Nobelpreis f�r Chemie 2010DOI: 10.1002/ange.201006374

Vom Edelmetall zum Nobelpreis: PalladiumkatalysierteKupplungen als Schl�sselmethode in der organischenSyntheseXiao-Feng Wu, Pazhamalai Anbarasan, Helfried Neumann und Matthias Beller*

Heck-Reaktion · Kreuzkupplungen ·Negishi-Kupplung · Palladium · Suzuki-Kupplung

Palladium ist dem breiten Publikum als ein attraktives, aberteures Metall f�r Schmuck bekannt. Außerdem findet man esheute in nahezu jedem Kraftfahrzeug als Bestandteil desAutoabgas-Katalysators, wo Palladium dazu dient, die durchden Verbrennungsmotor erzeugten Emissionen zu beseitigen.Andererseits ist die essentielle Rolle von Palladiumkataly-satoren in der organischen Chemie in der allgemeinen �f-fentlichkeit nahezu unbekannt. Dieses Thema ist jetzt mitdem Nobelpreis f�r Chemie 2010 ausgezeichnet worden.

Wirft man einen Blick in die neuesten Ausgaben derchemischen Journale f�r organische Synthese, wird die breiteAnwendbarkeit der auf Palladium basierenden Katalysatorenoffensichtlich. Unter den unterschiedlichen palladiumkata-lysierten Reaktionen sind die so genannten Kreuzkupplungenzu den wichtigsten Methoden f�r die Bildung neuer C-C-Bindungen geworden. Im Allgemeinen finden hier Bin-dungsbildungen zwischen wenig reaktiven organischenElektrophilen, typischerweise Arylhalogeniden, und unter-schiedlichen Nukleophilen mithilfe von Palladium statt.

Rufen wir uns die Situation vor 50 Jahren ins Ged�chniszur�ck, als Palladium anfing, seinen Platz in der organischenChemie einzunehmen. Zu dieser Zeit erreichte man typi-scherweise die Bildung von C-C-Bindungen durch st�chio-metrische Reaktionen von reaktiven Nukleophilen mitElektrophilen oder durch pericyclische Reaktionen. Ironi-scherweise war damals die Oxidationskatalyse der Beginn f�rdie heutigen modernen C-C-Kupplungsmethoden: Die Oxi-dation von Olefinen zu Carbonylverbindungen, speziell dieSynthese von Acetaldehyd aus Ethen (Wacker-Prozess),welche Palladium(II)-Katalysatoren[1] anwendete, war hiereine wichtige Inspiration f�r weitere Anwendungen. Wahr-scheinlich auch f�r Richard Heck, der in den 60er Jahren alsIndustriechemiker bei der Hercules Corporation arbeitete.Hier entwickelte er in den sp�ten 60ern mehrere Kupp-lungsreaktionen von Arylquecksilberverbindungen in An-wesenheit von st�chiometrischen oder katalytischen Mengenan Palladium(II). Einige dieser Arbeiten, eine bemerkens-

werte Reihe von sieben nacheinander folgenden Artikeln mitHeck als einzigem Autor (!), wurden im Jahre 1968 publi-ziert.[2] Basierend auf der Reaktion von Phenylquecksilber-acetat und Lithiumtetrachloropalladat, welche Styrol bei1 atm Ethylen in 80 % und trans-Stilben in 10 % Ausbeute[2a]

lieferte, beschrieb er dann 1972 eine Synthese f�r die Kupp-lung von Iodbenzol mit Styrol, die heute als die „Heck-Re-aktion“ bekannt ist.[3] Eine sehr �hnliche Reaktion wurdebereits ein Jahr zuvor von Tsutomo Mizoroki ver�ffentlicht.[4]

Jedoch verfolgte dieser Wissenschaftler die Reaktion nichtweiter und starb zu jung an Krebs.

Die Kupplungsvorschrift von Arylhalogeniden mit Olefi-nen kann als Meilenstein f�r die Entwicklung und Anwen-dung metallorganischer Katalysatoren in der organischenSynthese angesehen werden und begr�ndete die Basis f�rzahlreiche weitere Anwendungen. Infolgedessen wurdenw�hrend der 70er Jahre fortlaufend palladiumkatalysierteReaktionen ver�ffentlicht (Schema 1). Eine der verwandtenReaktionen ist die Sonogashira-Kupplung von Arylhaloge-niden mit Alkinen, die typischerweise katalytische MengenPalladium und Kupfersalze verwendet.[5]

Anstelle von Alkenen oder Alkinen als Kupplungspartnerverwendeten Negishi[6] und Murahashi[7] Arylzink- bzw.Arylmagnesiumverbindungen. Heutzutage sind diese Reak-tionen wohlbekannt und finden als Negishi- und Kumada-Kupplung breite Anwendung. Obwohl �hnliche Kreuzkupp-lungen mit Nickelkatalysatoren verlaufen, ist Palladium in

Schema 1. Ausgew�hlte Beispiele von palladiumkatalysierten C-C-Kupplungen.

[*] X.-F. Wu, Dr. P. Anbarasan, Dr. H. Neumann, Prof. Dr. M. BellerLeibniz-Institut f�r Katalyse e.V.Albert-Einstein-Straße 29a, 18059 Rostock (Deutschland)Fax: (+ 49)381-1281-5000E-Mail: matthias.beller@catalysis.de

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Hinblick auf Reaktivit�t, Selektivit�t und Toleranz zu funk-tionellen Gruppen dem Nickel �berlegen. Etwas sp�ter ent-wickelten Suzuki und Miyaura[8] die Kupplung von Arylbo-rons�uren und Arylborons�ureestern mit Arylhalogeniden,um unter Palladiumkatalyse symmetrische und unsymmetri-sche Biaryle zu synthetisieren. Der Hauptvorteil ihrerKupplungsreaktion ist der Gebrauch von luftstabilen undleicht zug�nglichen Arylborons�uren als Kupplungspartner.Alle diese Methoden wurden weiterentwickelt und werdeninzwischen regelm�ßig im industriellen Maßstab angewendet.Auf �hnliche Weise haben Stille[9] und Hiyama[10] die palla-diumkatalysierte Kupplung von Arylzinn- bzw. Arylsilanver-bindungen als Kupplungspartner mit Arylhalogeniden f�r dieSynthese von Biarylen entdeckt. Zus�tzlich zu den Herstel-lungsmethoden neuer C-C-Bindungen sind heutzutage auchhocheffiziente C-O- und C-N-Bindungsbildungen bekannt.Als am wichtigsten ist hier die Entwicklung der Buchwald-Hartwig-Aminierung zu nennen.[11]

Die palladiumkatalysierten Kreuzkupplungen haben seitihrer Entdeckung einen langen Weg hinter sich. Es gibtmehrere Gr�nde f�r ihre fortdauernde Beliebtheit und ihrenErfolg: Ein hervorstechendes Merkmal der Methodik ist dieToleranz zu einer breiten Palette von funktionellen Gruppenbei beiden Kupplungspartnern. Daher ist es m�glich, orga-nische Bausteine in weniger Syntheseschritten rationell auf-zubauen als mit klassischen st�chiometrischen Reaktionen.Weiterhin erlaubt die Entwicklung von Liganden und Coka-talysatoren eine gezielte Einstellung der Reaktivit�t. Es istdaher nicht �berraschend, dass diese Reaktionen f�r ver-schiedene Anwendungen breit eingesetzt werden. In denletzten zwei Jahrzehnten gibt es nach unserer Kenntnis keineandere metallorganische Methode, die so oft den Transfervom Grammmaßstab akademischer Laboratorien zur Pro-duktion im Tonnenmaßstab in der pharmazeutischen, deragrochemischen und der Feinchemikalienindustrie geschaffthat.[12] Wegen dieser Bedeutung in der organischen Synthesesind jetzt die drei Hauptkupplungsreaktionen mit dem No-belpreis ausgezeichnet worden: die Heck-Reaktion, die Ne-gishi-Reaktion und die Suzuki-Reaktion, die wir im Folgen-den ausf�hrlicher behandeln m�chten.

