Tumor Germinativo de Testículo Opções na falta de Bleomicina
Diogo Assed Bastos
Agenda
• Estadiamento e estratificação de risco
• Padrão de tratamento do tumor germinativo avançado
• Opções de regimes na ausência de bleomicina
Estadiamento
Doença Avançada, Estadio IS / II / III: pTx, N 1-3, M 0-1, S 0-3
• Linfonodomegalia retroperitoneal ou
metástases nos exames de imagem
• Marcadores tumorais em elevação após a orquiectomia.
Marcadores Tumorais Séricos
AFP β-hCGSeminoma Nunca Pode (~ 25%)
Não Seminoma Pode Pode
• Carcinoma embrionário + +• Saco vitelínico / seio
endodérmico++ -
• Coriocarcinoma - ++• Teratoma - -
Meia-vidaAFP: 5 a 7 diasβ-hCG : 36 a 72 horas
AFP β-hCG DHL
S0 Normais
S1 (bom) < 1.000 < 5.000 < 1,5 x LSN
S2 (intermediário) 1.000 – 10.000 5.000– 50.000 1,5 – 10 x LSN
S3 (ruim) > 10.000 > 50.000 > 10 x LSN
Sx Não avaliado
S
Marcadores Tumorais Séricos
• Pitfalls e recomendações: Sempre confirme elevação progressiva de marcadores antes de iniciar tratamento;
Caso marcador em queda, continue acompanhando até normalização;
Procure afastar causas não neoplásicas de elevação de marcadores:
• bHCG: (hipogonadismo, uso de maconha, administração exógena)
• AFP: doença hepática (cirrose, hepatite viral, uso de drogas), elevação hereditária
Albany C, Einhorn L. J Clin Oncol 2014
Avaliação Prognóstica
Seminoma Não-seminoma
Risco Metástase Metástases Sítioprimário Marcador
Risco baixoSem metástases
visceral nãopulmonar
Sem metástasevisceral nãopulmonar
Gonadal ouRetroperitoneal
- AFP < 1,000 - β-hCG < 5,000 - DHL < 1.5 x LSN
Riscointermediário
Metástase visceral não pulmonar
Sem metástasevisceral nãopulmonar
Gonadal ouRetroperitoneal
- AFP 1,000 a 10,000- β-hCG 5,000 a 50,000- DHL 1.5 a 10 x LSN
Risco alto Não háMetástase
visceral nãopulmonar
Mediastinal- AFP > 10,000- β-hCG > 50,000- DHL > 10 x LSN
IGCCCG. JCO. 1997
International Germ Cell Consensus Collaborative Group - IGCCCG
PFS 5a SG 5a
Risco Baixo 89% 92%
Risco intermediário 75% 80%
Risco Alto 41% 48%
Sistema de classificaçãobaseado no risco de recidiva
Tumor germinativo de testículo - Tratamento
• Quimioterapia é o padrão de tratamento da doença avançada: Drogas chave no tratamento: Cisplatina + Etoposide ± Bleomicina
SEMINOMA
NÃO-SEMINOMA
NCCN Guidelines, Version 1.2019
Estudos Randomizados – Baixo Risco
Feldman D. JAMA 2008
Tratamento - Quimioterapia
Culine et al. Annals of Oncology. 2007.
Estudo francês (28 centros),1993 a 1999 Não-seminomatosos (Estadios II e III) de baixo risco N = 257 Follow-up mediano = 4.4 anos Excluídos da análise 12 pacientes de alto risco
R
BEP x 3N = 132
EP x 4N = 130
GrupoCirurgia
por massaresidual
cCR pCR sCR Recidivas Mortes
BEP x3 51% 37% 43% 2% 6 5
EP x4 52% 34% 35% 6% 14 12
Tratamento - Quimioterapia
SLP 4 anos: 91% vs 86%HR = 0.58
P = 0.1
SG 4 anos: 96% vs 92%HR = 0.42P = 0.09
Sem diferenças significantes entre os gruposBEP x3 “numericamente” superior a EP x4
SLP SG
Culine et al. Annals of Oncology. 2007.
