αίτια καρκινογένεσης

Αίτια καρκινογένεσης Κατηγορίες μηχανισμοί δράσης τρόποι

προφύλαξης και αντιμετώπισης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ως καρκίνος ορίζεται η μη φυσιολογική ανάπτυξη των κυττάρων που προκαλείται

από πολλαπλές αλλαγές στην έκφραση γονιδίων και οδηγούν σε απορρύθμιση της

ισορροπίας ανάμεσα στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τον κυτταρικό θάνατο

Τελικά εξελίσσεται σε έναν πληθυσμό κυττάρων που μπορούν να εισβάλουν σε

άλλους ιστούς σε απομακρυσμένα σημεία (μετάσταση) γεγονός που προκαλεί

σημαντική νοσηρότητα και αν αφεθεί χωρίς θεραπεία οδηγεί στο θάνατο

Από ιατρικής άποψης ο καρκίνος είναι μια μεγάλη ετερογενή ομάδα ασθενειών

πιθανόν πάνω από 100 που διαφέρουν στην ηλικία εκδήλωσης στο ρυθμό

ανάπτυξης του στην ικανότητα διάγνωσης στη μεταστατική δυναμική και στη

δυνατότητα θεραπείας και πρόγνωσης

Από την άποψη της Μοριακής Βιολογίας ο καρκίνος είναι μια σχετικά μικρή ομάδα

ασθενειών οι οποίες προκαλούνται από παρόμοιες μοριακές δυσλειτουργίες των

κυττάρων που οφείλονται σε σχετικά κοινές αλλαγές των γονιδίων

Τελικά ο καρκίνος είναι μια ασθένεια για την οποία ευθύνεται η μη φυσιολογική

γονιδιακή έκφραση

Είναι μια ασθένεια που η πιθανότητα να την εμφανίσει κάποιος στο Δυτικό Κόσμο

είναι 13

Οι καρκίνοι των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και του παχέος εντέρου είναι

οι σημαντικότεροι και στα δύο φύλα ενώ ο καρκίνος του στήθους στις γυναίκες και

του προστάτη στους άντρες

Κακοήθης όγκος είναι ένας όγκος που χαρακτηρίζεται από μόνιμο πολλαπλασιασμό

κυττάρων και δυνατότητα μετάστασης ενώ ο καλοήθης όγκος είναι ένας όγκος

που δεν αναπτύσσεται πέρα από μια οριοθετημένη περιοχή μέσα σε ένα ιστό

Ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων

Λυρατζόπουλος Εμμανουήλ Βιολόγος 1

1 Αυξημένη και αυτόνομη κυτταρική διαίρεση

2 Μονοκλωνική προέλευση

3 Μη φυσιολογική απόπτωση

4 Αλλαγή στην κυτταρική διαφοροποίηση

5 Αλλαγή στο μεταβολισμό

6 Αστάθεια γονιδιώματος

7 Αδιάκοπη διαίρεση (αθανατοποίηση)

8 Εμβρυονικά αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων

9 Ικανότητα διείσδυσης μεμβρανών-μετάσταση

10 Αγγειογένεση

Εικόνα 1 Χαρακτηριστικά καρκινικού κυττάρου [1]

ΑΙΤΙΕΣ


Εικόνα 2 Αιτίες καρκινογένεσης [2]

Εικόνα 3 Γονίδια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση


Εικόνα 4 Mοντέλο τριών σταδίων καρκινογένεσης και συσχέτιση με τα επίπεδα

των ελευθέρων ριζών [3]

Εικόνα 5 Βλάβες στο DNA λόγω ακτινοβολίας σπάσιμο φωσφοδιεστερικού

διμερή θυμίνης απώλεια βάσεων αντικατάσταση βάσεωνhellip


Εικόνα 6 Στάδια εξέλιξης του καρκίνου

Πηγές βλαβών του DNA

1 Ενδογενείς βλάβες

Προκαλούνται κατά τη διάρκεια κυτταρικών διαδικασιών όπως η αντιγραφή του

DNA και ο μεταβολισμός

2 Εξωγενείς βλάβες

Προκαλούνται από εξωτερικούς παράγοντες όπως UV θερμική διάσπαση ουσιών

τοξίνες κάπνισμα χημικά μεταλλαξιογόνα

laquoΤυπογραφικάraquo λάθη της πολυμεράσης κατά την αντιγραφή του DNA

bull Αλλοιώσεις βάσεων (οξειδώσεις μεθυλιώσεις αποπουρινώσεις απαμινώσεις)

bull Θραύση της μίας αλυσίδας του DNA

bull Διμερή πυριμιδινών

bull Προσθήκη ογκωδών χημικών μορίων

bull Θραύση και των δύο αλυσίδων του DNA

Εικόνα 24


Χημικά καρκινογόνα

Προέρχονται από διαφορετικές πηγές όπως νικέλιο κάδμιο αρσενικό οργανικές

ενώσεις όπως νιτροζαμίνες σε καπνιστά φαγητά τριχλωροαιθυλένιο που

χρησιμοποιείται ως καθαριστικό Αρωματικές ενώσεις όπως το βενζοπυρένιο στον

καπνό του τσιγάρου ή από την καύση άνθρακα και υγρών καυσίμων

Φάρμακα όπως το κυκλοφωσφαμίδιο διάφορες ορμόνες

Αναμφίβολα το πιο άφθονο καρκινογόνο είναι το οξυγόνο Ενεργές ρίζες οξυγόνου

παράγονται κατά τις αντιδράσεις του μεταβολισμού και αντιμετωπίζονται από το

ανοσοποιητικό σύστημα εάν αυξηθούν όμως μπορούν να οδηγήσουν σε

καρκινογένεση Εικόνες 7 8 25 [4]


Εικόνα 7 Χημικά καρκινογόνα

Μπόνιος Μ Ρεπάσος Ε Πούλου Μ Μελεξοπούλου Χ Παπαδάκου Μ


Εικόνα 8 Δομή χημικών καρκινογόνων


Επιγενετικά καρκινογόνα

Η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική για τη σταθερότητα των χρωμοσωμάτων το

ρυθμό γονιδιακής έκφρασης και το μήκος των τελομερών Περιλαμβάνει τη

μεταφορά μεθυλομάδας σε κυτοσίνη σε ένα CpG δινουκλεοτίδιο μέσω μιας

μεθυλοτρανσφεράσης Στον άνθρωπο υπάρχουν 28 233 094 CpGs περίπου το 70

εκ των οποίων είναι μεθυλιωμένο

Στον καρκίνο το πρότυπο της μεθυλίωσης αλλάζει δραματικά Παρατηρείται

υπερμεθυλίωση υποκινητών που έχει σαν συνέπεια τη μη έκφραση των γονιδίων

Επηρεάζονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο την απόπτωση και

την επιδιόρθωση του DNA

Τα επιγενετικά καρκινογόνα εμπλέκονται στους μηχανισμούς μεθυλίωσης Είναι

αυτά που στερούνται της μοριακής δομής που απαιτείται για το σχηματισμό

ηλεκτρονιόφιλων μορίων και επομένως δεν αντιδρούν με το DNA

Ασκούν τη δράση τους είτε έμμεσα οδηγώντας σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό

των κυττάρων είτε άμεσα ευνοώντας την ανάπτυξη όγκων από κρυπτογενετικά

μετασχηματισμένα κύτταρα

Συνήθως πρόκειται για συνθετικά εντομοκτόνα προσθετικές ουσίες των τροφών

και φάρμακα Για να προκαλέσουν καρκίνο απαιτείται μακροχρόνια έκθεση και

υψηλές συγκεντρώσεις της χημικής ουσίας

Έκθεση στο Κάδμιο (Cd) αποσιωπά γονίδια απαραίτητα για την επιδιόρθωση του

DNA To αρσενικό και τα οιστρογόνα επηρεάζουν επιγενετικά τη ρύθμιση

έκφρασης γονιδίων Εικόνα 9 [5]


Εικόνα 9 Μεθυλίωση του DNA και έλεγχος της γονιδιακής έκφρασης (Η3= ιστόνη)

Φυσικά καρκινογόνα

Πολλές ακτινοβολίες μπορούν να έχουν καρκινογόνο δράση Η υπεριώδης

ακτινοβολία UVB σημαντικό καρκινογόνο του δέρματος και η UVA Ακτινοβολίες

που χρησιμοποιούνται στην Ιατρική όπως οι ακτίνες Χ διαπερνούν το ανθρώπινο

σώμα και μπορούν να επιδράσουν άμεσα ή και έμμεσα ενεργοποιώντας ενεργές

ρίζες οξυγόνου Η πιο επικίνδυνη ακτινοβολία είναι η γ ακτινοβολία (ραδιενεργός)

που προέρχεται από το καίσιο το ουράνιο και το πλουτώνιο

Βιολογικά καρκινογόνα

Διάφοροι ιοί και βακτήρια μπορούν να λειτουργήσουν ως καρκινογόνα

Στελέχη του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV16 και HPV18) σχετίζονται με τον

καρκίνο του τραχήλου της μήτρας Ερπητοιοί όπως ο HHV8 στο σάρκωμα του

Kaposi ο Epstein-Barr virus (EBV) στα λεμφώματα Ο ιός της ηπατίτιδας Β

εμπλέκεται στον καρκίνο του ήπατος Ο HTLV1 (human T-cell leukemia virus)

προκαλεί μια σπάνια μορφή λευχαιμίας με άμεση διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων

Οι RNA ιοί ενεργοποιούν ογκογονίδια ενώ οι DNA ιοί απενεργοποιούν

ογκοκατασταλτικά


Τα ογκογονίδια των ρετροιών προέρχονται από ένα πρωτογκογονίδιο του κυττάρου

ξενιστή που ενσωματώθηκε στο γενετικό υλικό του ιού κατά την ιική αντιγραφή

Το βακτήριο Helicobacter pylori στον καρκίνο του στομάχου

Το Schistosoma trematodes προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη Εικόνα 10

[67]

Εικόνα 10 Ογκογόνοι ιοί

Ενδογενή καρκινογόνα

Είναι προιόντα του ανθρώπινου μεταβολισμού όπως νιτροζαμίνες αρωματικές

αμίνες αλδεύδες ενεργές ρίζες οξυγόνου

Υπάρχουν ενδείξεις ότι προκαλούν βλάβες στο DNA και τα κύτταρα

Ο μηχανισμός μπορεί να είναι άμεσος προκαλώντας γονιδιακές μεταλλάξεις

μετατοπίσεις διπλασιασμοί και ελλείψεις ή έμμεσος αλλάζοντας τη γονιδιακή

έκφραση

Τα καρκινογόνα μπορούν να λειτουργούν ως αλκυλιωτικά μέσα να μετατρέπονται

σε ισχυρά πυρηνόφιλα από το κυτόχρωμα P450 να μετατρέπονται σε εποξείδια

(αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες) να προκαλούν μεταλλάξεις στο

ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 (αφλατοξίνη Β1) να δρουν επιγενετικά (νικέλιο) να

διεγείρουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών

Εκτός από την εξωγενή πρόκληση καρκίνου υπάρχουν περιπτώσεις κληρονομικής

αιτιολογίας Ο καρκίνος δεν κληρονομείται ως μενδελικός χαρακτήρας αλλά ως

προδιάθεση Εικόνες 11 26


Εικόνα 11 Γενετική προδιάθεση σε διάφορες μορφές καρκίνου [8]

Το νεφροβλάστωμα ή Wilmsrsquo tumor είναι ένας τύπος καρκίνου των νεφρών και

σχετίζεται με ένα ογκοκατασταλτικό το wt-1

Η οικογενής αδενοματώδης πολυποδίασης (Familial adenomatous polyposis FAP)

είναι μια αυτοσωμική επικρατής γενετική ασθένεια λόγω σημειακών μεταλλάξεων

του γονιδίου apc στο χρωμόσωμα 5q21 Η πρωτείνη του γονιδίου συνδέεται με τις

a- και b-κατενίνες

Μεταλλάξεις στο γονίδια BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού

και των ωοθηκών Τα γονίδια εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA

Η χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι αποτέλεσμα μετατόπισης ανάμεσα στα

χρωμοσώματα 9 και 22 με αποτέλεσμα να παράγεται μια ογκογόνα πρωτείνη η

bcrabl Εικόνα 12 [9]


Εικόνα 12 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια στη Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία


ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Ο καρκίνος οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Τα γονίδια

που εμπλέκονται είναι τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά

Σε πολλούς τύπους καρκίνου εμπλέκονται και οι δύο κατηγορίες γονιδίων

Μπορεί να είναι και αποτέλεσμα βλάβης επιδιορθωτικών μηχανισμών

(μελαγχρωματική ξηροδερμία)

Η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και η απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών (p53)

μπορεί να οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις όπως αντικατάσταση προσθήκη ή

έλλειψη βάσεων ή σε έλλειψη ολόκληρου γονιδίου καθώς και σε χρωμοσωμικές

ανωμαλίες όπως μετατόπιση ή αναστροφή Εικόνες 13 14 15

Επίσης Επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα

με ακετυλίωση των ιστονών που προάγει τη γονιδιακή δραστηριότητα

απακετυλίωση των ιστονών ή μεθυλίωση του DNA που αναστέλλει τη γονιδιακή

δραστηριότητα Επιγενετικά καρκινογόνα παρεμβαίνουν στη μεθυλίωση του DNA

(ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης) στη μεθυλίωση του RNA (ρύθμιση μεταγραφής

γονιδίων) αποσιώπηση του RNA και τροποποίηση ιστονών-χρωματίνης


Εικόνα 13 Δράση σημειακών μεταλλάξεων στην κωδικοποιούσα περιοχή ενός

γονιδίου


Εικόνα 14 Αποτέλεσμα της χρωμοσωμικής μετατόπισης στον καρκίνο


Εικόνα 15 Ενεργοποίηση του γονιδίου RET με αναστροφή στον καρκίνο του

θυρεοειδή Στο χρωμόσωμα η αναστροφή προκαλεί συγχώνευση των γονιδίων

PTCRET που οδηγεί σε υπερέκφραση


ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ


Εκκρινόμενες πρωτείνες sis KShst

wnt1 int2

Αυξητικοί παράγοντες c-sis αλυσίδα Β

του PDGF KSHST wnt1 int2

Διαμεμβρανικές erb neu kit fms

mas ros

Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων c-

erbB κινάση-υποδοχέας EGF c-fms

κινάση υποδοχέας CSF c-kit κινάση

υποδοχέας της Steel mas υποδοχέας

αγγειοτενσίνης

Συνδεόμενες στη μεμβράνη gsp gip

ras src

Πρωτείνες Gμεταγωγή σήματος c-ras

πρωτείνη που δεσμεύει GTP

Κυτταροπλασματικές abl raf mos

crk vav

Ενδοκυτταρικές κινάσες τυροσίνης c-

src c-abl c-fps

Πυρηνικές myc myb fos jun rel

erbA

Κινάσες σερίνης θρεονίνης c-raf c-

mos

Σηματοδότηση crk vav

Μεταγραφικοί παράγοντες c-myc c-

myb c-fos πρωτείνη με φερμουάρ

λευκίνης c-jun πρωτείνη με φερμουάρ

λευκίνης c-rel οικογένεια NF-kB c-

erbA υποδοχέας της θυρεοειδούς

ορμόνης


Τα πρωτοογκογονίδια ρυθμίζουν φυσιολογικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό

πολλά προιόντα των γονιδίων αυτών είναι κινάσες είτε ως υποδοχείς αυξητικών

παραγόντων με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης είτε στο κυτταρόπλασμα ή

λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες Εικόνα 16

Η οικογένεια των υποδοχέων των επιδερμικών αναπτυξιακών παραγόντων ErbB

(HER) ανήκει στους υποδοχείς με λειτουργία τυροσινικής κινάσης Αποτελείται

από 4 διαμεμβρανικούς υποδοχείς τους EGFR (ErbB1Her1) Her2 (ErbB2) Her3

(ErbB3) και Her4 (ErbB4) Οι υποδοχείς εντοπίζονται σε κύτταρα επιθηλιακής

προέλευσης όπου η βασεοπλευρική τους τοποθέτηση τους επιτρέπει να

μεσολαβούν στην μεταγωγή σημάτων μεταξύ μεσεγχύματος και επιθηλίου Τα

σήματα που μεταφέρονται καθορίζουν την τύχη των επιθηλιακών κυττάρων

ενεργοποιώντας και ρυθμίζοντας ένα σύνολο κυτταρικών απαντήσεων όπως ο

πολλαπλασιασμός η μετανάστευση η προσκόλληση η διαφοροποίηση και η

απόπτωση των κυττάρων Η οικογένεια των υποδοχέων ErbB μαζί με τους

προσδέτες τους και τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν ενδοκυτταρικά το σήμα

δημιουργούν ένα εξαιρετικά πολύπλοκο και δυναμικό δίκτυο σηματοδότησης

Τα μέλη της οικογένειας HER μετά την πρόσδεση του προσδέτη έχουν την τάση

σχηματισμού ομοδιμερών ή ετεροδιμερών Η πρόσδεση του προσδέτη αλλάζει την

στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης

Ο σχηματισμός διμερών από τα μέλη της οικογενείας HER οδηγεί σε ενεργοποίηση

(φωσφορυλίωση) του ενδοκυτταρίου τμήματος (κινάση της τυροσίνης) και την

αγωγή σήματος προς τον πυρήνα Η αγωγή σήματος περιλαμβάνει την

ενεργοποίηση μεταγραφικών μορίων σε κάποια συγκεκριμένη θέση του DNA

Κλασσικά μονοπάτια αγωγής σήματος είναι το μονοπάτι της κινάσης που εξαρτάται

από την πρωτεΐνη που ενεργοποιείται από τα μιτογόνα (Mitogen activated protein

kinase MAP-kinase) και το μονοπάτι της κινάσης του φωσφοϊνοσιτιδίου 3

(Phosphoinositide 3-kinase PI3KAkt)) Τα δύο αυτά κύρια μονοπάτια

αλληλεπιδρούν σε 3 τουλάχιστον γνωστές θέσεις μέχρι σήμερα πράγμα που

σημαίνει ότι η διακοπή ενός μονοπατιού δεν οδηγεί σε διακοπή της αγωγής

σήματος λόγω των παρακάμψεων αυτών


Τελευταία το μονοπάτι του υποδοχέα του παρόμοιου με την ινσουλίνη αυξητικού

παράγοντα (insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR) απέκτησε μεγάλη σημασία

και έγινε αντικείμενο εντατικής μελέτης

Η ενεργοποίηση της MAP-κινάσης σχετίζεται με επαγωγή του κυτταρικού κύκλου

λόγω αποσταθεροποίησης και αποδόμησης του αναστολέα των εξαρτώμενων από

την κυκλίνη κινασών p27 και επαγωγή της έκφρασης της G1 κυκλίνης Οι

εξαρτώμενες από την κυκλίνη κινάσες είναι ο κυριότερος ρυθμιστής του κυτταρικού

κύκλου Οι ενδογενείς αναστολείς της (p21 και p27) σταματούν τον κυτταρικό κύκλο

στη φάση G1 και G2Μ Εικόνες 27 29

Το μονοπάτι της PI3KAkt έχει σημαντικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες

όπως αύξηση πολλαπλασιασμό απόπτωση διείσδυση και κινητικότητα Υπάρχουν

δύο ομάδες κινασών του φωσφοϊνοσιτιδίου 3 οι αληθείς κινάσες του

φωσφοϊνοσιτιδίου 3 (PI3K) που έχουν δραστηριότητα λιπιδικής κινάσης και οι

καλούμενες τάξης IV PI3K που δρουν αποκλειστικά σαν πρωτεϊνικές κινάσες Η

τάξης IV PI3K περιλαμβάνουν οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται FRAPTOR

(target of rapamycin) καθώς και την οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται

ATMATRDNA-PK (ataxia telangiectasia mutatedataxia telangiectasia relatedDNA-

dependent protein kinase) Η οικογένεια πρωτεϊνών FRAPTOR είναι ιδιαίτερα

σημαντική στην βιολογία του καρκίνου του μαστού και ήδη φάρμακα που

αναστέλλουν την mTOR (mammalian target of rapamycin) βρίσκονται σε μελέτες

φάσης ΙΙΙ

Η αγωγή του σήματος μέσω της PI3K γίνεται κυρίως με την βοήθεια 2 σημαντικών

πρωτεϊνών της Akt (ή πρωτεϊνικής κινάσης Β) και της εξαρτώμενης από το

φωσφοϊνοσιτίδιο πρωτεϊνικής κινάσης 1 (phosphoinositide-dependent protein

kinase 1 PDK1) Όταν η PI3K ενεργοποιείται τριφωσφορικά ινοσιτιδικά λιπίδια

παράγονται στην κυτταρική μεμβράνη και συγκεντρώνουν αυτές τις πρωτεΐνες που

διαθέτουν πολλές θέσεις δέσμευσης των λιπιδίων Οι πρωτεΐνες αυτές

ενεργοποιούνται μέσω φωσφορυλίωσης και αντιδρούν με τα υποστρώματά τους

άγοντας το σήμα μέσω σειράς φωσφορυλιώσεων Η πρωτεΐνη Akt έχει την

ικανότητα να φωσφορυλιώνει διάφορα μόρια ρυθμίζοντας κατά συνέπεια πολλές

κυτταρικές λειτουργίες όπως επιβίωση απόπτωση αύξηση μεταβολισμό


μεταγραφή του DNA και κυτταρικό κύκλο αγγειογένεση διείσδυση και μεταστατικό

δυναμικό

Το μονοπάτι της PI3KAkt ενεργοποιείται από υποδοχείς της οικογένειας HER και

κυρίως τον HER-3 ο οποίος έχει 6 θέσεις δέσμευσης της PI3K Κατά συνέπεια η

παρουσία υποδοχέα HER υποδηλώνει και την ενεργοποίηση του μονοπατιού της

PI3K Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και

αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και μετάσταση

Το μονοπάτι της PI3KAkt αναστέλλεται από τη δράση φωσφατασών του

φωσφοϊνοσιτιδίου Η αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού μπορεί να

