Антиаритмическая терапия

М. Ю. Гиляров

Кафедра профилактической и неотложной кардиологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова

Электрофизиологические механизмы возникновения аритмий

Нарушение образования импульсов Изменение нормального автоматизма Возникновение патологического

автоматизма Триггерная активность (ранние и

поздние постдеполяризации) Повторный вход импульса (re-entry) Блокада проведения импульсов

Влияние нарушений ритма сердца на отдаленный прогноз Жизнеопасные аритмии

(сопровождающиеся развитием гипотонии, отека легких, ишемии миокарда или мозга) – ФЖ, ЖТ

Прогностически неблагоприятные аритмии (бессимптомные или клинически выраженные аритмии) при органических заболеваниях сердца – неустойчивые пароксизмы ЖТ, частая ЖЭ

Аритмии, повышающие риск тромбоэмболий - фибрилляция предсердий

Прогностически незначимые аритмии- редкая ЖЭ, наджелудочковая экстрасистолия

Классификация J.T.Bigger, 1984г.

Доброкачественные

Потенциально злокачественные

Злокачественные

Риск ВС Низкий Средний Высокий

Клиника Сердцебиения СердцебиенияСердцебиения + синкопе

Органическое поражение сердца

Нет есть Есть

Желудочковая экстрасистолия

Редкая или средняя

Средняя или частая

Средняя или частая

Парная ЖЭ или ЖТ

Обычно нет Неустойчивая ЖТ Устойчивая ЖТ

Цель леченияУменьшение симптомов

Уменьшение симптомов, снижение летальности

Снижение летальности, подавление аритмии, уменьшение симптомов

Лечение больных с нарушениями ритма

Лечение основного заболевания Устранение факторов,

способствующих развитию аритмий

Антиаритмические препараты Хирургические методы лечения Решение вопросов

трудоспособности

Задачи антиаритмической терапии Купирование пароксизма тахикардии Профилактика пароксизмов

тахикардии, значительно ухудшающих качество жизни

Профилактика жизнеопасных и прогностически неблагоприятных желудочковых аритмий

Увеличение продолжительности жизни больных

Потенциал действия кардиомиоцита

0 – фаза деполяризации1 – фаза быстрой реполяризации2 – фаза плато3 – фаза медленной реполяризации4 – фаза спонтанной диастолической деполяризации

Классификация антиаритмических препаратов по E. M. Vaughan Williams (1969) в модификации D. Harrison (1979) (1)

I. Блокаторы «быстрых» Na+ каналов (мембраностабилизаторы)

A. Хинидин, прокаинамид, аймалин, дизопирамид

Подавляют быструю фазу деполяризации Замедляют скорость проведения

возбуждения Удлиняют реполяризацию

Классификация антиаритмических препаратов по E. M. Vaughan Williams (1969) в модификации D. Harrison (1979) (2)

B. Лидокаин, мексилетин, тримекаин, дифенин

Подавляют быструю фазу деполяризации в измененных тканях и мало влияют на нее в нормальных тканях

Укорачивают реполяризацию

C. Флекаинид, энкаинид, этацизин, этмозин, пропафенон, аллапинин

Сильно подавляют быструю фазу деполяризации Сильно замедляют скорость проведения

возбуждения Мало влияют на реполяризацию

Классификация антиаритмических препаратов по E. M. Vaughan Williams (1969) в модификации D. Harrison (1979) (3)

