Un nuevo camino en enfermedad de Crohn: Vía IL12/IL23
Yago González Lama Unidad EII. Sº Gastroenterología y Hepatología
H.U. Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid.
@YagoGlezLama
Conflictos de interés
He ejercido labores de consultor, dado conferencias y recibido ayudas, tanto de forma personal como para mi grupo, de las siguientes compañías:
• AbbVie, MSD, Takeda, Janssen, Shire, Ferring, Falk, Tillots, Gebro, Pfizer.
Como me enrolle con los RCT y las
interleukinas, se duermen ellos y me
duermo yo
No ve voy a ver en otra igual
No voy a perder la oportunidad de
explicarles la dramática realidad
¿POR QUÉ NECESITAMOS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS PARA LA
ENFERMEDAD DE CROHN?
Yago González Lama Unidad EII. Sº Gastroenterología y Hepatología
H.U. Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid.
@YagoGlezLama
Objetivo terapéutico: Remisión clínica, Curación histopatológica
Curación mucosa1
Remisión profunda
Curación mucosa
Remisión libre de esteroides
Remisión clínica
Mejoría de síntomas
¿Cuál es el objetivo terapéutico?
SÍNTOMAS La punta del iceberg
¿Cuál es el objetivo terapéutico en la enfermedad de Crohn?
CIR
UG
ÍA
BIO
LÓG
ICO
MTX
AZA
5A
SA
Esto es lo que me enseñaron de residente
Pero… Hay alternativas más
modernas, eficaces y seguras
Tengo que seguir trabajando como
hace 20 años
¿Qué papel tiene Azatioprina en 2017?
AZA funciona en un grupo de pacientes
Cuanto más exigentes con la eficacia y la seguridad,
menos pacientes
Intolerancia Toxicidad Riesgo de linfoma Riesgo de cáncer (piel…)
Eficacia según parámetros del 2017: Remisión profunda, curación mucosa…
Ya, pero lo que cuenta es la práctica clínica ¿tiopurinas en la era de los biológicos?
15% AE
25% fallo
EXPERIENCIA CLÍNICA REAL HOSPITAL DE REFERENCIA PORTUGUÉS
•260 ptes consecutivos comienzan con AZA. •Prospectivo. •Seguimiento 48m (1-241m) •AZA fracasa en el 40%ptes •AZA sólo funciona en
•1/3 ptes corticodependientes •2/3 de postop
Magro JCC 2013
El caso es que hay alternativas mejores los pacientes nos duran menos con AZA que con Bio
0,92
37,9
0
10
20
30
40
AZA AntiTNF
NND/NNT ratio
Shah Dig Dis Sci 2015
En realidad el problema es nuestro tiopurinas en la era de los biológicos
• Somos más exigentes con la eficacia
– Curación mucosa
– Remisión profunda
• Somos menos tolerantes con la seguridad
– Toleramos menos los EA
– Preferimos asumir menos riesgos
AZA o MP, NO están autorizadas para el tratamiento de EII
La eficacia de AZA o MP en la EII es controvertida
La eficacia de AZA se debe considerar junto a su SEGURIDAD o tolerancia
Se debe discutir con el paciente los riesgos y las alternativas. Evitar términos vagos como “raro”… Y reflejarlo en la historia del paciente!
Las decisiones sobre el manejo continuado de las tiopurinas deben individualizarse y consensuarse
AntiTNF: La gran segunda revolución en la EII
• Útiles en la inducción de la remisión
• Útiles en el mantenimiento
• Capaces de cambiar el curso de la enfermedad
• Mejoran la Calidad de Vida
• Útiles en otras enfermedades inmunomediadas (IMID)
• Parenteral
• Importante tasa de fallo primario
• Muy importante tasa de pérdida de respuesta
• Riesgos de infección
• Riesgos de tumores
• Precio
1. Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359(9317):1541-49. 2. Colombel JF, et al. Gastroenterology. 2007;132(1):52-65.
