Produção de Vacinas no Brasil
Problemas, Perspectivas e Desafios Estratégicos
ABC – Rio de janeiro
17 de dezembro de 2013
Vacina da Dengue
Instituto Butantan
Instituto Butantan |
BUTANTAN – UMA INSTITUIÇÃO PÚBLICA DO GOVERNO DE ESTADO DE
SÃO PAULO
O Butantan é o principal produtor público de vacinas,
antivenenos e antitoxinas da América Latina
Totalmente dedicado a desenvolver pesquisas científicas e
a produção de imunobiológicos de valor agregado
para a saúde pública
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Programa Nacional de Autossuficiência em imunobiológicos
▪ I DESENVOLVIMENTO INTERNO
– Investimento local em P&D
– Parceiras internacionais com institutos de pesquisa e
desenvolvimento
▪ II PARCERIAS PARA O DESENVOLVIMENTO PRODUTIVO (PDP)
– Transferência de Tecnologia
– Internalização do conhecimento e da tecnologia
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Desenvolvimento e produção de um produto
I – Descoberta • Estudos de Prova de Conceito
• Patente
II – Desenvolvimento • IIa) Planta Piloto
• Produçao em condicoes GMP
• Estudos pre-clínicos (GLP)
• Garantia de Qualidade – Contorle de Qualidade
• Estudos clínicos de Fase I e Fase II (GCP)
• IIb) Planta de Produçao
• Escalonamento de Produçao
• Produçao GMP
• Estudo Clínico de Fase III
III – Registro
IV – Marketing
V - Farmacovigilancia (Estudos de fase IV)
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Aprovação Ética
Aprovação ANVISA
Outras - CTNBio
10 a 15 anos
Risco
Altos Investimentos
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Vacina da Dengue – Instituto Butantan
• Parceria entre “The Laboratory of Infectious Diseases
at The National Institutes of Allergy and Infectious
Diseases – NIH” e Instituto Butantan
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Descoberta - Vacinas Candidatas Monovalentes
• Vírus da dengue atenuados
• Por deleção Δ30 na região 3´ UTR para o DENV 1 e 4
• Por deleção Δ30 e Δ31na região 3´ UTR para o DENV 3
• Por quimerização usando DENV4 Δ30 no qual foram inseridas as
regiões prM e E do DENV2
C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5 3´ 5´
Δ30
rDEN1Δ30
C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5 3´ 5´
∆30
rDEN2/4Δ30
C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5 3´ 5´
Δ30
rDEN4Δ30
rDEN3∆30/31 C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5 3´ 5´
∆30/31
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Resumo dos estudos prova de conceito e pré-clínicos das
vacinas candidatas monovalentes - NIH
Camundongos SCID-HuH-7 ▪ Vírus vacinais atenuados
▪ Replicação viral 100.9 - 102.4 PFU/mL
Macacos Rhesus ▪ Viremia baixa ou indectável 101.0 a 101.3 PFU/mL
▪ Imunogênica, anticorpos neutralizantes contra os 4 tipos de vírus
atenuados
Mosquitos ▪ Capacidade restirita de infectar mosquitos (Ae. Aegypti - Toxorhynchites
splendens)
▪ Mosquitos alimentados em participantes viremicos – vírus não foram
encontrados nos mosquitos
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Estudos clínicos de Fase I das vacinas candidatas
monovalentes - EUA
• População
• > 750 voluntários adultos saudáveis soronegativos para
flavivírus
• Uma dose SC
• Seguras e imunogênicas
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Resumo dos resultados sorológicos dos estudos clínicos
de Fase I das vacinas candidatas monovalentes - EUA
• Viremia
• 0.5 PFU/mL a 1.6 Log10 PFU/mL
• Muito inferior a viremia observada nas infecções pelos
vírus selvagens
• Taxa de soroconversão para cada um dos vírus vacinais
• DEN1Δ30: 94%
• rDEN2/4Δ30: 100%
• rDEN3Δ30/31: 95%
• rDEN430: 93%
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Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA)
Flavivírus Negativos – 1 dose
• Estudo com a formulação líquida produzida nos EUA
• Baltimore e Burlington
• Adultos saudáveis e soronegativos para flavivírus
• 1 dose SC de103 PFU para cada um dos vírus vacinais
• Desfechos:
•Segurança (eventos adversos e viremia)
• Imunogenicidade (soroconversão e resposta monovalente,
bivalente, trivalente e tetravalente
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Vacina Componente
TV003 DEN1Δ30 DEN2/4Δ30 DEN3Δ30/31 DEN4Δ30
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Desfechos de Segurança - Flavivírus negativos – 1 dose
•Exantema cutâneo assintomático (observado pelo
examinador)
•Evento adverso estatisticamente significante
•Níveis viremicos inferiores aos observados após infecçao
pelos vírus selvagens
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Wild-type Dengue Rash Exantema observado após infecçao pelos vírus selvagens da dengue
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Desfecho de imunogenicidade
Flavivírus Negativos – 1 dose
• Porcentagem de soroconversçao para cada um dos vírus
vacinais da vacina tetravalente
• DEN1 – 92%
• DEN2 – 76%
• DEN3 – 97%
• DEN4 – 100%
Vacinas – porcentagem de soroconversao 80%
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Desfecho de Imunogenicidade
Flavivírus Negativos – 1 dose
13 13
** Santangelo, J. 2012 World Vaccine Manufacturing Congress, Washington, DC.
* Poo, J et al. 2011. Ped Inf. Dis. J. 30:e9.