II. Блокаторы β-адреноэргических рецепторов (β-адреноблокаторы)Пропранолол, атенолол, метопролол

III. Блокаторы K+ каналовАмиодарон, d,l-соталол, дофетилид, ибутилид азимилид, бретилий

Удлиняют реполяризацию

IV. Блокаторы «медленных» Ca2+ каналовВерапамил, дилтиазем

Клинические обобщения, основанные на классификации E. M. Vaughan Williams

КлассЛокализация

действия

Общая эффективност

ьТоксичность Проаритмии

IAпредсердия +

желудочки2+ 3+ 2+

IB желудочки 1+ 1+ 1+

ICпредсердия +

желудочки3+ 1+ 3+

IIAV-

соединение + желудочки

1+ 1+ 0

IIIпредсердия +

желудочки2+

амиодарон 4+

1+амиодарон

4+

2+амиодарон 1+

IVAV-соединение

1+ 1+ 0Р. М. Фогорос «Антиаритмические средства», 1999

Влияние антиаритмических препаратов I класса на прогноз больных ИБС

Антиаритмики I класса увеличивают летальность, особенно препараты I С класса

Исследования CAST и CAST II (Cardiac Arrhythmias Suppression Trial) продемонстрировали достоверное увеличение летальности на фоне приема антиаритмиков I C класса (энкаинид, флекаинид, морицизин) у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Метаанализ исследований с лидокаином выявил снижение частоты первичной фибрилляции желудочков на 33%. Однако, отмечена тенденция к увеличению летальности от асистолии и электромеханической диссоциации.

Epstein et al (1991) JACC 18:14-19Echt et al (1991) NEJM 324:781-788MacMahon et al (1988) JAMA 260:1910-1916

CAST

Влияние антиаритмических препаратов на прогноз больных ИБС с фибрилляцией предсердий

При фибрилляции предсердий у больных ИБС (результаты исследования SPAF)антиаритмики I класса увеличивают летальность в 2 раза, число случаев внезапной смерти в 3 раза.

При фибрилляции предсердий в сочетании с СН – летальность возрастала в 5 раз.

Влияние антиаритмических препаратов II класса на прогноз больных ИБС

β-адреноблокаторы существенно снижают летальность

Проанализировано 82 рандомизированных исследования по влиянию β-блокаторов на общую летальность у больных, перенесших инфаркт миокарда

В длительных исследованиях (6-48 месяцев наблюдения) отмечено уменьшение летальности на 23%

Риск внезапной смерти снижается на 30%

Freemantle et al (1999) BMJ 318:1730-1737

Влияние антиаритмических препаратов III класса на прогноз больных ИБС

Амиодарон снижает летальность Соталол – тенденция к

снижению летальности Дофетилид – не влияет на

летальность

Амиодарон (метаанализ результатов лечения 6553 больных, перенесших ИМ)

12,3

10,9

5,7

4,0

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

Rat

e/yr

(%

)

Общая летальность Аритмическая/внезапнаясмерть

Плацебо

Амиодарон

Amiodarone Trial Meta-Analysis Investigators (1997) Lancet 350: 1417-24.

Влияние амиодарона на прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда

Метаанализ 13 исследований (CAMIAT, EMIAT, JESSICA и др.)

Снижение общей летальности на 13%

Снижение риска внезапной смерти на 29%

Сравнительные исследования различных антиаритмиков для вторичной профилактики ВС при ЖТ/ФЖ

Название

Препараты Результаты

ESVEMСоталол и и препараты I

классаСоталол эффективнее

CASCADE

Амиодарон и препараты I класса

Амиодарон эффективнее

CASHИКД, амиодарон,

метопролол, пропафенон

ИКД эффективнее

AVIDИКД, соталол,

амиодаронИКД достоверно

лучше

CIDS ИКД, амиодаронИКД недостоверно

лучше

Показания к назначению антиаритмиков I класса

Купирование пароксизма тахикардии

Купирование и профилактика жизнеопасных аритмий в случае неэффективности других препаратов

Профилактика плохо переносимых аритмий у больных с благоприятным прогнозом

Частота проаритмических эффектов

IA класс - 5-8% (определенные) IB класс - 7-19% (определенные) IC класс - 12-20%

(определенные) II класс – 9% (возможные) III класс – 5% IV класс – ?