ανασταλεί τελείως από μέλη της οικογενείας των φωσφατασών που είναι

παράγωγα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN Το PTEN είναι ο κυριότερος

ρυθμιστής του μονοπατιού της PI3KAkt και έχει την δυνατότητα να αναστέλλει και

όλα τα ενδιάμεσα στάδια κατά την αγωγή σήματος μέσω αυτού του μονοπατιού

Μεταλλάξεις του PTEN στα γεννητικά κύτταρα συνιστούν το σύνδρομο Cowden

όπου ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι πολύ αυξημένος (30) ενώ

μεταλλάξεις του PTEN στα σωματικά κύτταρα ανευρίσκονται συχνά σε όγκους όπως

καρκίνος μαστού ωοθηκών προστάτου και στο γλοιοβλάστωμα Επιπλέον 30-40

των σποραδικών κρουσμάτων καρκίνου μαστού έχουν απώλεια της ετεροζυγωτίας

του PTEN Όταν υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα του PTEN η δραστηριότητα του

μονοπατιού της PI3KAkt είναι αυξημένη και ανεξάρτητη της παρουσίας υποδοχέα

της οικογένειας HER Η γονιδιακή θεραπεία έχει ως σκοπό την αποκατάσταση της

λειτουργικότητας του PTEN [10-20]



Εικόνα 16 Ογκογονίδια και τύποι καρκίνου βιοχημική τους δράση και κυτταρική

θέση

Εικόνα 17 Ενεργοποίηση RAS


Η οικογένεια RAS H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS K-RAS και N-RAS Οι

πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G

Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον

πολλαπλασιασμό των κυττάρων Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση

κινασών της σερίνηςθρεονίνης όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες Η κύρια

μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS

Εικόνες 1728

Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC N-MYC και L-MYC εκ των οποίων η

πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη

διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου

Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών που έλεγχουν την εξέλιξη στη

φάση G1 του κυτταρικού κύκλου Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη

δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης

της κυκλίνης οδηγώντας έτσι σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της

αυξήσεως Εικόνα 18

Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό

παράγοντα Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 (υποδοχέας PDGF)

Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που

επίσης είναι γνωστός ως steel factor Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και

την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού πολλών σειρών

Η οικογένεια Met Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες συνδεόμενες

με δισουλφιδικούς δεσμούς μια εξωκυττάρια alpha και μια beta που εμπεριέχει

τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των

ηπατοκυτάρων επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter) σε απλό διαμεμβρανικό

τόπο και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης που προκαλεί φωσφορυλίωση σε

διάφορες θέσεις


H οικογένεια Epth Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης

της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες που ονομάζονται ephrins Οι

υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β ανάλογα με τις

χημικές τους ιδιότητες τη δομή και τις συγγένειές τους Εμπεριέχουν μια

ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος

από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση τη συγκόλληση των κυττάρων

και την προσήλωση το σχήμα και την κινητικότητά τους Πρόσφατες μελέτες έχουν

αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεωςυπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων

Eph και των συναφών τους λιγανδινών στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν

καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως

Ογκογονίδια jun Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του

επιστημονικού ενδιαφέροντος ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της

μεταγραφής στη διαδικασία ογκογενέσεως Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι

κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς που

χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή

τους Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή

ογκογενετική δυναμική Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και

επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά

στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να

επάγει την ογκογένεση τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις και πιθανόν

διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του

καρκίνου του πνεύμονος


Εικόνα 18 Υπερεκφραση του γονιδίου myc

Ογκοκατασταλτικά

Η πρωτείνη RB1 είναι προιόν ογκοκατασταλτικού γονιδίου που εμπλέκεται στον

κυτταρικό κύκλο Η απώλεια του οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό

ανεξάρτητα από εξωκυτταρικά σήματα

Ένα άλλο σημαντικό γονίδιο το p53 στο χρωμόσωμα 17p131 (20 kb) διαθέτει 11

εξώνια και δίνει 22 kb mRNA από το οποίο παράγεται μια 53 kDa φωσφοπρωτείνη

Η πρωτείνη λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας πολλών γονιδίων

Εικόνες 19 20


Εικόνα 19 Δομικές περιοχές του γονιδίου p53

Εικόνα 20 Το p53 δίκτυο


Το p53 συντονίζει την κυτταρική αντίδραση σε βλάβες του DNA που προκλήθηκαν

από χημικά ή ιονίζουσα ακτινοβολία η σε κυτταρικό stress από κάποια ιικήμόλυνση

ή ενεργοποίηση ογκογονιδίου

Η πρωτείνη του γονιδίου έχει μικρή διάρκεια ζωής και η δράση της ρυθμίζεται

μεταμεταφραστικά με φωσφορυλίωση Η μικρή διάρκεια ζωής οφείλεται στην

πρωτείνη MDM2HDM2 που εμποδίζει την μεταγραφική δραστηριότητα της p53

την οδηγεί έξω από τον πυρήνα και συμβάλλει στην αποικοδόμησης της από το

πρωτέοσωμα Εικόνα 22

Figure 58

Εικόνα 21 Ρύθμιση του p53 και RB1 από τις πρωτείνες CDKN2A


Μηχανισμοί απενεργοποίησης του p53

Μεταλλάξεις αντικατάστασης και αλλαγής αμινοξέων ή σχηματισμός πρόωρου

κωδικονίου λήξης

Έλλειψη ενός αλληλόμορφου

Υπερέκφραση του γονιδίου HDM2

Υπερμεθυλίωση του υποκινητή του

Απώλεια ενεργοποιητών ATM CHK1 BAX

Απενεργοποίηση από ιική ογκοπρωτείνη HPV E6 Εικόνες 22 23 [21-33]

Εικόνα 22 Απενεργοποίηση των p53 και RB1 από ογκογόνους DNA ιούς

Διάφορα ογκοκατασταλτικά γονίδια

p21CIP1 CDKN1A 6p212 several p53 growth factors senescence

p27KIP1 CDKN1B 12p131-p12 CDK2 TGF GSK()

p57KIP2 CDKN1C 11p155 several cell differentiation senescence

p16INK4A CDKN2A 9p21 CDK4 growth factors senescence

p15INK4B CDKN2B 9p21 CDK4 TGF

p18INK4C CDKN2C 1p32 CDK46

p19INK4D CDKN2D 19p13 CDK46


Εικόνα 23 Ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του γονιδίου p53 Trends in Molecular

Medicine vol 8 No 4 2002

Χαρακτηριστικό του κυτταρικού κύκλου των καρκινικών κυττάρων είναι η

ανεξαρτητοποίηση του από εξωκυττάριους μιτογόνους παράγοντες Μερικοί όγκοι

(γλοιοβλαστώματα και σαρκώματα) παράγουν οι ίδιοι αυξητικούς παράγοντες

όπως PDGF και TGFa δημιουργώντας έναν συνεχή αυτοκρινή κύκλο

Σε μερικούς καρκίνους παρατηρείται υπερέκφραση των υποδοχέων των

αυξητικών παραγόντων οπότε το κύτταρο αποκτά ευαισθησία σε συγκεντρώσεις

αυξητικών παραγόντων που φυσιολογικά δεν θα οδηγούσαν σε μίτωση Σε

ακραίες καταστάσεις τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και απουσία αυξητικών

