Vieillissement Rénal
Marc FroissartDépartement de Physiologie, HEGP et INSERM U1018
Emergence dun nouveauconcept :
la Maladie Rénale Chronique(MRC)
directement dépendant d’ un problèmede santé publique
Chronic Kidney Disease (CKD)
Quels problèmes pour lasanté publique?
• Insuffisance rénale chronique terminale– Le nombre et l’état des patients– Le coût des traitements de suppléance– La mortalité (cardiovasculaire++)– La qualité de vie
• Maladie rénale chronique– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention
… des patients de plus en plus agés,..
Rapport Rein 2007
0
100
200
300
400
500
600
700
2003 2004 2005 2006 2007
Inci
denc
e st
anda
rdis
ée (p
mh)
20-44 ans 45-64 ans 65-74 ans 75-84 ans Total ! 85 ans
… un profil de patients qui évolue,..
USRDS 2006
… et des coûts de plus en plus élevés
Totals are paid claims for all ESRD patients, starting at first ESRDservice date & continuing until death or the end of the study period.USRDS 2008 Annual Data Report.
France 2006Coût de la dialyse1,8 milliards euros2% des dépenses
de santé
Quels problèmes pour lasanté publique?
• IRCT : en résumé– Le nombre croissant de patients plus « lourds »– Le coût de plus en plus élevé des traitements– La surmortalité cardiovasculaire– La baisse de la qualité de vie
• Maladies rénales chroniques– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention
*valeur de DFG pouvant être normale pour l’âge
Classification de la Maladie RénaleChronique (KDIGO 2005)
1
2
3
4
5
Stade Description
souffrance rénale + DFG ≥90 mL/min/1.73m2
souffrance rénale + DFG 60–89 mL/min/1.73m2*
DFG 30–59 mL/min/1.73m2
DFG 15–29 mL/min/1.73m2
DFG <15 mL/min/1.73m2 ou dialysis (5D)
StadeTR
1T
2T
3T
4T
5T
Levey AS et al., Kidney Int. 2005, 67: 2089-2100
Pourquoi le DFG ?
IP[DFG]95% chez les < 65 ansIP[DFG]95% chez les > 65 ans
JafféUltrafiltré oucompensé
Relation IDMS:
IDMS=1.045 Jaffé -6.44 (µM)
Prévalence de la MRCCoresh J, JAMA 2007; 298: 2038
Prévalence de la MRCLevey AS, Ann Intern Med 2009; 150:604
EuropeHUNT II (2nd Health Survey of Nord-Trondelag) MDRD-eGFR < 60 :- 7.1% population générale- 13.3% chez les + de 60 ans
Hallan S, NDT 2006; 21:1525
3 Cités (CKD-EPI eGFR, proteinurie)chez les plus de 65 ans : 16.3%
Stengel B, ASN 2009
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
Justification de la classification
Progression de l’IRC: sujet âgé• Suivi prospectif de 2
ans chez 10184subjects âgés ≥ 66ans
• Résultats:– DFG initial < 60
ml/min : 35%– DFG (> 15
ml/min/an) : 10-15%
– DFG (moy. + 7ml/min) : 41%
– Rapport desrisques dedécès/IRCT vsDFG:
• 30-59: 6/1• 60-89: 60/1
Hemmelgarn et al, KI 2006
Pourcentage de protéinurie ou de microalbuminurieselon le niveau et la vitesse de déclin du DFG
chez les non diabétiques > 65 ansEtude des 3 cités
Stengel B, Froissart M, Helmer C et al . ASN 2007
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
Justification de la classification
Prevalence of metabolic complications
Froissart et al. ERA-EDTA meeting, Barcelona, June 2007.
Concurrent Metabolic Complications
Moranne et al. ASN meeting, San Diego, November 2006.
Justification de la classification
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
Morbi-mortalité et MRC (KaiserPermanente)
Go AS, N Engl J Med 2004
de Jong, P. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:616-623
Figure 2. Incidence of ESRD and cardiovascular disease (CVD) events according tobaseline chronic kidney disease (CKD) stage (PREVEND)
O’Hare et al. J Am Soc Nephrol 18: 2758-2765, 2007
210,000 veterans > 18 ans
DFGe<60 ml/mn/1/73 m2 > 3 mois en 2000
suivis 3 ans
Risque d’IRT vs risque de décèsselon le DFG et l’âge
Mortalité par cause selon le niveau de DFG Taux ajustés sur âge et sexe- Etudes des 3 cités*
*Stengel B, Froissart M, Helmer C. ASN 2007
Pourquoi évaluer la fonction rénale?
