VIRUS HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE HIV
PROF.DR IVANA HRNJAKOVIĆ CVJETKOVIĆ
INSTITUT ZA JAVNO ZDRAVLJE VOJVODINE
KLASIFIKACIJA RETROVIRUSA
• Porodica RETROVIRIDAE• Genusi
LENTIVIRUS: HIV1 i HIV2 SPUMAVIRUS
ALPHARETROVIRUS, BETARETROVIRUS, GAMMARETROVIRUS,
DELTARETROVIRUS, EPSILONRETROVIRUS
Poreklo HIV virusa
• HIV vodi poreklo od virusa Simian immunodeficiency virus (SIM virus)
• Prirodni rezervoar SIM virusa je posebne vrste majmuna koja živi u Africi
• HIV 1 otkriven 1983. uzročnik AIDS-a
PODTIPOVI HIV VIRUSA
• Velika varijabilnost virusa dovela je pojave podtipova
• HIV GRUPA M je podeljena u podtipove od A-K
• HIV GRUPA O
• HIV GRUPA N izolovana iz dve osobe iz Kameruna
PODTIPOVI HIV VIRUSA
• GRUPA M JE UZROČNIK EPIDEMIJE AIDS-a
• HIV 1podtip B je uzročnik epidemija u Severnoj Americi , Evropi i Australiji
MORFOLOGIJA HIV VIRUSA
• GENOM :diploidan, sadrži dve identične jednolančane RNK kopije pozitivnog lanca
• Geni koji kodiraju strukturne proteine su• Gag geni za prekursorne proteine kapsida• Env geni za prekursorne proteine omotača i • Pol geni za enzime• 6 regulatornih gena kodira nestrukturne
proteine koji su značajni za razmnožavanje virusa
MORFOLOGIJA HIV VIRUSA
• JEZGRO: Sadrži
• RNA genom • Reverznu transkriptazu RT, integrazu i proteazu • RT ima tri enzimske funkcije kao:RNA zavisna
DNK polimerza, RNaza H i DNK DNK polimeraza
• NUKLEOKAPSID kompleksne simetrije
• OMOTAČ GLIKOPROTEINSKI stiče pri pupljenju kroz ćelijsku membranu
ANTIGENI HIV VIRUSA
• ANTIGENI JEZGRA p55, p24 i p17 produkti su gag gena
• pol geni kodiraju sintezu prekursora za nekoliko enzima (i za reverznu transkriptazu) p31,p52,p68
• ANTIGENI OMOTAČA env geni kodiraju sintezu glavnih proteina omotača: gp160 koji proteaze cepaju na gp120 i gp41,
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Virus se preko gp120 vezuje za CD4 na ćeliji• CD4 se nalazi na CD4 T limfocitima
40% monocita u krvi ima CD4 receptor makrofagi u tkivima imaju CD4 dendritične ćelije Langerhansove ćelije u koži Mikroglija u CNS –u
• Koreceptori za infekciju su CCR5 i CXCR4
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Mogu biti inficirane i ćelije koje nemaju CD4 receptor
• One imaju galaktozilceramid koji je alternativni receptor za gp120 i nalazi se na astrocitima na epitelnim ćelijama creva, vagine na spermatozoidima i oligodendrocitima
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Insercija transmembranskog proteina gp41HIV virusa u u ćelijsku membranu dovodi do fuzije virusne i ćelijske membrane i ulaska virusa HIV-a u ćeliju
• U citoplazmi virusna proteaza vrši dekapsidaciju i dolazi do oslobađanja virusne RNK
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Enzim reverzna transkriptaza sintetiše DNK po matrici virusne RNK
• Enzim integraza vrši integraciju virusne DNK u DNK ćelije domaćina
• Integrisana DNK se naziva provirus• Ako dođe do aktivacije inficirane ćelijeT
ćelije,makrofaga ili dendritrične ćelije ćelija odgovara transkripcijom većeg broja sopstvenih gena i produkcijom citokina
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Citokini i aktivacija ćelije sama po sebi mogu da aktiviraju provirus što dovodi do stvaranja virusne RNK i virusnih proteina
• Formira se struktura jezgra virusa koja migrira do ćelijske membrane , zadobije lipidni omotač i oslobađa se pupljenjem
• Integrisan HIV provirus može da ostane latentan mesecima ili godinama skriven od imunskog sistema
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• PROGRESIVNI PAD CD4 LIMFOCITA (apoptoza?)
