Zur Erinnerung…..
-Der Aufbau des Glycogenspeichers wird durch die Glycogen-Synthase aus UDP-Glucose-Einheiten katalysiert.-eine Glucoseoligomer am Glycogenin ist Primer für die Glycogensynthese.-Das „branching-enzyme“ (Verzweigungsenzym) fügt in die lineareGlucosekette Verzweigungstellen ein (wichtig für schnellen Auf- undAbbau des Glycogens).-Das Peptidhormon Insulin gibt den Zellen das Signal zum Anlegen des Glycogenpools über eine Rezeptor Tyrosinkinase und über die beschleunigte Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Leber-Zellen-Das Schlüsselregulator für den Glycogenaufbau ist die Proteinphosphatase 1
Der Glycogenstoffwechsel im Überblick
Glucose Glycogen GlucoseAufbau Abbau
Phosphorylase b Phosphorylase a
Adrenalin/Glucagon
cAMP-Kaskade/PKA
Synthase b Synthase a
Insulin
Rezeptor/Tyrosin-Kinase-Kaskade
Proteinphosphatase 1
P P
Glucose (gilt nur für die
Leber-Phosphorylase)
Diabetes mellitus
ca. 5% der Bevölkerung weltweit haben Diabetis (häufigste Stoff-wechselkrankheit der Welt).
Die Krankheit ist gekennzeichnet von Überproduktion von Glucosein der Leber und einer schlechten Verwertung in anderen Organen.
Typ I: Insulinabhängiger Diabetes mellitusAutoimmunkrankheit, die die ß-Zellen des Pankreas zerstören.Diese Patienten benötigen Insulin zum überleben, da der Körper das Hormon nicht (oder nicht mehr genügend) herstellt.Glucagon-spiegel ist erhöht.
Typ II: Nicht-insulinabhängiger Diabetis mellitus Patienten haben genügend Insulin, sprechen aber nicht auf diesesHormon an (tritt meist bei älteren Patienten auf).
Die vielfältige Wirkung des Insulins
Insulin (signalisiert „Sättigungszustand“)
GlycogensyntheseGlycolyseFettsäuresyntheseGlucoseaufnahme in Muskelund Leberzellen über GLUT2Proteinsynthese
Gluconeogenese
Diabetes mellitus
Die Konsequenz der Diabetes:-Körper ist im „Hungerzustand“ trotz hohem Glucosespiegel-Glucose kann nicht effizient in die Zellen aufgenommen werden.-Leber verharrt im Zustand der Gluconeogenese.-Glycogen wird abgebaut . Die Leber produziert daher unkontrolliertGlucose und gibt diese ins Blut ab.-Glucose wird ausgeschieden, sobald der Blutzucker einen kritischenLevel überschreitet (viel Wasserverlust). -Die Nutzung der Kohlenhydrate ist eingeschränkt. Daher wird der Stoffwechsel auf Fettsäureoxidation und Proteinabbau umgestellt.-Die großen Mengen an Ac-CoA können nicht in den Citratzyklus, da aufgrund der geringen Glycolyse nicht genug OAA hergestllt wird.- Durch die einseitige Stoffwechsellage entstehen große MengenKetonkörper, die die Niere schädigen und den pH des Bluts erniedrigen.
Der Pentosephosphatweg(ein cytosolischer Stoffwechsel-
weg zur Umwandlung von Zuckern und Gewinnung von
NADPH)
Der garantiert letzte Stoffwechselweg in dieser Vorlesung:
Der Pentosephosphatweg
- Der Pentosephosphatweg gewährleistet die Bereitstellung vonNADPH und einiger wichtiger Zucker
für reduktiveSynthesen dringendnotwendig
Bestandteil bzw. Vorstufe von DNA, RNA, FAD,NADH, Nucleotiden,Coenzym A……...