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
GFR as a function of S. creat
Froissart M et al. Unpublished results
DOQI/NKF (avril 2002)
from Am. J. Kidney Dis. 39: S17, 2002. (Executive summary).
Généralisation du DFG estimé
Quel traceur ?Quelle formule ?
Pour quels patients ?
Aspects analytiques
Calibration internationale de lacréatinine
Exactitude des méthodes
(Miller et al., Arch. Pathol. Lab. Med., 2005)
Erreur parrapport àIDMS + 1,96SDà 0.902 mg/dl
1 Abbott2 Bayer3 Beckman4 Dade5 Nova6 Olympus7 Roche8 Schiaparelli9 Toshiba0 Vitros
Nécessité de la calibrationDécalage systématique interlaboratoire de 2,3 mg/L (20 µmol/L)
Denver (NHANES III) Cleveland CF (MDRD)
Coresh, Am J Kidney Dis 39:920, 2002
Towards standardization
L’embarras du choix…Cystatine C ß Trace Protein
Cl Cr DFG DFG DFG
Edwards (1959) Lubowitz (1967)Jeliffe (1971) Lavender (1969)Mawer (1972)Jeliffe (1973)Cockcroft-Gault (1976)Bjornsson (1979)Hull (1981)Gates (1985) Walser (1993) Le Bricon (2000)Schwartz (1985) Nankivell (1995) Hoek (2003)Salazar (1988) Toto (1997) AASK Filler (2003)Davis (1996) Levey (1999) MDRD Larsson (2004)
Levey (2000) MDRDa Grubb 1 (2005)Grubb 2 (2005)
Levey (2006) MacIsaac (2006)MDRD IDMS Rule (2006)
Stevens (2007) White (2007)
Levey (2009) CKD-EPI
Créatinine
Bouvet (2006)
Stevens (2008) CKD-EPI
Biais en fonction de l’âge, du sexe et du DFG
> 60 mL/min/1.73m2 > 60 mL/min/1.73m2
M F M F M F M F< 65 < 65> 65 > 65 Age
Gender
Bia
s (e
GFR
-mG
FR) m
L/m
in/1
.73m
2
GFR
Cockcroft M
DR
D
mGFR > 60 mL/min/1.73m2
mGFR < 60 mL/min/1.73m2
Absolute(mL/min/1.73m2) MDRD GFR CG GFRRelative (%) Male Female Male Female
High GFRAge ! 65 yr. -5.9 / 12.1
-8.0 / 16.2-1.6 / 11.5-1.0 / 14.2
-14.5 / 10.4-19.7 / 13.4
-10.7 / 12.2-12.4 / 13.5
Age < 65 yr. -0.6 / 16.4-0.2 / 18.6
-6.1 / 19.3-5.4 / 20.7
3.2 / 17.14.1 / 19.2
2.5 / 22.23.7 / 22.7
Low GFRAge ! 65 yr. 0.5 / 6.7
5.6 / 31.41.2 / 8.27.6 / 34.1
-2.3 / 7.2-0.2 / 32.0
-0.1 / 8.07.6 / 36.2
Age < 65 yr. 1.4 / 8.27.0 / 27.5
2.3 / 10.710.5 / 41.6
5.9 / 8.824.8 / 35.2
8.7 / 10.532.8 / 43.6
High GFR : ! 60 mL/min/1.73m2, Low GFR : < 60 mL/min/1.73m2
Bias depending on age, gender and level of GFR
Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.
Performance of each formula inorder to classify older patients
Subjects withmeasured GFR
(mL/min/1.73m2)
Percentage of subjects who did not changestage when classified by estimated GFR
MDRD CG
< 65 yr. ! 65 yr. < 65 yr. ! 65 yr.