• KADA BROJ CD4 LIMFOCITA PADNE ISPOD 200/mm3 AIDS ispoljavanje OPORTUNISTIČKIH INFEKCIJA I TUMORA
• Kada su CD4 limf. Ispod 50/mm3 uznapredovali AIDS
• U drugim ćelijama se virus obično replikuje bez lize, ali predstavlja rezervoar za širenje infekcije
• CD8+ limfociti, NK, Makrofage, DC, Oligodendrocite, Astrocite, Nervne ćelije, Glijalne celije
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Monociti i makrofagi HIV se u njima razmnožava ali ne dolazi do ekspresije virusnih gena te tako virus ostaje neprepoznat od imunološkog sistema.
• Unutar makrofaga se nalazi velik broj virusa što predstavlja nepresušan izvor infekcije za oštećenje CNS i progenitorskih ćelija kostne srži
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Infekcija je PERZISTENTNA
• Pojavom antitela u krvi opada količina virusa.Virusna replikacija je stalna. U zdravih HIV pozitivnih nastaje 10000 -10 000 000 RNK kopija/ml krvi
• Sa oštećenjem imunog sistema količina virusa se povećava
PATOGENEZA HIV INFEKCIJE
• Dolazi do proliferacije B limfocita i produkcije velike količine antitela protiv proteina omotača
• To su neutralizirajuća antitela koja dovode do nestanka viremije ali su neefikasna u potpunoj eliminaciji virusa iz organizma
Patogeneza HIV infekcije
• Na početku infekcije dolazi do velike produkcije virusa u limfnim tkivima
• Slobodan virus i virusom inficirane ćelije napuštaju limfne čvorove i ulaze u krvotok te dolazi do viremije i generalizovane infekcije svih tkiva i CNS-a
• U infekciji CNS-a ulogu imaju monocociti/makrofagi koji prolaze hematoencefalnu barijeru
IMUNI ODGOVOR NA HIV
• NEDOVOLJNO EFIKASAN
• Rani akutni HIV sindrom:produkcija antitela i dejstvo citotoksičnih T limfocita pomaže u ograničavanju infekcije
• Ali progresija u hroničnu bolest nije sprečena
• Antitela protiv gp120 nisu efikasna zbog mutacije dela genoma koji kodira gp120
IMUNI ODGOVOR NA HIV
• Akcija citotoksičnih limfocita (CTL) nije efikasna jer virus inhibira ekspresiju HLA molekula klase I na inficiranim ćelijama
• Virusne čestice obložene antitelima vezuju se za makrofage i dendritične ćelije ubrzavajući ulazak virusa u ove ćelije i stvarajući dodatne rezervoare infekcije
• Ako CTL liziraju inficirane ćelije dolazi do oslobađanja virusa i inficiranja još većeg broja ćelija
INKUBACIJA za AIDS
• Srednje vreme u nelečenih odraslih inficiranih osoba je 10 -11 godina
KLINIČKE MANIFESTACIJE HIV INFEKCIJE
• AKUTNI HIV SINDROM• Najčešće ostaje asimptomatski• Do 50% inficiranih HIV-om nakon 1-6
nedelja od ekspozicije virusu javlja se mononukleozni sindrom, serozni meningitis (blaga bolest spontano prođe) ili influenca sindrom
• Akutni HIV sindrom se poklapa sa serokonverzijom
KLINIČKE MANIFESTACIJE HIV INFEKCIJE
• ASIMPTOMATSKI PERIOD • Traje od 2-10 godina bez ikakvih simptoma bolesti.