% de resposta multivalente
29
45
33
74 1 Dose
*3 Doses
**2 Doses
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Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA)
Flavivírus Negativos – 2 doses
• Estudo com a formulação líquida produzida nos EUA
• Adultos saudáveis e soronegativos para flavivírus
• 2 doses SC de103 PFU; 6 meses de intervalo
• Resumo dos Resultados
• Ausência de eventos adversos (sem exantema)
• Ausência de viremia
• Sem aumento nos títulos de anticorpos neutralizantes
• Primeira dose esterilizante
Provável vacina de 1 dose
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Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA)
Flavivírus positivos – 1 dose
• Estudo com a formulação líquida produzida nos EUA
• Adultos saudáveis e soropositivos para flavivírus
• 1 doses SC de103 PFU
• Resumo dos Resultados
• Viremia permaneceu baixa
• Sem aumento na reatogenicidade
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Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA)
Flavivírus Positivos – 1 dose
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% soroconversão (PRNT50 > 10) Pico Médio dos Títulos (PRNT50> 10)
Vacina N DEN1 DEN2 DEN3 DEN4 DEN1 DEN2 DEN3 DEN4
TV003 (FV+) 40 93 93 98 100 43 89 147 241
TV003 (FV-) 40 92 76 97 100 63 40 85 151
85
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Produçao da Vacina de dengue Tetravalente no Instituto
Butantan
• Vírus da dengue atenuados foram transferidos do NIH
para o IB;
• IB produziu a mesma formulaçao TV-003 tetravalente de
apresentaçao liofilizada;
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Ensaio Clínico de Fase II no Brasil
• Estudo de Fase II randomizado, duplo-cego e
controlado, dividido em duas etapas para avaliar a
segurança e a imunogenicidade da vacina tetravalente
liofilizada.
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Ensaio Clínico de Fase II no Brasil
• Aprovação do CEP: 60 dias
• Aprovação da CONEP: 9 meses
• Aprovação da ANVISA: 16 meses
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Ensaio Clínico de Fase II no Brasil
Etapa A
•50 voluntários Dengue -
•Randomização para vacina do IB,
Vacina do NIH e placebo
•Segunda dose (exploratória) 6 meses
após a primeira dose
•Hospital das Clínicas da FMUSP
•Início da Etapa B após se nenhum
critério de interrupção for identificado
Etapa B • 250 voluntários Dengue – e +
• Randomizados para 1 dose: IB ou
placebo
• Hospital das Clínicas da FMUSP
• Hospital das Clínicas da FMRP-USP
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Populaçao de Estudo
300 voluntários sadios de ambos os sexos entre 18 e 59 anos de idade
5 anso de seguimento
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Ensaio Clínico de Fase II no Brasil
• Desfechos de Segurança • Eventos adversos solicitados até 21 dias após a vacinação
• Eventos adversos não-solicitados de 21 a 180 dias após a vacinação
• Desfechos de Imunogenicidade • Porcentagem de soroconversão (PRNT50 ≥1:10 )para cada um dos
vírus vacinais 28, 56, 90, or 180 após a vacinação
• Frequência, quantificação e duração da viremia para cada vírus
vacinal
• Frequência de resposta mono, bi, tri e tetravalente
• Desfecho Exploratório • Resposta imune celular
• Seguimento de 5 anos • Avaliações imunológicas anuais
• Avaliações da ocorrência de dengue entre os participantes
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Ensaio Clínico de Fase II no Brasil
• Imunidade Humoral – Instituto Adolfo Lutz
• Imunidade Celular – FMUSP
• Unidades de Pesquisa Clínica – USP
• Financiamento
•Fapesp
•BNDES
•Fundação Butantan
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Ensaio Clínico de Fase II no Brasil
• Estudo inciado em 4 de novembro de 2013
•Etapa A – 11 voluntários Dengue soronegativos
• Cronograma
•300 voluntários vacinados com os dados de segurança e
imunogenicidade analisados até Dezembro de 2014
• Início da Fase III: a partir de 2015
•Disponibilizaçao da vacina para o SUS: a partir de 2018
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Av. Vital Brasil, 1500 - Butantã
São Paulo – SP
Zip Code - 05503-900
(+ 55 11) 2627-9372
www.butantan.gov.br
Obrigado Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância