Vývojová toxikologie,
farmakologie v těhotenství
511
Murphyho zákon
Může- li se něco pokazit, pokazí se to.
Teratologie
je věda, která studuje příčiny, mechanismy a
vzorce abnormálního vývoje
Rozvoj během 20. století: genetika, Hirošima,
zarděnky, thalidomid.....
Příčiny vrozených vad
Malformace způsobené zevními
vlivy Teratogeny jsou exogenní vlivy, které mohou vyvolat
vývojové vady:
Léky (warfarin, valproát, phenytoin, vitamin A, thalidomid, cytostatika – např. cyclophosphamid, lithium karbonát)
Chemikálie (PCB, methylrtuť, alkoholy)
Infekce (rubella, cytomegalovirus, herpes virus, toxoplasma, syphilis)
Ionizující záření (rtg)
Mateřské faktory (diabetes mellitus, hypertermie, phenylketonuria, hyper-/hypo-thyreosa)
Příčiny vrozených vývojových vad způsobených faktory prostředí:
1. Chemické látky (např. léky – thalidomid, nebo faktory prostředí –
minamata disease – organické sloučeniny rtuti)
Thalidomid
Uveden na trh v roce 1957 firmou Grünewald
1958-1961 irreverzibilní polyneuropathie
Widukind Lenz (1961) zpráva o kumulaci malformací(52 dětí narozených matkám, které užívaly thalidomidběhem těhotenství) na konferenci German Society for Pediatric Medicine. Později ještě dostal dalších 115 případů podobně postižených dětí z Německa, Belgie, Švédska a Anglie
Stažení z prodeje
8000 -12000 poškozených novorozenců
Kritická perioda 38. – 50. gestační den
Riziko 1-2:10 při expozici v kritické periodě
tj. 20% riziko.
Příčiny vrozených vývojových vad způsobených faktory prostředí:
2. Ionizující záření
3. Infekce (rubella, syphilis, Zika)
Vliv choroby matky
• Syndrom kaudální
• regrese – sirenomelie
• Vyskytuje se častěji u
• diabetických matek
Výskyt malformací v populaci
3% všech živě narozených má vrozenouvadu (ale ÚZIS: 4-5% v roce!!)
Další vrozené vady jsou objeveny postnatálně– asi 6% do 2 let , 8% do pěti let, další 2% později
Abnormality jsou jednotlivě přítomny u dalších asi 14% novorozenců
Velké malformace jsou běžnější u časnýchembryí (až 15%) než u novorozenců (3%). Většina vážně malformovaných embryí je potracena během prvních 6 až 8 týdnů.
Teratogen
Teratogen je faktor, který je přítomný v prostředí v takovém množství, které zvyšuje výskyt manifestace embryotoxicity nad základní frekvenci v neexponované populaci
Každá chemická látka může být teratogenem. Tento účinek závisí na množství. V malém množství je bez účinku.
Teratogenese je proces s prahovým účinkem
Teratogenicita je manifestace vývojové toxicity představující zvláštní případ embryo/fetotoxicity, který indukuje nebo způsobuje vzestup frekvence strukturálních poruch v potomstvu
Základní principy teratogenese
Kritická perioda vývoje
Dávka léku nebo chemikálie – prahové
působení
Genotyp (genetická konstituce) embrya a
matky
Prenatální průběh ztrát
Téměř 70% embryí je potraceno
40%- 50% je potraceno během prvních 2 týdnů
Kritická a sensitivní periody vývoje
Vztah dávky a účinku v teratologii
A – postižení
B - malformovaní
Testování na teratogenicitu
Standardizované postupy pro testování léků na teratogenicitu
Užívají se alespoň 2 druhy běžných laboratorních zvířat, kterým se podává několik různých dávek testované látky najednou nebo v několika po sobě následujících dnech (akutní a chronická toxicita)
Teratogenicita: konvenčně 3 dávky; nejvyšší způsobující mateřskou toxicitu, v období organogenese
Vyhodnocení případů expozice u člověka: case reports a epidemiologické studie (retrospektivní a prospektivní).
Korelace dat z pokusu na zvířeti
Dávka, způsob podání, schopnost resorbce
Hladina v plasmě, vazba na proteiny
Metabolismus v játrech – účinné metabolity
(možnost využití jiných metabolických drah)
Přenos přes placentu, hodnoty v plasmě plodu
Mechanismus působení, vazba na receptory
Proces odhadu reprodukčního nebo
embryo/fetotoxického účinku léku
Náhlý vzestup prevalence specifických malformací
Je potvrzeno spojení mezi uvedením léku a nebo vzestupem užívání léku a vzestupem prevalence specifických malformací
Lék musí být užíván během sensitivní periody aby způsobil specifickou malformaci
Lék nebo jeho metabolit, který je podezírán z toho, že vede k malformacím, se musí dostat k plodu nebo
Je nutné potvrdit, že malformaci vyvolal lék a ne podmínky (nemoc)
Nálezy musí být potvrzeny jinou nezávislou studií
Výsledek studie na laboratorních zvířatech by měl potvrzovat epidemiologické nálezy
Asi 80% žen užije během těhotenství
předepsané nebo volně prodejné léky
Aby se předešlo možnému a neznámému riziku,
by měly být léky užívány pouze tehdy, když je
to nezbytně nutné
To samé platí pro běžně užívané drogy jako je
tabák, alkohol a další
Klasifikace léků podle rizikových
faktorů
Dělení podle FDA klasifikace neposkytuje
užitečný návod pro terapii (v USA se již
neužívá!!!).