παραγόντων Σε πολλές περιπτώσεις λόγω μεταλλάξεων των αντίστοιχων

γονιδίων οι υποδοχείς μετατρέπονται σε ιδιοσυστατικά ενεργά μόρια εκπέμποντας

μιτογόνα σήματα απουσία αυξητικού παράγοντα


Εικόνα 24 Απεικόνιση βλαβών στο DNA


Εικόνα 25 Επίδραση χημικών καρκινογόνων στη γουανοσίνη

Εικόνα 26 Ασθένειες και γενετική προδιάθεση στον καρκίνο [34-38]


Εικόνα 27 Το μονοπάτι MAPK Ενεργοποίηση πρώτα της RAF (πρωτεινική

κινάση) ndash ενεργοποίηση MEK και ERK πρωτεινών (μέσω φωσφορυλίωσης) Η

ERK φωσφορυλίωνει διάφορα υποστρώματα και ενεργοποιεί την

πρωτεινοσύνθεση τη δομή του κυτταροσκελετού και τη γονιδιακή έκφραση

Απενεργοποιούνται από φωσφατάσες MKP1 (MAP kinase phosphatase 1)

Ενεργοποιούν ογκογονίδια FOS JUN MYB MYC


Εικόνα 28 Το μονοπάτι RAS


Εικόνα 29 Το μονοπάτι PI3K

[39-49]


Απόπτωση

Σήματα θανάτου εκπέμπουν οι TNF και FAS μέσω TNFa-Rl και του υποδοχέα FAS

αντιστοίχως που ενεργοποιούνται όταν οι ενδοκυτταρικοί αισθητήρες

διαπιστώσουν παθολογικές καταστάσεις του κυττάρου όπως βλάβη DNA

διαταραχές στη σηματοδότηση λόγω δράσεως ογκογονιδίων έλλειψη παραγόντων

επιβίωσης ή υποξία Τα αποπτωτικά σήματα δρουν στα μιτοχόνδρια που

απελευθερώνουν κυτόχρωμα e έναν ισχυρό καταλύτη της αποπτώσεως Βασικό

ρόλο παίζουν οι προαποπτωτικές πρωτεΐνες Bax Bak και Bim και οι

αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες Bcl-2 Bel-XL και Bcl-W που δρουν μέσω ελέγχου της

απελευθερώσεως του κυτοχρώματος e Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη ρ53 σε

απάντηση βλάβης του DNA προκαλεί απόπτωση ενισχύοντας την έκφραση της Bax

Τελικά ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικές πρωτεάσες οι κασπάσες που οδηγούν

στην επιλεκτική κατάλυση κυτταρικών δομών και του γονιδιώματος

Πολλά πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η απόπτωση θέτει φραγμό στην

ανάπτυξη του όγκου

Η απόπτωση αρχίζει με μηνύματα ldquoθανάτουrdquo που παίρνει το κύτταρο από το

περιβάλλον του Τα μηνύματα αυτά ενεργοποιούν τον καταρράκτη των κασπασών

που είναι ικανός να επιφέρει τον κυτταρικό θάνατο Μηνύματα θανάτου από το

εσωτερικό του κυττάρου οδηγούν στην απελευθέρωση από τα μιτοχόνδρια του

κυτοχρώματος c το οποίο με την σειρά του ενεργοποιεί τον καταρράκτη των

κασπασών Η οικογένεια των πρωτεϊνών BCL-2 (20 μέλη) βρίσκεται υψηλά στην

διαδικασία υποδοχής σημάτων θανάτου και αποτελεί ένα θεμελιώδες σημείο

ρύθμισης Τα επαγωγικά της απόπτωσης μέλη του ΒΗ-3 (BID BAD και BIM)

αναγνωρίζουν σήματα θανάτου και γειτνιάζουν με το βασικό μονοπάτι απόπτωσης

Ενεργοποιημένα μόρια ΒΗ-3 έμμεσα ή άμεσα ενεργοποιούν τις αποπτωτικές

πρωτεΐνες BAX και BAK που αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την

ενεργοποίηση του ενδογενούς μονοπατιού που εδράζεται στην επιφάνεια των

μιτοχονδρίων και στο ενδοπλασματικό δίκτυο Αντίθετα τα αντιαποπτωτικά μόρια

(BCL-2 BCL-XL και MCL-1) ενώνονται και απομονώνουν το ΒΗ-3 εμποδίζοντας την

ενεργοποίηση των BAX και BAK


Οι κασπάσες είναι πρωτεολυτικά ένζυμα που υπάρχουν μέσα στο κύτταρο σε

μορφή προενζύμων και εμπλέκονται στην διαδικασία της φλεγμονής και της

απόπτωσης Η ενεργοποίηση των κασπασών γίνεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που

αποκόπτουν ένα κομμάτι του προενζύμου Οι ενεργοποιημένες κασπάσες

σχηματίζουν διμερή ή και τεραμερή Διακρίνονται δε σε εναρκτήριες (initiator)

κασπάσες που συνδέουν τα σήματα θανάτου με τις κυτταρικές δομές που οδηγούν

στην απόπτωση και τις δραστικές (effector) κασπάσες που καταστρέφουν

κυτταρικές δομές απαραίτητες για την κυτταρική ζωή και λειτουργία

Γενικότερα φαίνεται ότι οι μηχανισμοί πολλαπλασιασμού και απόπτωσης

συμβαδίζουν και είναι θέμα στιγμιαίας ισορροπίας κατά πόσον το κύτταρο θα πάρει

τον έναν ή τον άλλο δρόμο Ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο λειτουργιών είναι η

πρωτεΐνη p53 προϊόν ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου Απώλεια ή δυσλειτουργία

του p53 ανευρίσκεται σε πολλούς όγκους Η πρωτεΐνη p53 υπερεκφράζεται ως

αποτέλεσμα διαφόρων κυτταρικών διεργασιών όπως βλάβη του DNA υποξία ή

ενεργοποίηση ογκογονοδίων και έχει ως συνέπεια την απόπτωση ή την διακοπή του

κυτταρικού κύκλου Η γαμετική μετάλλαξη του p53 οδηγεί στο σύνδρομο Li-

Fraumenti όπου αναπτύσσονται όγκοι στο 50 των πασχόντων μέχρι την ηλικία των

30 ετών Η επαγωγή της απόπτωσης από το p53 γίνεται με πολλούς τρόπους

Μεταξύ άλλων επάγει την έκφραση του BAX τη μεταγραφή προαποπτωτικών

πρωτεινών NOXA ή PUMA και καταστέλλει το BCL2 [50-56]


ΠΡΟΛΗΨΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η πρόληψη του καρκίνου απαιτεί αποφυγή έκθεσης σε καρκινογόνα αλλαγή σε

διατροφικές συνήθειες έλεγχος για προνεοπλασματικές αλλαγές εμβολιασμός

(HPV) φαρμακευτική αντιμετώπιση Hpylori

Επισκεφθείτε τον γιατρό σας αν έχετε

Κάποιον όγκο

Κάποιο έλκος το οποίο δεν επουλώνεται (πχ στο στόμα)

Αλλαγή σχήματος μεγέθους ή χρώματος σε κάποια ελιά

Μια πρωτοεμφανιζόμενη αλλοίωση στο δέρμα που συνεχίζει να αυξάνεται

Ασυνήθιστη αιμορραγία

Επίμονο βήχα

Επίμονη βραχνάδα

Αλλαγή στις συνήθειες ούρησης ή κενώσεων

Ανεξήγητη απώλεια βάρους

Συμβουλές

1 Παραμείνετε λεπτός

2 Ασκηθείτε περισσότερο

3 Αποφύγετε τα πρόχειρα φαγητά και τα σακχαρούχα ποτά

4 Καταναλώστε περισσότερες φυτικές τροφές

5 Περιορίστε το κόκκινο κρέας

6 Περιορίστε την κατανάλωση αλκοόλ

7 Μειώστε το αλάτι

8 Μην υπερκαταναλώνετε συμπληρώματα διατροφής

9 Μην καπνίζετε

10 Κάντε τα απαραίτητα εμβόλια

11 Κάντε προληπτικούς ελέγχους


ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΝ

(Τραχήλου της Μήτρας Μαστού Παχέος Εντέρου Προστάτη Πνεύμονα

Δέρματος)