Heck-Reaktion

In der Heck-Reaktion (wahrscheinlich besser bezeichnetals Mizoroki-Heck-Reaktion) werden (Hetero)aryl-, Alke-nyl- oder Benzylhalogenide mit allen Arten von Alkenenunter Verwendung von Palladiumkatalysatoren gekuppelt,um die entsprechenden substituierten Alkene zu erhalten(Schema 1).[13] Im Allgemeinen verl�uft die Methode mithoher Stereo- und Regioselektivit�t. Die Reaktion wurdeunabh�ngig von Heck und Mizoroki in den fr�hen 70er Jah-ren entdeckt. Nach Weiterentwicklung in den 80er und 90erJahren profitierten die Synthesechemiker enorm von derHeck-Reaktion, besonders bei Synthesen f�r potentiellePharmazeutika und Agrochemikalien.

Schema 2 zeigt zwei repr�sentative Beispiele aktuellerArzneimittel, die die Heck-Reaktion als wichtigen Schrittentweder im industriellen Produktionsprozess oder in einer

akademischen Synthese anwendet. Bemerkenswert ist, dasses 15 Jahre von der Entdeckung der Grundlagen dieser Me-thode bis zur ersten praktischen Anwendung, die von Hans-Ulrich Blaser und seiner Forschungsgruppe zu dieser Zeit beiCiba-Geigy realisiert wurde, gedauert hat. Der Prozess f�r dieAgrochemikalie Prosulforon macht Gebrauch von einer Va-riante der Heck-Reaktion, bei der in der so genannten Mat-suda-Heck-Olefinierung ein Aryldiazoniumsalz als Substrateingesetzt wird.

Der allgemein akzeptierte Reaktionsmechanismus wird inSchema 3 gezeigt. Anf�nglich wird mit der oxidativen Addi-tion einer Aryl-X-Verbindungen (X = I, Br, Cl, OTf, OTs,

N2BF4, COCl, SO2Cl usw.) an ein aktiviertes Pd0-Zentrum diejeweilige PdII-Spezies gebildet. Aufeinander folgende Koor-dination und Insertion eines Alkens am PdII-Zentrum bildendann einen Alkypalladium-Komplex. Nach Drehung derC-C-Bindung findet eine b-H-Eliminierung statt, und dassubstituierte Alken wird als Produkt freigegeben. Schließlichwird der aktive Pd0-Katalysator mithilfe einer Base regene-riert (Schema 3).

Neben den typischen intermolekularen Reaktionen vonArylhalogeniden mit Ethen, Styrolen, Acrylaten, Enolethernusw. gibt es auch intramolekulare Varianten, die unges�ttigteKohlenstoff- oder Heterocyclen bilden. Dar�ber hinaus hatsich die Heck-Reaktion als ein sehr n�tzlicher Bestandteilneuer Dominoreaktionen erwiesen.

Negishi-Kupplung

Ei-ichi Negishi und seine Gruppe studierten fundamen-tale Aspekte der Kupplung zwischen verschiedenen metall-

Schema 2. Zwei Beispiele f�r die Anwendung von Heck-Reaktionen inder Synthese von Pharmazeutika (die gebildeten Bindungen sind rothervorgehoben).

Schema 3. Allgemeiner Reaktionsmechanismus der Heck-Reaktion.

Highlights

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organischen Derivaten einschließlich Aluminium-, Magnesi-um-, Zink- und Zirconiumverbindungen mit Arylhalogenidenin Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysatoren.[15]

Heutzutage jedoch verbindet man den Namen Negishi-Kupplung mit der nickel- und palladiumkatalysiertenKreuzkupplung zwischen Zinkorganylen und organischenHalogenverbindungen.

Aus pr�parativer Sicht ist die Negishi-Kupplung gegen-�ber der Kumada-Kupplung, die Magnesiumorganyle ver-wendet, wegen der relativen Stabilit�t von Zinkorganylenvorteilhafter. Die Toleranz zu funktionellen Gruppen ist da-her verglichen mit den reaktiveren Magnesiumorganylengr�ßer. Zus�tzlich zur klassischen C(sp2)-C(sp2)-Bindungs-bildung erm�glicht die Kupplung mit Zinkorganylen auch dieBildung von C(sp3)-C(sp2)- und C(sp3)-C(sp3)-Bindungen.Die Negishi-Kupplung wird daher breit in der Synthese vonNaturstoffen genutzt.