Endpoints BEPx3 EPx4 P value% Favorable Response 95 97 0.34
% 4-yr Event-Free Survival 91 86 0.135% 4-yr Overall Survival 96 90 0.096
Estudo Randomizado BEPx3 vs EPx4(Culine et al, Ann Oncol 2007)
1. Primary endpoint: Not significantly different. 2. Post hoc endpoints: Not significantly different
Issues:1. Chemotherapy Dose Delivery
2. Completeness of Surgery
Tratamento - Quimioterapia
Regime Centro CR Recidiva
BEP x 3 Indiana 98% ~6%EP x 4 Memorial 98% ~6%
(Kondagunta, G. V. et al. JCO 2005)
Relapse-free survival with EPx4 in IGCCCG good-risk patients
[N=289; 9 (3%) DOD]
(Saxman S.B., et al. JCO 1998)
[N=118; 5 (4%) DOD]
Overall Survival with BEPx3 or BEPx4
Regimen Author >90% Etoposide >90% Cisplatin
BE500Px3 Einhorn Most 100
E500Px4 Kondagunta Most 100
Etoposide/Cisplatin Dose reductions: Worse Survival.
Delivery of Chemotherapy
BE500Px3* Culine 83 86E500Px4* Culine 79 77
P=.009
CISPLATIN
ETOPOSIDE
(Samson et al, Cancer 1984)
A=BE500P; B=BE360P
P=120 mg/m2
P= 75 mg/m2
P=.008
(Toner et al, Lancet 2001)
Chemotherapy for GCT Recommended Dose Modifications
Center WBC Platelets Creatinine
IU No VP16 Day 5 if WBC<2.5 on Day 22 None stated None
MSKCC Delay 1 week (NO MORE) No dose reduction. None stated None
Culine Delay to recovery if WBC<1000 on Day 22
Delay to Recovery if Plt<100,000 on
Day 22
Stop if CrCl<50 or
WHO >2
BEP x 3 vs EP x 4 (Toxicity)
Toxicity (Patients) BEPx3 EPx4 P value
Neutropenia 72% 90% <.001
Febrile Neutropenia 7% 5% .44
Growth Factors 36% 29% .20
Neurologic 16% 5% .006
Dermatologic (patients)* 29% 8% <.001
Dermatologic (cycles)* 16% 3% <.001
(Culine, Ann Oncol 2008)
* Includes Raynaud’s
Estudos Randomizados – Risco Intermediário e Alto
Feldman D. JAMA 2008
BEP vs VIP
Hinton S et al. Cancer. 2003.
Tumor não seminomatoso (72%) e seminomas (18%)1987 a 1992; Doença avançada (Critérios de Indiana
– não considera marcadores)N = 304; Follow-up mediano: 7.3 anos
R
BEP x4N = 141
VIP x4N = 145
Reclassificação pelo IGCCCG:37 (13%) – bom prognóstico65 (23%) - intermediário181 (64%) – prognóstico ruim
BEP vs VIP
Hinton S et al. Cancer. 2003.
SLP SG
SLP 5 anos: VIP 64% vs BEP 58%
P = 0.29
SG 5 anos: VIP 69% vs BEP 67%
P = 0.37
BEP vs VIP
Hinton S et al. Cancer. 2003.
Prognóstico BEP VIP P
Bom 88 92 nsIntermediário 84 77 ns
Ruim 57 62 ns
Sobrevida global em 5 anos
Toxicidades entre pacientes de prognóstico ruim:G3-G5: BEP 79% vs VIP 93 % (P = 0.0002)Hematológica G3-G4: BEP 76% vs VIP 90% (P = 0.003)
VIP é uma opção àqueles pacientes com maior risco para bleomicina(doença pulmonar prévia) às custas de maior toxicidade nos
pacientes de prognóstico ruim
Tratamento de Primeira Linha – Tumor Germinativo
Conclusões dos Estudos Randomizados
Baixo Risco: E500P x 4 = BE500P x 3 (resposta completa e recidiva).
Cura: >90% QT ± cirurgia)
Risco Intermediário e Alto: BE500P x 4 é o tratamento padrão.• VIP x 4 and TIP x 4: opções quando há contra-indicação ou falta de bleomicina
Cura: 50-75% (QT ± cirurgia)
Não reduzir dose.
Carboplatina é inferior à cisplatina.
Obrigado!