3. Schreiber S, et al. Gut 2006;55(Suppl V):A131. 4. Lichtenstein GR, et al. Gastroenterology. 2007;132(Suppl 2):A502 (Abstract T1264)
52%
38%
54% 43%
63% 54%*
44%*
6 12 18
Months
6 12 18
Months
6 12 18
Months
Placebo
ADA
Placebo
certolizumab pegol
Placebo certolizumab pegol open label
ACCENT I1 Infliximab
CDAI 70 & 25% reduction 5mg/kg q8 54 weeks
CHARM2 Adalimumab CDAI 70 40mg eow 56 weeks
PRECiSE 2&33,4 Cert pegol CDAI 100 & HBI 400mg q4 80 weeks
IFX
Moderate to Severely Active IBD Most Failing Immune modulators
Los Biológicos AntiTNF pierden respuesta en clinical trials
Loosing response to AntiTNF What to expect in clinical practice?
Gisbert Am J Gastroenterol 2009 Billioud Am J Gastroenterol 2011
Consecuencias de perder respuesta ¿Qué demonios hago ahora con el biológico?
Intensificar el biológico
• Respuesta pobre a corto plazo – Estudio retrospectivo y
multicéntrico
– 168 ptes que perdieron rpta a IFX
– Aprox la mitad ha perdido la respuesta al año
0102030405060708090
100
doblar dosis acortar intervalo
% p
tes
en r
emis
ión
precoz
un año
Cambiar de biológico
• Respuesta pobre a corto plazo – El segundo biológico va peor
– Y el tercero, peor todavía
– Sólo tenemos 2 biológicos aprobados
0
10
20
30
40
50
% p
tes
en r
emis
ión
placebo
adalimumab
CHARM (AntiTNF naive)
GAIN (fallo previo a IFX)
Colombel Gastro 2007 Sandborn Ann Int Med 200
Katz IBD 2012
Consecuencias de perder respuesta Switch in Crohn’s disease: Meta-analysis on 2nd anti-TNF
72
62
53
63 61
45
30
43
0
20
40
60
80
100
Intolerance SecondaryFailure
Primary Failure Total CD
Response
Remission
Gisbert JP et al. Alimentary Pharm Ther 2015
Nunca
segundas
partes
fueron
buenas…
Consecuencias de perder respuesta si no te gustó el segundo AntiTNF, mejor no te cuento sobre el tercero
• Menos útil que el anterior: Responden menos pacientes
• La respuesta a la sem6 puede predecir al respuesta al año
• La mayor parte de los respondedores no mantuvieron respuesta al cabo del primer año
• Alternativa razonable… sólo si no tienes otra!!
Allez APT 2011
Cuestiones sobre la seguridad del tratamiento AntiTNF
• Risk of infections and malignancy – Screening and awareness. Education of the patient.1-3
– Oportunistic infections5
– Hepatosplenic lymphoma alert1,2
• Reactivation of Hepatitis or Tuberculosis
• Skin cancer4
• Psoriasis4
• Autoimmunity (lupus-like syndrome)4
• Immunogenicity4
• Demyelinating disorders, Heart failure, Hepatotoxicity, 4
1Remicade [package insert]. Janssen Biotech, Inc; 2013; 2Humira [package insert]. AbbVie, Inc; 2013;
3Simponi [package insert]. Janssen Biotech, Inc; 2013; 4Bongartz T, et al. JAMA. 2006;295:2275-2285.
5Tofani C, et al. Presented at DDW 2013. Abstract 642.
Turner D, Lev-Tzion R. Dig Dis Sci. 2013;58(3):604–7.