Н. А. Мазур, 2003

Факторы, предрасполагающие к развитию мономорфной ЖТ

Постинфарктный кардиосклероз или другие органические поражения сердца

ЖТ в анамнезе ХСН Высокие дозы антиаритмиков I C

класса (дозозависимый проаритмический эффект)

Факторы, предрасполагающие к развитию тахикардии типа «пируэт»

Наличие органического поражения сердца

Брадикардия Частая желудочковая экстрасистолия,

«пируэт» в анамнезе Удлинение интервала QT Гипокалиемия, гипомагниемия Терапия диуретиками Женский пол, пожилой возраст

Препараты, удлиняющие интервал QT Антиаритмики III класса Антигистаминные препараты Антибиотики макролиды Фторхинолоны Антидепрессанты и нейролептики Противомалярийные препараты Противогрибковые препаратыВсего около 200 препаратов

Тактика ведения больных с аритмиями Впервые возникшая – госпитализация и

обследование Жизненноопасная – купирование и срочная

госпитализация При тяжело протекающих приступах,

постоянной форме тахиаритмий, прогностически неблагоприятных аритмиях – подбор и постоянный прием препаратов с целью профилактики

При легко переносимых, прогностически благоприятных аритмиях – самостоятельное купирование или купирование приступа подобранным препаратом

«Сицилианский гамбит»

Патофизиологический подход к вопросам диагностики и медикаментозной терапии нарушений ритма сердца

Процесс подбора антиаритмической терапии основанный на концепции «сицилианского гамбита»

Установление электрофизиологического механизма аритмии

Выявление критических компонентов аритмии (совокупности всех условий, необходимых для возникновения и поддержания аритмии)

Установление уязвимого параметра аритмии (параметр, изменение которого купирует и предотвращает аритмию)

Определение молекулярных клеточных мишеней (трансмембранные каналы, ионные токи, рецепторы, ионные насосы)

Современная классификация электрофизиологических механизмов аритмий

Нарушение функций автоматизма Ускоренный нормальный автоматизм Патологический автоматизм

Триггерная активность Ранние постдеполяризации Поздние постдеполяризации

Нарушения проведения импульсаreentry

reentry в анатомически обусловленных структурах reentry в функционально обусловленных структурах

отражение Одновременное нарушение формирования и

проведения импульсапарасистолия

Распространенность фибрилляции предсердий

Англия Европа Фрамингем. исслед.

Все население 57 млн. 513 млн.

Больные с ФП 900000 8,2 млн. 1,6%

Больные с рецидивирующей

ФП

360000 3,3 млн. 40%

ФП рефрактерная к нескольким

антиаритмикам

108-288000

1,1-2,64 млн.

30% (1 год)80% (5 лет)

Brignole, 1998

ФАКТОРЫ РИСКА ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Относительный риск

Мужской пол 1,5

Артериальная гипертензия 1,5

Сахарный диабет 1,5

Сердечная

недостаточность

-у мужчин 4,5

-у женщин 5,9

Пороки сердца

-у мужчин 1,8

-у женщин 3,4

Факторы риска фибрилляции предсердий

«Большие» Возраст Артериальная

гипертензия Сахарный диабет ХСН Клапанные

пороки Сердечно-сосуд.

хирургия (30%)

«Малые» Тиреотоксикоз Болезни легких

(ХОБЛ) Злоупотребление

алкоголем

*Острый и старый ИМ - предикторы ФП, однако наличие ИБС не является статистически значимым предиктором (Фремингемское исследование).

ФП - ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНАЯ АРИТМИЯ

Увеличение смертности (в 1,5-1,9 раза) Внезапная аритмическая смерть у больных с синдромом WPW

Увеличение риска инсульта (в 5 раз) ФП - причина 14,5% инсультов

Развитие и прогрессирование ХСН

Снижение качества жизни Увеличение риска деменции

Впервые выявленная*

Пароксизмальная Персистирующая (устойчивая)

Постоянная**(перманентная)

Рецидивирующая Пароксизмальная *** ***

РецидивирующаяПерсистирующая***

2 эпизодов

International consensus on nomenclature and classification of atrial fibrillation.