Fizikalni nalaz uredan. Eventualno PGL perzistentna generalizovana limfadenopatija. CD4 li.su ispod 1000
• SIMPTOMATSKA HIV INFEKCIJA ( SAVREMENI TERMIN ZA AIDS ILI SIDA)
dermatološke manifestacije neurološke manifestacije
gastroenterološke manifestacije plućne manifestacije konstitucionalna bolest ostale manifestacije
CDC klasifikacija HIV/ AIDS-a
Broj CD4 limfocita
Asimpt.inf.Akut. HIV inf. Ili PGL
Simptomatska ni A ni C infekcija
AIDS – indikativne bolesti
Veći od 500
A1 B1 C1
200-500 A2 B2 C2
Manje od 200
A3 B3 C3
NAJČEŠĆE ZAHVAĆENI SISTEMI I ORGANI U AIDS-u
• PERZISTENTNA GENERALIZOVANA LIMFADENOPATIJA PGL simetrično uvećanje limfnih čvorova u 2 ili više neingvinalnih regija u trajanju dužem od 3 meseca. Javlja se kod 50-70% seropozitivnih osoba
NAJČEŠĆE ZAHVAĆENI SISTEMI I ORGANI U AIDS-u
• KONSTITUCIONALNA BOLEST - HIV WASTING SINDROM (sindrom slabljenja) temperature više od 38° C duže od 3 meseca,znojenje,dijareje duže od 1 meseca,gubitak više od 10% telesne težine
• ORALNE BOLESTI najčešće oralna kandidijaza, Kapoši sarkom
NAJČEŠĆE ZAHVAĆENI SISTEMI I ORGANI U AIDS-u
• GASTROINTESTINALNE MANIFESTACIJE orofaringealna kandidijaza, oralna pilozna leukoplakija uzročnik EBV? ezofagitis izazvan kandidom albikans,CMV,HSV1 enterokolitis izazvan salmonelama, kriptosporidiju- mom, CMV, Isospora beli gastrična forma Kaposi sarkoma progresivni analni herpes
NAJČEŠĆE ZAHVAĆENI SISTEMI I ORGANI U AIDS-u
• RENALNI SISTEM HIV nefropatija je poseban entitet u terminalnom stadijumu HIV infekcije i progresivno napreduje
• PULMONALNE MANIFESTACIJE Pneumocistis carinii pneumonia je najčešća infekcija u AIDS-u
• CMV pneumonitis• česte su infekcije mikobacterijama : M. Tuberculosis u ranoj
imunosupresiji i Mycobacterijum avium complex u uznapredovaloj imunodeficijenciji (lečenje kompleksno zbog pojave rezistencije mikobacteija u HIV +)
• Cryptococcus neoformans
Neurološke manifestacije
• Meningitis Criptococcus neoformans
• Toksoplasmatski apsces mozga
• Progresivna multufoikalna leucoencephalopathia (PML= izazvana JC polioma virusom
• CMV retinitis
NAJČEŠĆE ZAHVAĆENI SISTEMI I ORGANI U AIDS-u
• Limfomi mozga
• CNS HIV encefalopatija je poseban klinički entitet izazvan samim virusom HIV-a nazvan još i AIDS dementia complex progresivno dolazi do poremećaja u mentalnoj sferi
NAJČEŠĆE ZAHVAĆENI SISTEMI I ORGANI U AIDS-u
• MALIGNE BOLESTI U TOKU AIDS-a Kaposi sarcom (KS) i Non Hodgkin limfom KS se češće javlja među homoseksualcima i kod bolesnika u Africi. KS je endotelijalni tumor kapilarnog ili limfatičkog porekla (tumor malih krvnih sudova). Klinički se najčešće ispoljava na koži ili sluznicama.