Muchos pacientes tienen que abandonar el AntiTNF
p40 p19
IL-23
p40 p35
IL-12
Ustekinumab
No Signal
NK or T-cell membrane
Adapted from Benson et al. mAbs 2011;3:535-45. UST, ustekinumab; IL, interleukin
STELARA (Ustekinumab): Anti P40 human Monoclonal Antibody
Rutgeerts P. et al. Gastroenterology, Volume 136, Issue 4, 2009, 1182–1197
Ustekinumab: nuevo mecanismo de acción Unión altamente específica a la subunidad p40 de IL12/ IL23
IL-12 and IL-23 Drive T Cell Differentiation TH2
CD4+ T -cell
Cell-Mediated Immunity:
Th1 defense against
intracellular pathogens
Th17 defense against extracellular pathogens
IL-12
TH1
T-bet STAT-4
IFN-γ TNF-α IL-6
TH17
RORγt STAT-3
IL-23*
TGF-β1 IL-6, IL-1β
IFN-γ IL-17A IL-17F IL-6 TNF-α IL-22 IL-26 CCL20
IL-4
GATA-3 STAT-6
IL-4 Humoral Immunity:
Allergy, asthma
TGF-β1 Treg
Foxp3 TGF-β1
Immunoregulation
Adapted from Tato et al. Nature 2006;441:166-8.
Adapted from Boniface et al. Immunol Rev 2008;226:132-46.
Adapted from Di Cesare et al. J Invest Dermatol 2009;129:1339-50.
TNF, Tumor necrosis factor; TGF, Tumor growth factor; CCL20, Chemokine ligand 20; IFN, Interferon
*The combination of IL-6 and TGFβ will initiate Th17 differentiation, IL-23 is then required for the amplification and survival of Th17 cells
UNITI-1 (refractarios a TNF-a)
PBO IV (N=247)
UST 130 mg IV (N=245)
UST ~ 6 mg/kg † IV (N=249)
R
PBO IV (N= 209)
UST 130 mg IV (N=210)
UST ~ 6 mg/kg † IV (N=209)
R
UNITI-2 (fallo IMS; naive para Biológicos)
INDUCCIÓN Infusión IV en semana 0 (Semana 0 – Semana 8)
MANTENIMIENTO (Semana 8 – Semana 52)
IM-UNITI (Mantenimiento de respuesta)
W8 Respondedores
W8 Respondedores
PE W6
44 Semanas mantenimiento
UST 90 mg SC Q8w (N=132)
PBO SC (N=133)
UST 90 mg SC Q12w (N= 132)
R
PE
W 44 (+W8 = W52)
Ajuste de dosis en caso de pérdida de respuesta*
(N= 397)
Rutgeerts P, et al. ECCO 2016; Feagan B, et al. ACG 2015
Semana 8
Ustekinumab en Enfermedad de Crohn Esquema general de los ensayos Fase III
† 6mg/kg dose tiered ≤55 kg 260 mg 2x130mg viales >55 kg & ≤85 kg 390 mg 3x130mg viales >85 kg 520 mg 4x140mg viales
Eficacia de ustekinumab en inducción Respuesta clínica (CDAI<100)
- Rápido: Algunos mejoran muy pronto - Pueden seguir mejorando - Mejor en naive a Biológicos
Feagan et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease NEJM 2016
Sin respuesta clínica a
ustekinumab IV Semana 827
Ustekinumab 90 mg SC semana 8
Evaluación en semana 16 para
continuar terapia
Con respuesta clínica
Semana 16
Sin respuesta clínica
Semana 16
Ustekinumab 90 mg SC c8s
Semana 16-52
Discontinuación del estudio
Respondedores semana 16
16. Sandborn WJ, et al. A Phase 3, Randomized, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled, Study of Ustekinumab Maintenance Therapy in Moderate-Severe Crohn’s Disease Patients: Results from IM-UNITI. Oral presentation 768 at Digestive Disease Week (DDW) 2016, 22–24 May, 2016, San Diego, California. Disponible en: http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)30623-0/fulltext. Último acceso: 03/07/2017. 21. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). CHMP Assessment Report Stelara. EMA/789531/2016. 