ΗΛΙΚΙΑ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΔΡΕΣ

20ndash39 ετών Pap Test (κάθε χρόνο)

40ndash49 ετών

Pap Test (κάθε 2 χρόνια)

Εξέταση Μαστού (κάθε χρόνο)

Μαστογραφία (κάθε 3 χρόνια)

Αιματολογική κοπράνων (κάθε 2

χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών




Αιματολογική κοπράνων (κάθε

χρόνο)

Κολονοσκόπηση (κάθε 5 χρόνια)

Εξέταση δέρματος (κάθε 2

χρόνια)


χρόνο)


PSA - Ουρολογική εξέταση (κάθε

3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω

Pap Test (κάθε 2 χρόνια μέχρι 70

ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types

BRCA1 BRCA2 Breast ovarian pancreatic

HNPCC MLH1 MSH2 MSH6 PMS1

PMS2

Colon uterine small bowel stomach

urinary tract

Έλεγχος γονιδίων για την εμφάνιση καρκίνου

Εικόνα 30 Τεχνική μικροσυστοιχιών έλεγχος γονιδιακής έκφρασης καρκινικών

κυττάρων


Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες

διακρίνονται σε τρεις τάξεις

Ταξη Ι απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους

νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους

φυσιολογικούς ιστούς (πχ ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)

Ταξη ΙΙ ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους

φυσιολογικούς ιστούς Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων

(πχ αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο)

Τάξη ΙΙΙ περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων

που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς

(tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και

όργανα (organ or tissue specific)

Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε

α Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα

(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)

β Έκτοπες ορμόνες

(αντιδιουρητική παραθορμόνη καλσιτονίνη)

γ Πλακουντιακές πρωτεϊνες

(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG

ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)

δ Ένζυμα

(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP γαλακτική δεϋδρογονάση LDH ειδική ενόλαση

του νευρώνα NSE)

ε Πρωτεϊνη όρου

(ανοσοσφαιρίνες)

στ Διάφορα

(πολυαμίνες φερριτίνη υδροξυ-προλίνη κατεχολαμίνες)


Τα κριτήρια για να θεωρηθεί ένας δείκτης ιδανικός είναι

1 Να παράγεται κατά τεκμήριο από τα καρκινικά κύτταρα

2 Να είναι εύκολα ανιχνεύσιμος και με σχετικά μικρό κόστος στα διάφορα

βιολογικά υγρά

3 Να μην ανευρίσκεται στα φυσιολογικά άτομα ή στις καλοήθεις παθήσεις

4 Να ανιχνεύεται πάντα και πρώιμα με την ανάπτυξη του όγκου (screeninig test)

5 Η συγκέντρωση του να αντανακλά το υφιστάμενο νεοπλασματικό φορτίο

6 Να ανιχνεύεται ακόμη και επί ύπαρξης μη-κλινικώς εμφανούς νόσου

7 Τα επίπεδα του να σχετίζονται ικανοποιητικά με τα αποτελέσματα της

αντινεοπλασματικής θεραπείας

Τονίζεται ότι κανένας δείκτης δεν ικανοποιεί τις παραπάνω προϋποθέσεις

Όταν αξιολογείται ένας καρκινικός δείκτης μελετούνται διάφορα στοιχεία όπως

1 Ιστορία- Βιολογία δηλαδή η χημική του σύσταση ο χρόνος ημιδιπλασιασμού

του στον ανθρώπινο οργανισμό και οι πιθανές διασταυρούμενες αντιδράσεις με

άλλες ουσίες

2 Ο κλινικός ιατρός οφείλει να γνωρίζει τις μεθόδους προσδιορισμού του ώστε να

μπορεί να τον αξιολογίσει κατάλληλα

3 Τρόπος λήψεως παρασκευής και συντήρησης του βιολογικού υλικού στο οποιό

θα προσδιορισθεί δείκτης

4 Η αξιολόγηση του δείκτου προυποθέτει τη γνώση της φυσικής ιστορίας και

βιολογικής συμπεριφοράς της συχνότητας όγκου και τα κλινικά χαρακτηριστικά

του όγκου Τέλος ο δείκτης αξιολογείται σε συνάρτηση με τα λοιπά

εργαστηριακά ευρήματα


Η χρήση των καρκινικών δεικτών στο μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο για πρώιμη

ανίχνευση καρκίνου (screeninig test) παρά τα αρχικά υποσχόμενα δεν φάνηκε να

δικαιώνεται Παρά ταύτα

Η χρήση του προστατικού ειδικού αντιγόνου (PSA) στη πρώιμη διάγνωση του

καρκίνου σε συνδυασμό ή όχι με δακτυλική εξέταση και διορθικό

υπερηχόγραμμα και

Η χρήση του CA125 σε συνδυασμό με διακολπικό υπερηχόγραμμα γεννητικών

οργάνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών και

Ο προσδιορισμός των ογκογονιδίων BRCA1 και BRCA2 σε γυναίκες υψηλού

κινδύνου για ανάπτυξη κληρονομικού καρκίνου ωοθηκών φαίνεται να έχουν

θέση

Εικόνα 31 Καρκινικοί δείκτες


Το 5 του εισπνεόμενου οξυγόνου μετατρέπεται σε ελεύθερες ρίζες οι οποίες

διαφέρουν από τα υπόλοιπα μόρια στο ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα

ηλεκτρόνια στην εξωτερική τους στιβάδα Τα μόρια με αζευγάρωτα ηλεκτρόνια

είναι ασταθή με αυξημένη ενεργότητα και προσπαθούν να υποκλέψουν ηλεκτρόνια

από άλλα μόρια Αυτό έχει σαν συνέπεια την καταστροφή του μορίου Σε κυτταρικό

επίπεδο αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή κυτταρικών μεμβρανών

οξειδωτική βλάβη σε μεμβρανικά λιπίδια και σε ορισμένες κυτταροπλασματικές

πρωτείνες απενεργοποίηση ζωτικών ενζύμων και διαταραχή του γενετικού κώδικα

(βλάβη στο DNA) Οι πιο γνωστές ελεύθερες ρίζες είναι οι ρίζες του οξυγόνου του

υδροξυλίου του μονοξειδίου του αζώτου και οι ρίζες ROO και RO

Ποια είναι η προέλευση των ελεύθερων ριζών α) Το 5 από το οξυγόνο που

πηγαίνει στα μιτοχόνδρια διαφεύγει και σχηματίζει ελεύθερες ρίζες β) Άλλη πηγή

είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος γ) η υπεριώδης ακτινοβολία UV

το διοξείδιο του θείου SO2 το όζον O3 η νικοτίνη το αλκοόλ παρασιτοκτόνα

φυτοφάρμακα διαλύτες και γ-ακτινοβολία προκαλούν την παραγωγή ελευθέρων

ριζών

Το ανθρώπινο σώμα ευτυχώς είναι πλούσιο σε αντιοξειδωτικά ουσίες που

έχουν την ικανότητα να σταματούν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών ή να μειώνουν