Относится к эпизодам ФП длительностью > 30 сек

Eur H J 2001:22;1852-1953

Классификация ФП

Пароксизмальная фибрилляция предсердий

способность к самопроизвольному прекращению

продолжительность аритмии < 7 суток (обычно < 48 часов)

стратегическая цель – восстановление синусового ритма и медикаментозная профилактика рецидивов аритмии

Персистирующая (устойчивая) фибрилляция предсердий

неспособность к самопроизвольному прекращению

продолжительность > 7 суток

есть показания для восстановления синусового ритма с высокой вероятностью его сохранения после кардиоверсии

стратегическая цель – попытка восстановления

синусового ритма с последующей медикаментозной профилактикой рецидивов аритмии

(3-х недельная антикоагулянтная подготовка перед кардиоверсией)

Постоянная фибрилляция предсердий

продолжительность аритмии более 7 суток иотсутствуют клинические показания для

восстановления синусового ритмалибо

после попытки восстановления синусового ритма он удерживается короткое время (часы - дни)

либо

ФП не поддается устранению

стратегическая цель - контроль частоты ритма желудочков сердца (постоянная антикоагулянтная или антиагрегантная терапия)

Лечение при фибрилляции предсердий

Цели лечения: Устранение симптомов Снижение риска тромбоэмболий Предотвращение и уменьшение ХСН

Направления лечения: Восстановление синусового ритма

(Медикаментозная или электрическая кардиоверсия)

Предотвращение рецидивов Контроль ЧСС (лекарственные и

хирургическими методы)

КАРДИОВЕРСИЯ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФП АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ I КЛАССА В ТЕЧЕНИЕ 8 – 12 ЧАСОВ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ

42

837269

76

5767

60

424338

72

90

76

0

20

40

60

80

100

Плацебо Прокаинамид1000 мг в/в

Дизопирамид100-150 мг в/в

Хинидин 1200 мг

Флекаинид 2мг/кг в/в

Пропафенон 2мг/кг в/в

Пропафенон,per os

%

64

23

67

8175

24

81

38

7378

0

20

40

60

80

100

Плацебо Амиодарон 5мг/кг болюс+50

мг/ч инфузия

d/l соталол 1,5мг/кг

Дофетилид 8мг/кг

Ибутилид 2 мг Нибентан 0,125-0,375 мг/кг

%

КАРДИОВЕРСИЯ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФП АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ III КЛАССА В ТЕЧЕНИЕ 8 – 12 ЧАСОВ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ

?

КАРДИОВЕРСИЯ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФП АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ I КЛАССА В ТЕЧЕНИЕ 8 – 12 ЧАСОВ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ

4

38

77

52

2521

3

57

9,3

0

20

40

60

80

100

Плацебо Прокаинамид 1200мг в/в

Хинидин 1200 мг Флекаинид 200-400мг/с

Пропафенон 450-1200 мг/с

%

КАРДИОВЕРСИЯ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФП АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ III КЛАССА В ТЕЧЕНИЕ 3 ЧАСОВ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ

418 2224

78

43

2411

43

31

46

0

20

40

60

80

100

Плацебо Амиодарон 5мг/кг болюс+50

мг/ч инфузия

d/l соталол 1,5мг/кг

Дофетилид 8мг/кг

Ибутилид 2 мг Нибентан

%

КАРДИОВЕРСИЯ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФП АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ III КЛАССА В ТЕЧЕНИЕ 72 ЧАСОВ ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

4

79

243029

18

60

30

20

40

60

80

100

Плацебо Амиодарон 1200 мг/сут Соталол 160-480 мг/сут Дофетилид 1000 мкг/сут

%

Восстановление синусового ритма на фоне приема пропафенона в зависимости от времени