DERMATOLOŠKE MANIFESTACIJE
• S.AUREUS S.PYOGENES
• HSV,VZV, Condiloma acuminata
• Gljivične infekcije
• Seboroični dermatitis
• Ptorijaza
• TUMORI non Hodgkin limfomi i Kapoši sarkom
LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA HIV INFEKCIJE
• 1.DOKAZIVANJE ANTITELA
• DIJAGNOSTIČKI PROZOR period početne replikacije virusa u kome se ne dokazuju anti HIV antitela
• Proizvodnja antitela obično se desi za 1 -3 meseca, izuzetno do 6 meseci
LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA HIV INFEKCIJE
• 1.DOKAZIVANJE ANTITELA
• ELISA test može biti pozitivan 4 nedelje od rizičnog kontakta
• WESTERN BLOT TEST potvrdni test za HIV
LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA HIV INFEKCIJE
2. IZOLACIJA VIRUSA ne radi se rutinski
• 3. Dokazivanje virusne RNK KVANTITATIVNI PCR
• Dokazivanje aktivnosti REVERZNE TRANSKRIPTAZE (AMP-RT)
• Dokazivanje p24 ELISA testom koji može biti pozitivan pre pojave antitela (ne zamenjuje dokazivanje antitela)
TERAPIJA HIV INFEKCIJE
• Terapija je visoko aktivna antiretrovirusna terapija HAART
• 1.RT INHIBITORI nukleozidni AZT u širokoj primeni ali toksičan (neutropenija,anemija,miopatija) DDI didanozin toksičan (pankreatitis) ddC zalcitabin i d4T stavudin toksični (periferna neuropatija)
TERAPIJA HIV INFEKCIJE
• 2.NENUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE nevirapin i delavirdin
• Generalno svi inhibitori reverzne transkriptaze imaju neželjene nuspojave, i problem rezistencije
• 3.PROTEAZA INHIBITORI SAQUINAVIR mogu da inhibiraju HIV u ćelijama hronično inficiranim
• 4.INHIBITORI FUZIJE
RAZVOJ VAKCINE
• Prvi pokušaji su usmereni na gp120 ali nisu bili uspešni
EPIDEMIOLOGIJA
• REZERVOAR samo Čovek• NAJVAŽNIJE TEČNOSTI za prenošenje s
KRV SEMENA TEČNOST
VAGINALNI SEKRET MAJČINO MLEKO
Može se naći i u pljuvačci,suzama,znoju,amnionskoj
tečnosti,likvoru,sinovijalnoj tečnosti
PRENOŠENJE HIV INFEKCIJE
• 1.SEKSUALNI PUT • 2.PARENTERALNA INOKULACIJA kod
intravenske inukulacije meta su limfociti i monociti/makrofagia kod perkutanih lezija dendritične ćelije i monociti/makrofagi KRV,KRVNI DERIVATI,UPOTREBA NESTERILNIH IGALA
• 3.VERTIKALNO PRENOŠENJE sa majke na dete INTRAUTERINO u toku trudnoće, INTRAPARTUM u toku porođaja i POSTPARTALNO dojenjem
EPIDEMIOLOGIJA
• UJEDI INSEKATA NE DOVODE DO INFEKCIJE
• UOBIČAJENI SOCIJALNI KONTAKTI NIKADA NE DOVODE DO INFEKCIJE
• UPOTREBA ZAJEDNIČKOG KUPATILA i WC ŠOLJE,
POLJUBAC U OBRAZ, SPAVANJE U ISTOJ POSTELJI, BORAVAK U ISTOJ PROSTORIJI
Infekcija i Replikacija
• Adhezija
• Fuzija
• Dekapsidacija
• Reverzna transkripcija
• Integracija
• Transkripcija
• Sklapanje viriona
• Pupljenje
Vlasasata leukoplakia u AIDS-u
Kandida i herpes simplex u AIDS-u