τη βλάβη που προκαλούν Πήραν την ονομασία τους από την οξείδωση που είναι η

αντίδραση κατά την οποία ένα μόριο χάνει ένα ηλεκτρόνιο Τα αντιοξειδωτικά

μπορεί να χωριστούν σε δύο κατηγορίες α) αυτά που βρίσκονται στην τροφή και β)

αυτά που παράγονται από το ανθρώπινο σώμα

Σημαντική προστατευτική δράση ασκεί και η ορμόνη Μελατονίνη

Ογκοστατικοί μηχανισμοί της Μελατονίνης

Α Άμεση κυτταρική δράση

Β Έμμεση δράση σαν αντιοξειδωτικό ή μέσω ενίσχυσης του ανοσοποιητικού

συστήματος

1) Ρύθμιση της μεταβολικής οδού των οιστρογόνων

2) Άμεσα αποτελέσματα στον κυτταρικό κύκλο

3) Επίδραση σε αυξητικούς παράγοντες

4) Αλληλεπίδραση με καλμοδουλίνη και τουμπουλίνη

5) Αύξηση των διαστημάτων μεταξύ των διακυτταρικών συνδέσεων


Κατηγορίες αντιοξειδωτικών

1) Βιταμίνη C

2) Βιταμίνη Ε

3) Βιταμίνη Α

4) Ουρικό οξύ

5) Γλουταθειόνη

6) Κυστείνη

7) Καρνοσίνη

8) Ομοκαρνοσίνη

9) Ανσερίνη

10) Καταλάση

11) Υπεροξειδάσες που περιέχουν αίμη

12) Υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που περιέχει σελήνιο

13) Σελήνιο

14) Υπεροξειδική δισμουτάση SOD

15) Συνένζυμο Q10

16) DMSO

17) Πυκνογενόλη (Pycnogenol) προέρχεται από το φλαβινοειδές

προανθοκυανιδίνη το οποίο βρίσκεται στο φλοιό πεύκου και στο σπόρο

σταφυλιού

Εικόνα 32 Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες στον καρκίνο


Η χορήγηση ασπιρίνης άλλα και η ινδομεθακίνη και το ιμπουπροφέν μπορούν να

βοηθήσουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης 2 (Cyclooxygenase-2 COX-2) όπως το celecoxib

μειώνουν δραστικά τους πολύποδες σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη

πολυποδίαση

Πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια δε λειτουργούν λόγω απακετυλίωσης των

ιστονών Αναστολείς του ενζύμου αποακετυλάση ιστονών μπορεί να βοηθήσει στη

θεραπεία του καρκίνου ( trichostatin A και suberoylanilide hydroxamic)

Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων μέσω αναστολής του ενζύμου 3-hydroxy-

3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν

μεγάλα ποσά μεμβρανικών λιπιδίων και η αναστολή του ενζύμου από τις στατίνες

θα μειώσει την εξέλιξη του όγκου

Το PSA είναι πολύ σημαντικό στη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη όμως

βρέθηκε ότι ο έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης του γονιδίου που κωδικοποιεί το

ένζυμο glutathione S-transferase placental enzyme 1 (GSTP1) είναι πιο ειδικός στη

διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου

Επίσης σημαντικός είναι και ο έλεγχος του HPV στις γυναίκες αλλά και του ιού

Epstein-Barr virus (EBV) και στα δύο φύλα [57-71]


Φάρμακα που συνδέονται στο DNA cis-platinum mitomycin C adriamycin

(doxorubicin) bleomycin actinomycin

alkylating agents

Ανάλογα νουκλεοσιδίων ή αναστολείς

βιοσύνθεσης νουκελοτιδίων

5-fluoro-uracil cytosine arabinoside

5-aza-deoxy-cytidine 5-fluoro-cytosine

and prodrugs thiopurines

methotrexate

hydroxy-urea difluoro-methyl- ornithin

Αναστολείς τοποισομεράσης irinotecan topotecan etoposide also

several intercalating drugs like

doxorubicin

Συνδεόμενα με μικροσωληνισκούς vinblastine vincristine taxols

Αντιανδρογόνα και βιολογικοί

παράγοντες

antihormones (tamoxifen raloxifen

GnRH antagonists and agonists

estrogens progesteron retinoic acids

and analogues

Ανοσοθεραπεία interferons interleukins ενεργοποίηση

Τ κυτταροτοξικών εμβόλια έναντι

καρκινικών αντιγόνων

Αναστολείς CDK1-cyclin B kinase CDK2 Olomoucine Butyrolactone

Staurosporine Suramin Flavopiridol

Ακτινοθεραπεία

Χειρουργική επέμβαση

Ριβόζυμα Στόχος η γονιδιακή έκφραση των

ογκογονιδίων

Γονιδιακή θεραπεία Επανεργοποίηση του γονιδίου p53

ενεργοποίηση του προφαρμάκου

ganciclovir σε τοξικό (γλοιοβλάστωμα)

siRNA Δίκλωνο RNA έναντι του myc mRNA

[72-82]