! 90 (stage 1) 66.2 % 75.9 % 75.3 % 24.1 %
60 – 89 (stage 2) 64.6 % 61.0 % 64.1 % 41.8 %
30 – 59 (stage 3) 78.0 % 78.2 % 76.6 % 79.9 %
15 – 29 (stage 4) 76.2 % 82.1 % 57.0 % 80.7 %
< 15 (stage 5) 64.9 % 64.7 % 36.4 % 52.9 %
Levey AS, Ann Intern Med, 150: 604, 2009
Modélisation Cockcroft- Gault, MDRD-IDMS simplifiéeet CKD-EPI en fonction de lʼâge
Données :
- Age variable
- Créatininémie :80 µM
- Poids : 70 kg- Taille : 1.75 m- Sexe : masculin- Caucasien
eGFR vs. mGFR actualisation
• Analyse de performance eGFR vs. mGFR
• Monocentrique, 1245 patients > 65 ans• mGFR : clairance rénale du 51Cr-EDTA (5
périodes)• Créatinine enzymatique calibrée IDMS
– Cockcroft-Gault 1976– MDRDa IDMS 2006– CKD EPI 2009
Evolutions• Standardisation de la créatinine « IDMS »
– SRM : IRMM, NIST, LGC– Jaffe compensé puis enzymatique
• Nouvelles formules « IDMS »– MDRD-IDMS– CKD-EPI
• Recommandations:– Société de Néphrologie– Société Française de Biologie Clinique (+ Etude/LNE)– Travail du groupe DIV « créatinine » AFSSAPS
Pour le quotidien…
… le « take-home message » http://www.cijoint.fr/cjlink.php?file=cj201001/cijUIxADBM.xls
Creatinine urinary clearances vs. GFR
24h urine collection 6 x 30 min collections
Froissart M et al. Preli;inqry dqtq
Cystatine C• Protéine non-glycosylée - Inhibiteur des protéases• PM = 13250 Da• Production cellulaire à taux constant (après 3 mois de vie)
– Cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l)– Indépendant de la masse musculaire, du sexe, et de l’age (entre 3 mois et 70 ans)
» Avant 3 mois : plus élevée» Après 70 ans : augmente avec le déclin du DFG
• Filtration glomérulaire– Non sécrété par le tubule– Réabsorbé par tubule mais quasi-totalement dégradé
• Plusieurs kits de dosage– Méthodologie PENIA ou PETIA (FDA) (référence : Dade-Behring)– Transférabilité ?
Cystatine C ? Ce n’est pas prêt…-Absence de standardisation, grande variabilité inter technique-Multiples observations de variations non liées au DFG
Odden MC, NDT, sept 2009 advance access
Quelles normes ?
Valeurs normales de l ’adulte
Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004
Valeurs Normalespour l’âge ?
PHRC National NOFIGAGENOrmes de FIltration Glomérulaire du sujet AGE
• Multicentrique
• 260 volontaires sains de 65 à 90 ans des 2 sexes– 3 sites de mesure de DFG 51Cr-EDTA (HEGP, Tenon, Bichat)
• Initiation : juillet 2006• Etat d’avancement été 2009 : 150 sujets
– On recherche des sujets volontaires sains > 75 ans
• Contact / Inclusions :– CEC: Cedric Gauci : Tel: 01 56 09 23 50 Fax: 01 56 09 26 75
[email protected]://web.me.com/cedricgauci/Nofigage/Bienvenue.html
– Indemnisation : 200 €
KDIGO 2010(Levey ASN 2009, San Diego, 1er novembre)
3a: 45-59
5: < 15
4: 15-29
3b: 30-44
2: 60-89
1: > 90
DFG(mL/min/1.73m2)
> 300
30-300
<30
Albuminurie(mg/g)
Transplantérénal
…
…Indéfinie
GN primitive
Diabétique
Néphropathie(travail en cours)
Conclusions (temporaires)• WIP!
– Amélioration de la créatinine (IDMS…)– Evolution des formules de DFG estimé:
CKD-EPI > MDRD > CG– Travaux SN / SFBC / AFSSAPS / LNE– Evolution de la classification (KDIGO)– Meilleure connaissance de la prévalence de la MRC– Les normes de DFG du sujets âgé en cours
• Standbye– Estimation chez le grabataire, dénutri, incontinent…– Cystatine en attente de standardisation– Evolution des RCP, mais…
Mécanismes de l’atteinterénale du vieillissement
Une pathogénie intriquée à lapathologie intercurrente
Etape majeure : atteintevasculaire artérielle rénale
Effecteurs complémentaires:-Dysfonctionnements voie du NO-Facteurs diététiques (charge enNaCl, apport calorique…)-Déterminants génétiques : sexe,Klotho…
Progression de la MRC (?)