Umwandlung von Zuckern
Die oxidative Phase des Pentosephosphatwegs
Halbacetal(OH reagiertmit Aldehyd)
Lacton(intramolekularerEster)
-Reaktion ist strikt von NADP abhängig (NAD wird nicht alsCofaktor akzeptiert!)
Eine Esterhydrolyse generiert 6-Phosphogluconat
Eine oxidative Decarboxylierung über eineß-Ketocarbonsäure
Wiederum wird NADP als Elektronenakzeptor verwendet!
hier wird eine Ketogruppegebildet
Aus Ribulose 5-P wird Ribose 5-P
-beide C5-Körper können in der nicht-oxidativen Phase 2 umgewandelt werden.
Isomerase
Epimerase
Ein Problem: Zelle braucht häufig mehrNADPH als Ribose
Die Zelle baut daher überschüssige Ribose in Intermediate derGlycolyse um.Diese Umwandlung wird durch zwei Enzyme katalysiert, die man als Transketolase und Transaldolase bezeichnet.
C5 + C5 C3 + C7
C3 + C7 C6 + C4
C4 + C5 C6 + C3
3 C5 2 C6 + C3
Transketolase
Transketolase
Transaldolase
die erste Transketolase-Reaktion
Der 1.Schritt: 2 C5 Zucker werden durch die Transketolasein ein C3 und ein C7 Zucker umgewandelt
Ketogruppe wird übertragen
Ribulose 5-Phosphat (Epimer) wird nichtdurch die Transketolase erkannt.
Der 1.Schritt: 2 C5 Zucker werden durch die Transketolasein ein C3 und ein C7 Zucker umgewandelt
Ketose-Substrat Aldose-Substrat
Aldose-Produkt
Ketose-Produkt
die Transaldolase-Reaktion
Produkt für dieGlycolyse
Die Transaldolase-Reaktion
Die Transaldolase-Reaktion: Transfereines C3-Ketons
Aldose-Substrat
Ketose-Substrat
Ketose-Produkt
Aldose-Produkt
die zweite Transketolase-Reaktion
Der dritte Schritt: Die Bildung von zwei Glycolyse-Intermediaten aus zwei C4-Zuckern
Können beide reversibelin der Glycolyse verwertet
werden
Die Nettogleichung des Pentosephosphatwegs
3 Ribose 5-P
2 Fructose 6-P+ GA 3-P
Überschüssige Ribose kann dahervollständig in Zwischenstufen derGlykolyse umgewandelt werden(alles reversibel)
Der Transketolasemechanismus Teil 1
-Reaktion ist der des E1 vom Pyruvat-Dehydrogenasekomplex sehrähnlich (Oxidation von Pyruvat zum Acetat, vgl. Vorlesung 12)
Cofactor,von Vitamin B1
abgeleitet
nucleophiler Angriffdes Carbanions am
Ketosubstrat
Elektronenfalle
Transketolasemechanismus Teil II
jetzt wird dieses Czum Nucleophil
Aktivierter Glycolaldehyd(C2-Einheit)
Transketolasemechanismus Teil III
um C2-Einheit verlängerter Zucker
Der Transaldolasemechanismus Teil I
TPP ist hier nicht Cofaktor! Das Carbanion wird durch eine Schiff‘sche Base generiert.
ist bei diesem Mechanismusdie „Elektronenfalle“
Transaldolase Teil II
eine C-3 Einheit (instabil,reagiert sofort mit Aldose-Substrat)
Transaldolase Teil III
Hydrolyse der Schiff‘schen Base
Deprotonierung der Schiff‘schenBase
Carbanione sind bei der Transketolaseund Transaldolase wichtige Zwischenprodukte
In Geweben mit viel reduktiven Biosynthesen istder Penosephosphatweg sehr aktiv
Glutathion schützt vor oxidativemStress (speziell in Erythrocyten)
diese Cystein kann zum Cystinoxidiert werden und so Schutzvor Oxidantien bieten
Ox
GSH
GSSG
Red
NADPH ist für die Reduzierung notwendig
NADP + NADPH