Wie in Schema 4 gezeigt, synthetisierten Negishi undMitarbeiter b-Carotin in drei Schritten, wobei zwei davonNegishi-Kupplungen sind. Ein weiteres repr�sentatives Bei-

spiel f�r die N�tzlichkeit dieser Methode ist die enantiose-lektive Synthese von Discodermolid, einem potentiellenHemmstoff f�r Tumorzellenwachstum und polyketidischenNaturstoff, der aus dem karibischen Meeresschwamm Dis-codermia dissolute isoliert wurde. Das komplexe Molek�lwurde nach Stand der Technik mit einer Negishi-Kupplung alsSchl�sselschritt im Grammmaßstab synthetisiert.

Suzuki-Kupplung

�hnlich wie die Negishi- und Kumada-Kreuzkupplungen,wo der Kupplungspartner ein metallorganisches Reagens miteinem nukleophilen und polarisierbaren Kohlenstoffatom ist,macht die Suzuki-Kupplung Gebrauch von organischen Bor-verbindungen als Nukleophil.[16] Organische Borons�urenund Borate k�nnen ihren organischen Rest in einer basen-unterst�tzten Transmetallierung auf das Palladiumzentrum�bertragen. Heutzutage ist die Suzuki-Reaktion wahrschein-lich die wichtigste Methode f�r die Synthese aller Arten vonBiarylen, weil die erforderlichen Arylborons�uren und Bo-rate einfach aus den Trialkylboraten mit Grignard- oder Li-

thiumorganylen synthetisiert werden k�nnen. Vorteilhafter-weise sind sie stabil gegen Luft und Feuchtigkeit, tolerierenviele funktionelle Gruppen und zeigen eine geringe Toxizit�t.Da Biaryle eine allgegenw�rtige Unterstruktur in Naturstof-fen, Pharmazeutika, Agrochemikalien und neuen elektroni-sche Materialien darstellen, ist es nicht �berraschend, dass dieSuzuki-Reaktion nicht nur in der akademischen Forschung,sondern auch in der industriellen Produktion von Feinche-mikalien Anwendung findet.

In dieser Hinsicht ist die Herstellung von Intermediatenf�r AT-II-Antagonisten durch Clariant AG im Tonnenmaß-stab ein wichtiges Beispiel. Dar�ber hinaus werden Biaryl-komponenten f�r LCD-Anwendungen von Merck inDeutschland produziert. Auf akademischer Seite ist die Syn-these des komplexeren Arzneimittels Vancomycin ein illus-tratives Beispiel f�r die pr�parative St�rke der Methode.Dieses Glycopeptid-Antibiotikum wird als so genannte„letzte Reserve“ eingesetzt, wenn andere Antibiotika versa-gen. Es wurde partiell von Nicolaou et al. synthetisiert, wobeidie Suzuki-Reaktion als ein wichtiger Schritt zur Synthese derBiaryleinheit verwendet wurde (Schema 5).[17]

Die Mechanismen der Negishi- und Suzuki-Kupplungenfolgen �hnlichen Schritten: 1) oxidative Addition von Aryl-halogeniden an das Pd0-Zentrum, 2) Transmetallierung mitdem metallorganischen Reagens und 3) reduktive Eliminie-rung, die das Produkt hervorbringt und den aktiven Pd0-Ka-talysator regeneriert (Schema 6). Offensichtlich unterschei-den sich die beiden Kupplungsreaktionen am st�rksten imTransmetallierungsschritt, wo das metallorganische Reagens�bertragen wird (Zink und Bor).