15 September 2016. 27. Sands BE, Gasink C, Jacobstein D, et al. Efficacy and Safety of Dose Adjustment and Delayed Response to Ustekinumab in Moderate–Severe Crohn’s Disease Patients: Results From the IM-UNITI Maintenance Study. UEGW 2016. Disponible en: https://www.ueg.eu/education/document/efficacy-and-safety-of-dose-adjustment-and-delayed-response-to-ustekinumab-in-moderate-severe-crohn-s-disease-patients-results-from-the-im-uniti-maintenancestudy/129073/. Último acceso: 09/06/2017
21 21
Eficacia de ustekinumab en inducción Los NO respondedores
Eficacia de ustekinumab en mantenimiento Resultados a semana 44 (IM- UNITI)
Feagan et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease NEJM 2016
- Todavía pueden seguir mejorando: algunos entran en remisión en el seguimiento
- La respuesta y la remisión se mantienen en el tiempo - La remisión clínica precoz supone buen pronóstico - Mejores resultados en naive
Respuesta y remisión clínica fueron significativos ya en la semana 3 en el grupo de ustekinumab, y continuaron mejorando hasta semana 8.
La remisión se mantuvo a lo largo del seguimiento hasta la semana 44
Inicio de acción y mantenimiento de la remisión UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI
Stelara-H-C-000958-X-0049-G : EPAR - Assessment Report
53.1%
48.8%
35.9%
UNITI-1
UNITI-2
IM-UNITI
Inicio de Acción Mantenimiento proporción de pacientes en remisión clínica
hasta la Semana 44 proporción de pacientes en remisión clínica
hasta la Semana 8
*subjects who were in clinical response to ustekinumab IV induction dosing and were randomized to placebo SC on entry on this study
*
Se muestran solo los datos de ~6 mg/kg al ser la dosis aprobada en ficha tecnica.
Proteína C-Reactiva UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI
Adapted from Feagan et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease NEJM 2016
Mediana del cambio CPF (µg/g) en semana 4426
IM-UNITI
26. Sandborn WJ, et al. Tu1934 Assessment of Serum C-Reactive Protein, Fecal Lactoferrin, and Fecal Calprotectin in Patients With Moderate-Severely Active Crohn’s Disease: Results From the IM UNITI Maintenance Study. Gastroenterology 2016;150(4): S982
¥ 30,1% y 27,5% en c8s y c12s, respectivamente comparado con placebo (10,8%, p = 0,001 y p = 0,005, respectivamente)
• El porcentaje de pacientes con CPF ≤ 250 µg/g en la semana 44 fue
significativamente superior en ambos grupos de tratamiento con ustekinumab
SC¥26
Remisión sostenida: Calprotectina fecal
[Entre semana 16 y 38, respondedores a UST IV que han empeorado, son aptos para el ajuste de dosis a 90 mg UST q8wks si cumplen con los criterios de pérdida de respuesta]
Criterios de pérdida de respuesta: valor CDAI ≥ 220 puntos Y un incremento ≥ 100 puntos en la escala CDAI desde la semana 0 de mantenimiento (semana 8)
Estado de la respuesta clínica
tras la inducción
Régimen de mantenimiento
Ajuste de dosis en pérdida de respuesta*
Semana 16 tras el ajuste de dosis Evaluar continuación en terapia
Respuesta clínica a ustekinumab
Ustekinumab 90 mg SC q8w
Ustekinumab 90 mg SC q8w R
Placebo
Ustekinumab 90 mg SC q12w
Ustekinumab 90 mg SC q8w