52

71

7983

40

50

60

70

80

90

3 часа 8 часов 12 часов 24 часа

ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ ФП АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ I КЛАССА В ТЕЧЕНИЕ 6 - 12 МЕСЯЦЕВ

54 5060

50 48 5365

5044

25

75 78

0

20

40

60

80

100

Плацебо Дизопирамид 300-450 мг/сут

Хинидин 600-1200мг/сут

Флекаинид 200-300мг/сут

Пропафенон 450-900мг/сут

%

ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ ФП АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ III КЛАССА В ТЕЧЕНИЕ 6 - 12 МЕСЯЦЕВ

23

78

5971

6555

7585

475858

50

79

25

0

20

40

60

80

100

Плацебо Амиодарон 200-400мг/сут

Соталол 160-480мг/сут

Дофетилид 1000мкг/сут

Азимилид 100-125мг/сут

%

Контроль ритма или контроль ЧСС?

Контроль ритма не имеет преимуществ в отношении:

Общей смертности Ишемического инсульта

В группе контроля ритма Выше частота

госпитализаций Выше частота побочных

эффектов Чаще возникают

проаритмии

Общая смертность

Ишемический инсульт

Анализ подгрупп в исследовании AFFIRM

Контроль ритма лучше

Контроль ЧСС лучше

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ФП

Идиопатическая фибрилляция предсердий

ИБС без структурных изменений и

дисфункции ЛЖ

Артериальнаягипертензия

ХСН(постинф.

кардиосклероз, дисфункция

ЛЖ)

Преп.1ряда Преп.1 ряда Препараты 1 ряда Преп. 1 ряда

I С и I А класс Пропафенон

ЭтацизинАллапининХинидин

III классАмиодарон

СоталолДофетилидИбутилид

III классАмиодарон

I С и I А класс

ПропафенонЭтацизинХинидинДизопирамид

III классАмиодаронДофетилид

Преп. 2 ряда Преп. 2 ряда Препараты 2 ряда Преп. 2 ряда

III класс Амиодарон

СоталолДофетилидИбутилид

I C и I A классПропафенон

ЭтацизинДизопирамид

Хинидин

нетIII класс

АмиодаронСоталол

ДофетилидИбутилид

нет

ГЛЖ>1,4см

Нет ГЛЖ

Pill-in-the-pocket (таблетка в кармане)

Критерии включения Продолжительность эпизода ФП

менее 48 часов ЧСС>70/мин АД систолическое > 100 мм Hg Хорошая переносимость ФП (нет

одышки, обмороков) Частота приступов 12 в год

Alboni P. et al., NEMJ, 2004, 351: 2384-91

Pill-in-the-pocket (таблетка в кармане) Критерии исключения

QRS>120 мс PQ<120 мс Длительные эпизоды ФП в анамнезе (более 7

дней) ИБС Кардиомиопатия ХСН или ФВ<50% CCCУ (ЧСС в покое<50/мин, СА-блокада) АВ-блокада II или III степени Тромбоэмболии в анамнезе Профилактический прием антиаритмиков

Alboni P. et al., NEMJ, 2004, 351: 2384-91

Pill-in-the-pocket (таблетка в кармане) Кому подходит

Пациенты без выраженного органического поражения сердца с редкими паркосизмами ФП

Доля таких пациентов 12% Доза пропафенона – 600 мг однократно при

весе>70 кг или 450 мг при весе<70 кг Применение безопасно (проаритмии – 1%)

Alboni P. et al., NEMJ, 2004, 351: 2384-91

Изоптин в/венно: показания АВ-узловая тахикардия Ортодромная тахикардия при

синдроме WPW Урежение ритма при:

Фибрилляции предсердий Трепетании предсердий Политопной предсердной тахикардии Синусовой тахикардии

Противопоказан при тахикардии с широкими комплексами!!!