Basierend auf den Pionierarbeiten in den 60er und 70erJahren der drei Nobelpreisgewinner entwickelten sichKreuzkupplungen zu wertvollen und zuverl�ssigen Transfor-mationen in komplexen Naturstoffsynthesen und, nochwichtiger, f�r zahlreiche pharmazeutische und agrochemischeAnwendungen sowie die Herstellung neuer Materialien.[18]

Schema 4. Ausgew�hlte Anwendungen der Negishi-Kreuzkupplung inder Synthese von zwei wichtigen Naturstoffen (die gebildeten Bindun-gen sind rot hervorgehoben).

Schema 5. Zwei repr�sentative Beispiele f�r die Anwendung der Su-zuki-Kupplung (die gebildeten Bindungen sind rot hervorgehoben).

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Offenkundig sind zahlreiche Kreuzkupplungen effizient ge-nug, um im Tonnenmaßstab industriell durchgef�hrt werdenzu k�nnen.

Dies war nur durch zahlreiche wichtige Beitr�ge vonForschungsgruppen aus der ganzen Welt m�glich geworden.Die Ideen, die die Kreuzkupplungschemie weiterentwickelthaben, waren in der Regel ein Ergebnis des Zusammenwir-kens zwischen verschiedenen Forschungsgruppen. Es ist eintypisches Beispiel daf�r, wie sich Wissenschaft heutzutagevorw�rts bewegt. Herzlichen Gl�ckwunsch an alle, die daranbeteiligt waren!

Eingegangen am 11. Oktober 2010Online ver�ffentlicht am 28. Oktober 2010

[1] R. Jira, Angew. Chem. 2009, 121, 9196; Angew. Chem. Int. Ed.2009, 48, 9034.

[2] a) R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518; b) R. F. Heck, J.Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5526; c) R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc.1968, 90, 5531; d) R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5535;

e) R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5538; f) R. F. Heck, J.Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5542; g) R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc.1968, 90, 5546.

[3] R. F. Heck, J. P. Nolley, J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.[4] a) T. Mizoroki, K. Mori, A. Ozaki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971,

44, 581; b) T. Mizoroki, K. Mori, A. Ozaki, Bull. Chem. Soc. Jpn.1973, 46, 1505.

[5] K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett. 1975,16, 4467.

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[10] a) Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Org. Chem. 1988, 53, 918; b) Y.Hatanaka, T. Hiyama, J. Org. Chem. 1989, 54, 268.

[11] a) D. S. Surry, S. L. Buchwald, Angew. Chem. 2008, 120, 6438;Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338; b) J. F. Hartwig, Acc.Chem. Res. 1998, 31, 852.

[12] a) K. C. Nicolaou, P. G. Bulger, D. Sarlah, Angew. Chem. 2005,117, 4516; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442; b) C. Torborg,M. Beller, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 3027.

[13] Ausgezeichnete �bersichtsartikel �ber Heck-Reaktionen:a) R. F. Heck, Acc. Chem. Res. 1979, 12, 146; b) I. P. Beletskaya,A. V. Cheprakov, Chem. Rev. 2000, 100, 3009; c) E. Negishi, C.Cop�ret, S. Ma, S.-Y. Liou, F. Liu, Chem. Rev. 1996, 96, 365.

[14] H.-U. Blaser, M. Studer, Appl. Catal. A 1999, 189, 191.[15] E. Negishi, Q. Hu, Z. Huang, M. Qian, G. Wang, Aldrichimica

Acta 2005, 38, 71.[16] A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178.[17] K. C. Nicolaou, J. M. Ramanjulu, S. Natarajan, S. Br�se, H. Li,

C. N. C. Boddy, F. R�bsam, Chem. Commun. 1997, 1899.[18] a) Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and

Fine Chemicals (Hrsg.: M. Beller, C. Bolm), 2. Aufl., Wiley-VCH, Weinheim, 2004 ; b) Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions (Hrsg.: F. Diederich, P. J. Stang), Wiley-VCH, Wein-heim, 1998 ; c) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Hrsg.: A. de Meijere, F. Diederich), 2. Aufl., Wiley-VCH,Weinheim, 2004.

Schema 6. Allgemeiner Reaktionsmechanismus der Negishi- und Su-zuki-Kreuzkupplungen.

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