Ustekinumab 90 mg SC q8w
Con respuesta
clínica
Sin respuesta
clínica
Ustekinumab 90 mg SC q8w
Discontinuación del estudio
* No ajuste de dosis real
16. Sandborn WJ, et al. A Phase 3, Randomized, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled, Study of Ustekinumab Maintenance Therapy in Moderate-Severe Crohn’s Disease Patients: Results from IM-UNITI. Oral presentation 768 at Digestive Disease Week (DDW) 2016, 22–24 May, 2016, San Diego, California Disponible en: http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)30623-0/fulltext. Último acceso: 03/07/2017. 27. Sands BE, Gasink C, Jacobstein D, et al. Efficacy and Safety of Dose Adjustment and Delayed Response to Ustekinumab in Moderate–Severe Crohn’s Disease Patients: Results From the IM-UNITI Maintenance Study. UEGW 2016. Disponible en: https://www.ueg.eu/education/document/efficacy-and-safety-of-dose-adjustment-and-delayed-response-to-ustekinumab-in-moderate-severe-crohn-s-disease-patients-results-from-the-im-uniti-maintenancestudy/129073/. Último acceso: 09/06/2017
Eficacia de ustekinumab en mantenimiento Ajuste de dosis: Escalar acortando el intervalo
Remisión clínica en el estudio de extensión hasta semana 92
71,959,4
81,5
70,4
0
20
40
60
80
100
0 8 24 36 44 56 68 80 92
Su
jeto
s e
n r
em
isió
n
clín
ica (%
)
Semanas
UST 90mg q12w (N=32)
UST 90mg q8w (N=27)
80,880,8
85,5
76,4
0
20
40
60
80
100
0 8 24 36 44 56 68 80 92
Su
jeto
s e
n r
em
isió
n
clín
ica (%
)
Semanas
UST 90mg q12w (N=52)
UST 90mg q8w (N=55)
UNITI-1: Fallo a TNF UNITI-2: naïve a AntiTNF
Sandborn, WJ, et al. Long term efficacy and safety of ustekinumab for Crohn’s disease: Results from IM-UNITI Long-term Extension through 2 years. ECCO 2017. OP010
1. Ficha técnica de Stelara® 130 mg y Stelara® administración subcutánea
Pauta posológica recomendada de Ustekinumab
45,5
80,0
0
20
40
60
80
100
Placebo SC Ustekinumab SC c8s y c12scombinado
Porc
enta
je d
e p
acie
nte
s
(%)
12/15 5/11
p=0.64
Respondedores a semana 8 de la inducción con ustekinumab con fistulas abiertas y drenantes al inicio. Pacientes aleatorizados con ustekinumab o placebo en IM-UNITI
Pacientes con respuesta en fistula en población primaria a semana 44 del IM-
UNITI28
IM-UNITI Otros datos
28. Sands BE, Gasink C, Jacobstein D, et al. Fistula Healing in Pivotal Studies of Ustekinumab in Crohn´s Disease. DDW 2017. Disponible en: http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(17)30930-7/pdf. Último acceso: 03/07/2017
Respuesta en Enfermedad Fistulante
-0,7
-2,8 -5
-3
-1
1
3
5
Resumen de la variación desde el valor basal en la escala SES-CD en la semana 8; sujetos
aleatorizados con puntuación en la escala SES-CD al inicio de la inducción desde la combianción de los
estudios UNITI29
Var
iaci
çon
me
dia
de
sde
el
inic
io e
n la
esc
ala
SES-
CD
Placebo (N=97)
Ustekinumab (N=155)
Subjects who had a prohibited CD-related surgery, had a loss of response, had prohibited concomitant medication changes, or discontinued study agent due to lack of efficacy or due to an adverse event
indicated to be of worsening CD prior to the designated analysis time point had their induction baseline value carried forward
