Zelltod

Vorlesung Pathologie I (4)

Zelltod

• Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung- hypoxische, toxische, physikalische, immunologische, traumatische oder mikrobielle Ursachen

• Physiologisch im Rahmen der Embryonal-entwicklung und des Gewebeumsatzes

• Zwei Formen- Nekrose- Apoptose

ZelltodZelltod

„Suizid“„Suizid“ „Mord“„Mord“„Unfall“„Unfall“

Onkose(Zellschwellung)

Onkose(Zellschwellung)

Apoptose(Zellschrumpfung)

Apoptose(Zellschrumpfung)

NekroseNekrose

Nekrose

Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozessehervorgerufener intravitaler Zelltod. Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet.

• Koagulationsnekrose- Koagulation von Proteinen durch Denaturierung

• Kolliquationsnekose- Lyse von Proteinen mit Verflüssigung

• Verkäsende Nekrose- Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose

• Fibrinoide Nekrose• Fettgewebsnekrose

HypoxieHypoxie

Drosselung der ATP-abhängigen IonenpumpenDrosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen

Austritt von Ca2+-Ionenaus Mitochondrien und ER

mit Aktivierung vonATPasen, Lipasen, Proteasen etc.

Erhöhte Permeabilität der ZellmembranenErhöhte Permeabilität der Zellmembranen

DenaturierungzellulärerProteine

DenaturierungzellulärerProteine

Abbau vonProteinen durch eigene Enzyme

Abbau vonProteinen durch eigene Enzyme

Onkose/NekroseOnkose/Nekrose

Normaler Kern

Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse chromasie

Koagulationsnekrose

• Besteht aus abgestorbenen Zellen, derenProteine während des intravitalen Prozesseskoaguliert sind

• Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen• Der Nukleus zeigt eine Kariolyse • Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei

der Denaturierung von Proteinen, färbt sichdas Zytoplasma intensiv eosiniphil

Kolliquationsnekrose

• Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteinedurch Proteasen verflüssigt worden sind

• Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben• Entstehung von zystischen Hohlräumen• Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt

von einer Kariorrhexis • Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe• Bakterientoxine bewirken meist eine

Kolliquationsnekrose

Abszess

• Ansammlung von Eiter in einem zystischenHohlraum, der sich auf dem Boden einerKolliquationsnekrose gebildet hat

• Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge-schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern

• Am häufigsten durch Staphylokokkus aureusverursacht

Phlegmone

• Breite Ausbreitung einer akuten Entzündungim Gewebe

• Diffuse Infiltration von neutrophilenGranulozyten ohne Gewebezerstörung

• Meist durch Streptococcus Typ A verursacht

Verkäsende Nekrose

• Mischform zwischen Koagulations- undKolliquationsnekrose

• Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell-membranen von Bakterien

• Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten,da Makrophagen während der Phago-zytose selber zugrunde gehen können

Fibrinoide Nekrose

• Fragmentation von kollagenen und elastischenFasern

• Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus,Serumbestandteile und Fibrin

• Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung• Die fibrinoide Nekrose findet sich

- immunologische bedingt- bei peptischen Ulzera

Fettgewebsnekrose

• Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes durch Lipasen

• Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und Glyzerin hydrolisiert

• Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+ und Na+ unter Bildung von Seifen

• Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials

• Ursachen der Fettgewebsnekrose- akute Pankreatitis- Traumen des Fettgewebes

Wie kann die Ausbreitung einer Nekroseverhindert werden?

• Intrazellulär durch Aktivierung vonAutophagosomen

• Durch vermehrte Synthese von Proteinen mitCa2+-Ionen Bildungskapazität

• Verschluss von „gap junctions“• Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in

der Randzone• Phagozytose nekrotischer Zellen durch

neutrophile Granulozyten und Makrophagen

Was entsteht aus nekrotischem Gewebe?

• Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmenderVerkalkung der Nekrose

• Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterinkristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin-granulomen

• Vollständige Resorption nekrotischer Zellenmit Reparatur des Gewebedefekts

• Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitungder Nekrose

Apoptose – der programmierte Zelltod

• Physiologischer Prozess in der Embryonal-entwicklung, der Involution und dem Gewebeumsatz

• Sie tritt aber auch bei vielen pathologischenProzessen auf- Eliminierung infizierter Zellen- Autoimmunerkrankungen - degenerativen Erkrankungen- Tumorentstehung/-progression

• Sie induziert keine immunologische Reaktiondes Organismus

Apoptose – der programmierte Zelltod

• Aufbrechen der DNS des Zellkerns zwischen den Nukleosomen

• Fragmente von 185-200bp oder Vielfaches• Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung

einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen)• Dadurch kann die Apoptose auch durch

Hemmung der Proteinsyntheseunterbunden werden

Zell-schädigung

Zell-schädigung

Wachstums-stimulus

Wachstums-stimulus

ApoptoseApoptose MitoseMitoseNekroseNekrose

Funktion der Apoptose

• Möglicherweise kommt die Zelle durchSelbstzerstörung ihrer DNS einemTransfer geschädigter/irregulärer genetischer Informationen in andereZellen zuvor

• Die Apoptose stellt einen extrem konser-vierten Prozess dar, was ihre großeBedeutung in der Morphogenese und der Sicherung der gesunden Gewebe unterstreicht

ApoptoseZugrundegehen einzelner Zellen im vitalen Zellverband.

• Involution (physiologisch)• Zytokinwirkung• Immunologische Reaktion• Zell- und Gewebeerneuerung• in Tumoren• Therapien (Bestrahlung, Chemo-

therapie)

Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert. Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt, werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt(keine Entzündungsreaktion!)

ApoptoseAufrechterhaltung des Gleichgewichts vonZellproliferation und -elimination bei

• dem Erhalt der Organgröße beim Erwachsenen

• der Organentwicklung (Form, Funktion, und Größe im Embryo)

• der physiologischen Atrophie und Involution

4 Phasen der Apoptose

1) Aggregation des „Todes- signal-Komplexes“

- FasL-FasR od. TNFR-1- FADD

2) Schädigung der Mito- chondrien unter Austritt von Cytochrom C3) Aktivierung von intra- zellulären Proteasen und Nukleasen, enzymatischer Lyse der DNS und wich- tiger zellulärer Proteine4) Phagozytose der Apoptose- Körper

Apoptose-auslösende Faktoren

Auslösendes Signal Beispiel Apoptose Wirkung auf

Hormone Glukokortikoide + LymphozytenErythropoetin - Vorläuferzellen

d. ErythropoeseÖstrogenentzug + MammainvolutionTestosteronentzug + Prostatainvolution

Viren HIV-Infektion + Helfer-T-Lymphoz.Zytokine TNF + Endothelzellen

Interleukin-2-Entzug + LymphozytenWachstumsfaktoren Nerve-GF-Entzug + NeuronenGene fas-Gendefekt - Lymphozyten

(maligne Lymphome)Toxische Stoffe Nicotin - Neuronen

(Tumorentstehung; Chemoresistenz)

Stimulation des FasR + LymphozytenIonisierende Strahlen +

Gen-Steuerung der Apoptose

• Apoptose ist der Antagonist der Proliferation• Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die

bcl-2-Genfamilie• Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch• Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere,

daher ist zur Hemmung/Einleitung der Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend

• Weitere Apoptosehemmer- Hitzeschockproteine- Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins

Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose

Einflussfaktor Proliferation Apoptose Tumor- verhalten

Aktivierung von Onkogenen intensiviert - Progression

Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie - gehemmt Progression

Aktivierung des p53-Gens gehemmt intensiviert Regression

Aktivierung des bax-Gens - intensiviert Regression

Aktivierung eines Tumornekrosefaktors - intensiviert Regression

Methylierung eines unbekannten Gensmit Einfluss auf die Expression vonApaf-1-Protein - gehemmt Progression