Charakterizace různých kategorií léků je
nejednoznačná a pro lékaře je těžké zhodnotit
riziko
Úzkost může vést k rozhodnutí ukončit
těhotenství
Kategorie rizika pro těhotenství
Příbalový leták u léků obsahuje informace o možnémriziku pro fétus a pravidla pro jejich užití v těhotenství.
FDA rozdělovala léky do pěti kategorií (A, B, C, D, and X) které určují riziko s jakým lék může způsobit vznikmalformace. (září 1979 FDA Drug Bulletin).
Podobný systém zavedla i Austrálie (Australian Drug Evaluation Committee = ADEC; 1989.
Německo – vlastní klasifikační systém.
Evropská unie – Evropská léková agentura EMEA –standardizace odkazů v příbalových letácích
FDA klasifikace
A - Adequate, well-controlled studies in pregnant women fail to demonstrate a risk to the
fetus in the first (second, third, or all) trimester(s), and the possibility of fetal harm
appears remote.
B - Animal studies do not indicate a risk to the fetus; however, there are no adequate,
well-controlled studies in pregnant women. OR Animal studies have shown an
adverse effect on the fetus but adequate, well-controlled studies in pregnant women
have failed to demonstrate a risk to the fetus. Despite the animal findings, the
possibility of fetal harm appears remote, if used during pregnancy.
C - Animal studies have shown that the drug exerts teratogenic or embryocidal effects,
and there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women, OR No
studies are available in either animals or pregnant women.
D - Positive evidence of human fetal risk exists, but benefits in certain situations (eg,
life-threatening situations or serious diseases for which safer drugs cannot be used or
are ineffective) may make use of the drug acceptable despite its risks.
X - Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities or there is
positive evidence of fetal risk based on human experience, or both, and the risk
clearly outweighs any possible benefit. The drug is contraindicated in women who
are or may become pregnant.
QUALITY OF DATA
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
Non
e
Ver
y Poo
r
Poo
r
Ver
y lim
ited
Lim
ited
Poo
r to
fair
Lim
ited
to fa
irFair
Fair to
goo
d
Goo
d
Goo
d to
exc
ellent
Exc
ellent
Prop
orti
on
90% 1%
n=2240
Zdroje informací
Pokusy na zvířatech
Kazuistiky
Retrospektivní studie
Prospektivní studie
Meta-analýzy
Randomizované slepé studie
nelze u těhotných z
etických důvodů provádět
Data pouze z registrace – riziko z epozice asi 10%
100 případů – riziko pod 6%
600 případů – riziko nižší než 3%
Více než 1000 pod 1%
Surveillance a monitoring
International Clearinghouse of Birth Defect
Monitoring Systems (1974)
EUROCAT ( European Concerted Action on
Congenital Abnormalities and Multiple Births –
1979)
ENTIS
V roce 1990 byly založeny dvě sítě
Teratologických informačních služeb, OTIS
(USA a Kanada) a ENTIS (Evropa).
Poskytují informace o lécích pro řešení
konkrétní situace dané osoby
Provádějí prospektivní studie
ENTIS
Teratologická Informační Služba (TIS)poskytuje informace o možném riziku z expozicelékům a jiným exogenním faktorům běhemtěhotenství a laktace.Odpovědi jsou specificky orientovány najednotlivé pacienty. Aby bylo možno určitspecifické riziko, posuzuje se detailní znalostdávky, doby expozice, negativních účinků namatku ve vztahu k expozici, nemoci, předchozítěhotenství, rodinná anamnéza pacientky atoxikologické vlastnosti léku.
TIS
Doporučení
Nemoc je třeba léčit! Nemoc bez adekvátní léčby je mnohem rizikovější než vhodná léčba.
Měli bychom užívat léky s dobře známým účinkem na těhotenství bez známek embryotoxicity. Není vhodné měnit rychle spoustu různých léků.
Pokud možno nepoužívat kombinace různých léků. Nežádoucí účinky se mohou sčítat nebo i násobit.
Každá žena v reproduktivním věku může být těhotná !!
Léky s prokázaným působením na plod
Thalidomid
Cytostatika
Warfarin a ostatní deriváty kumarinu
Antikonvulsiva
Retinoidy a vitamin A
Alkohol
Androgeny
Diethistilbestrol
Antagonisty kyseliny listové (aminopterin)
Lithium
Ribavirin
Mycophenolate mophetil
ACE inhibitory
Nesteroidní antiflogistika
Thalidomid
Meromelie, amelie
Méně často srdeční a jiné vady
Fetální warfarinový syndrom
Poruchy kalcifikace
Dysmorfie obličeje –plochý obličej, hypoplasie nosu, široký kořen nosu
Nízké IQ
Srdeční vady
Krvácení do tkání, hlavně CNS
Embryopatie způsobená kyselinou retinovou
Poruchy segmentace
Poruchy histogenese CNS – nízké IQ atd
Srdeční vady
Malformace ucha, malá dolní čelist, hypertelorismus
Mycophenolate mofetil
Antibiotikum, které se používá jako imunosupresivum při léčbě autoimunních onemocnění a po transplantaci orgánů
Typickou vadou je poškození vývoje ucha
Teratogenicita zjištěna na podkladě pokusu na zvířeti a prospektivních studií s malým počtem sledovaných jedinců
ACE inhibitory
Léky užívané pro léčbu hypertense – ovlivňují osu renin – angiotensin – aldosteron
V prvním trimestru nejsou teratogenní
V druhém a třetím trimestru narušují normální regulaci v ledvině, její funkce a také její diferenciaci – výsledkem je selhání ledviny (anurie, oligohydramnion) a renální tubulární dysgenese (ACE se objevují během 26 týdne gestace)
Abort, předčasný porod, respiratory distress sy