Subjects who had insufficient data at the designated analysis timepoint had their last value carried forward
P = 0,012
IM-UNITI Otros datos
Respuesta endoscópica: Endpoint primario
29. Rugeerts P, Gasink C, Chan D, et al. Efficacy of ustekinumab for Induction and Maintenance of Endoscopic Healing in Patients with crhn’s disease. UEGW 2016. Oral Presentation 104. Disponible en: https://www.ecco-ibd.eu/index.php/publications/congress-abstract-s/abstracts-2017/item/p465-efficacy-of-ustekinumab-for-induction-and-maintenance-of-histological-healing-in-patients-with-crohn-s-disease-2.html. Último acceso: 21/06/2017
Summary of Key Safety Events Through Week 44
UST IV responder PBO SC UST 90 mg SC q12w
UST 90 mg SC q8w
Combined
Treated subjects who were randomized – n
133 132 131 263
Duration of follow-up (weeks) – mean
32.0 36.6 35.2 35.9
Subjects with – n (%) Death AEs SAEs Infections Serious infections Discontinuation due to AE Malignancies MACE*
0 111 (83.5) 20 (15.0) 66 (49.6)
3 (2.3) 8 (6.0) 1 (0.8)
0
0 106 (80.3) 16 (21.1) 61 (46.2)
7 (5.3) 10 (7.6)
0 0
0 107 (81.7)
13 (9.9) 63 (48.1)
3 (2.3) 4 (3.1) 1 (0.8)
0
0 213 (81.0) 29 (11.0)
124 (47.1) 10 (3.8) 14 (5.3)
0 0
*non-adjudicated PBO, placebo; UST, ustekinumab; SC, subcutaneously; AE, adverse event; SAE, serious adverse event; MACE, major adverse cardiovascular event
IM-UNITI
Data on File Janssen R&D, CNTO1275CRD3003 CSR; 2015. p.118, p.129.
¿Pacientes con varias patologías IMID?
EII EspA Psoriasis Hidradenitis Inducción mantenimiento Inducción mantenimiento Inducción mantenimiento Inducción mantenimiento
Ustekinumab 6mg/kg iv 90mg/sc a la sem 8
90mg /8-12sem NO a dosis bajas Prueba de concepto con dosis altas OJO! Sí en Artritis psoriásica a dosis bajas
45mg semana 0 y 4 90mg semana 0 y 4
45mg/12 sem 90mg/12 sem
Experiencias positivas a dosis altas
González-Lama, Enferm Inflam Intest Día, 2017 Van der Zee, Dermatol Clin 2016
IL-6
IL-1
IL-23
Célula dendrítica
Th 0
IL-12
IL-23
Th 1
Th 17
IL-17
IL-21
IL-22
IL-6
INF-α IL-23R
TNF-α
TNF-α
Li. Nat Med. 2015 Sep; 21(9): 1018–1027. Zhang Z. Arch Dermatol Res. 2017 Mar;309(2):71-77. Tsoi, Nat Genet. 2012 Dec; 44(12): 1341–1348. Stuart, Am J Hum Genet. 2015 Dec 3; 97(6): 816–836.
Zhang, Arch Dermatol Res. 2017 Mar;309(2):71-77 Jostins. Nature. 2012 Nov 1;491(7422):119-24. Puig. Actas Dermosifiliogr. 2014;105(6):535-545 Rutgeerts Gastroenterology 2009;136 (4):1182-97
Artritis Psoriásica Inducción mantenimiento
45mg semana 0 y 4
45mg/12 sem
Fuera FT Fuera FT
Por terminar de liar las cosas: Los antiTNF pueden inducir psoriasis
Torres Inflamm Bowel Dis 2013 Guerra JCC 2016
Plugiese APT 2015
Conclusiones
• Los tratamientos actuales son buenos para una importante cantidad de pacientes, pero tienen importantes limitaciones a medio y largo plazo.
• Ustekinumab es una nueva alternativa terapéutica que parece mejorar el arsenal terapéutico actual.
• Todavía tenemos que aprender sobre el mejor uso de Ustekinumab en práctica clínica
Espero que esto sea
una gran amistad… entre los gastros y la Farmacia
Gracias por vuestra atención
el principio de
@YagoGlezLama