Βιβλιογραφία

1 Hanahan D Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100

57-70

2 Brena R M et al Hum Mol Genet 2007 16R96-105R

3 Chemico-Biological Interactions Volume 160 Issue 1 10 March 2006

Pages 1-40

4 Wogan NG Hecht SS Felton SJ et al Environmental and chemical

carcinogenesis Sem Cancer Biol 200414473‐486

5 Romulo M Brena1 and Joseph F Costello2 Genomendashepigenome

interactions in cancer Human Molecular Genetics 2007 Vol 16

Review Issue 1

6 B E Henderson Establishment of an association between a virus and

a human cancer J Natl Cancer Inst 81320 1989

7 H zur Hausen Viruses in human cancers Science 2541167 1991

8 B W Stewart and P Kleihues eds Genetic susceptibility in cancer

World Cancer Report World Health Organization Lyon IARC Press

2003 pp 71ndash75

9 J Gelovani Tjuvajev and R G Blasberg In vivo imaging of molecular-

genetic targets for cancer therapy Cancer Cell 3327 2003

10 Vogelstein amp Kinzler (eds) The genetic basis of human cancer 2nd ed

McGraw-Hill 2002

11 Knudson AG (2000) Chasing the cancer demon Annu Rev Genet 34

1-19

12 Ponder BAJ (2001) Cancer genetics Nature 411 336-341

13 Strausberg RL et al (2002) The cancer genome anatomy project online

resources to reveal the molecular signatures of cancer Cancer Invest

20 1038-1050

14 Balmain A Gray J Ponder B (2003) The genetics and genomics of

cancer Nat Genet 33 Suppl 238-244

15 Loeb LA Loeb KR Anderson JP (2003) Multiple mutations and cancer

PNAS USA 100 776-781


16 Futreal PA (2004) A census of human cancer genes Nat Rev Cancer

4 177-183

17 Brenner C Duggan DJ (eds) Oncogenomics Molecular Approaches to

Cancer Wiley 2004

18 Crocker J Murray P (eds) Molecular Biology in Cellular Pathology 2nd

ed Wiley 2003

19 Epstein RJ (2002) Human Molecular Biology An Introduction to the

Molecular Basis of Health and Disease Cambridge University Press

20 Sullivan NF The Molecular Biology of the Cancer Cell Cambridge

University Press 2002

21 Ruas M Peters G (1998) The p16INK4aCDKN2A tumor suppressor

and its relatives BBA 1378 F115-177

22 Vogelstein B Lane D Levine AJ (2000) Surfing the p53 network

Nature 408 307-310

23 Evan GI Vousden KH (2001) Proliferation cell cycle and apoptosis

Nature 411 342-348

24 Irwin MS Kaelin WG (2001) p53 family update p73 and p63 develop

their own identities Cell Growth Different 12 337-349

25 Classon M Harlow E (2002) The retinoblastoma tumour suppressor in

development and cancer Nat Rev Cancer 2 910-917

26 Gazdar AF Butel JS Carbone M (2002) SV40 and human tumours

myth association or causality Nat Rev Cancer 2 957-964

27 Sherr CJ McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer

Cancer Cell 2 103-112

28 Zheng L Lee WH (2002) Retinoblastoma tumor suppressor and

genome stability Adv Cancer Res 85 13-50

29 Fridman JS Lowe SW (2003) Control of apoptosis by p53 Oncogene

22 9030-9040

30 Hofseth LJ Hussain SP Harris CC (2004) p53 25 years after its

discovery Trends Pharmacol Sci 25 177-181

31 Iwakuma T Lozano G (2003) MDM2 an introduction Mol Cancer Res

1 993-1000


32 Santarosa M Ashworth A (2004) Haploinsufficiency for tumour

suppressor genes when you dont need to go all the way BBA 1654

105-122

33 Sherr CJ (2004) Principles of tumor suppression Cell 116 235-246

34 Zhou BBS Elledge SJ (2000) The DNA damage response putting

checkpoints in perspective Nature 408 433-439

35 Elliott B Jasin M (2002) Double-strand breaks and translocations in

cancer CMLS 59 373-385

36 Lucci-Cordisco E et al (2003) Hereditary nonpolyposis colorectal

cancer and related conditions Am J Med Genet 122A 325-334

37 Powell SN Kachnic LA (2003) Roles of BRCA1 and BRCA2 in

homologous recombination DNA replication fidelity and the cellular

response to ionizing radiation Oncogene 22 5784-5791

38 Shiloh Y (2003) ATM and related protein kinases safeguarding

genome integrity Nat Rev Cancer 3 155-165

39 Lewis TS Shapiro PS Ahn NG (1998) Signal transduction through MAP

kinase cascades Adv Cancer Res 74 49-139

40 Bar-Sagi D Hall A (2000) Ras and Rho GTPases a family reunion Cell

103 227-238

41 Wilkinson MG Millar JBA (2000) Control of the eukaryotic cell cycle by

MAP kinase signaling pathways FASEB J 14 2147-2157

42 Blume-Jensen P Hunter T (2001) Oncogenic kinase signalling Nature

411 355-365

43 Kerkhoff E Rapp UR (2001) The Ras-Raf relationship an unfinished

puzzle Adv Enzyme Regul 41 261-267

44 Savelyeva L Schwab M (2001) Amplification of oncogenes revisited

from expression profiling to clinical application Cancer Lett 167 115-

123

45 Pelengaris S Khan M Evan G (2002) c-MYC more that just a matter of

life and death Nat Rev Cancer 2 764-776

46 Nilson JA Cleveland JL (2003) Myc pathways provoking cell suicide

and cancer Oncogene 22 9007- 9021


47 Mercer KE Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer B-Raf is

identified as a mutational target BBA 1653 25-40

48 Cantley LC (2002) The Phosphoinositide 3-Kinase pathway Science

296 1655-1657

49 Vivanco I Sawyers CL (2002) The phosphatidylinositol 3-kinaseAKT

pathway in human cancer Nat Rev Cancer 2 489-501

50 Los M et al (2001) Caspases more than just killers Trends Immunol

22 31-34

51 Chen G Goeddel DV (2002) TNF-R1 signaling a beautiful pathway

Science 296 1634-1635

52 Wajant H (2002) The Fas signaling pathway more than a paradigm

Science 296 1635-1636

53 Brenner C Le Bras M Kroemer G (2003) Insights into the

mitochondrial signaling pathway what lessons for chemotherapy J

Clin Immunol 23 73-80

54 Cory S Huang DC Adams JM (2003) The Bcl-2 family roles in cell

survival and oncogenesis Oncogene 22 8590-8607

55 Schwerk C Schulze-Osthoff K (2003) Non-apoptotic functions of

caspases in cellular proliferation and differentiation Biochem

Pharmacol 66 1453-1458

56 Castedo M et al (2004) Cell death by mitotic catastrophe a molecular

definition Oncogene 23 2825-2837

57 Eng C Hampel H de la Chapelle A (2000) Genetic testing for cancer

predisposition Annu Rev Med 52 371-400

58 Negm RS Verma M Srivastava S (2002) The promise of biomarkers in

cancer screening and detection Trends Mol Med 8 288-293

59 Freemantle SJ Spinella MJ Dmitrovsky E (2003) Retinoids in cancer

therapy and chemoprevention promise meets resistance Oncogene

22 7305-7315

60 Kensler TW et al (2003) Translational strategies for cancer prevention

in liver Nat Rev Cancer 3 321- 329


61 Pollak MN Foulkes WD (2003) Challenges to cancer control by

screening Nat Rev Cancer 3 297-303

62 Lerman C Shields AE (2004) Genetic testing for cancer susceptibility

the promise and the pitfalls Nat Rev Cancer 4 235-241

63 S S Jeffrey M J Fero A-L Borresen-Dale and D Botstein

Expression array technology in the diagnosis and treatment of breast

cancer Mol Interv 2101 2002

64 R Weindruch D Albanes and D Kritchevsky The role of calories and

caloric restriction in carcinogenesis Hematol Oncol Clin North Am 5

79 1991

65 E Cho S A Smith-Warner D Spiegelman W L Beeson P A van den

Brandt et al Dairy foods calcium and colorectal cancer A pooled

analysis of 10 cohort studies J Natl Cancer Inst 961015 2004

66 L J Marnett Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon

cancer Cancer Res 52 5575 1992

67 C J Fabian and B F Kimler COX-2 inhibitors for breast cancer

prevention a current understanding Proc Am Soc Clin Oncol

Education Book p 139 2005

68 Reiter RJ Pineal melatonin cell biology of its synthesis and of its

physiological interactions Endocrine Reviews 1991 12151-180

69 Reiter RJ Melchiori D Sewerynek E Poeggeler B Barlow-Walden L

Chuang J Ortiz GG Acuna-Castroviejo D A review of the evidence

supporting melatonins role as an antioxidant J Pineal Res 1995 181-

11

70 Reiter R Tang L Garcia JJ Munoz-Hoyos A Pharmacological actions of

melatonin in oxygen radical pathophysiology Life Sciences 1997

60(25) 2255-2271

71 Y M Dennis Lo L Y S Chan A T C Chan S-F Leung K-W Lo et

al Quantitative and temporal correlation between circulating cellfree

Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal

carcinoma Cancer Res 595452 1999


72 Eskens FALM (2004) Angiogenesis inhibitors in clinical development

where are we now and where are we going Brit J Cancer 90 1-7

73 Harris M (2004) Monoclonal antibodies as therapeutic agents for

cancer Lancet Oncol 5 292-302

74 Wang S El-Deiry WS (2004) The p53 pathway targets for the

development of novel cancer therapeutics Cancer Treat Res 119

175-187 Katrien Vermeulen Dirk R Van Bockstaele and Zwi N

Berneman

75 The cell cycle a review of regulation deregulation and therapeutic

targets in cancer Cell Prolif 2003 36 131ndash149

76 Malumbres M Pevarello P Barbacid M Bischoff JR (2008) CDK

inhibitors in cancer therapy what is next Trends Pharmacol Sci

2916-21

77 Barriere C Santamariacutea D Cerqueira A Galaacuten J Martiacuten A Ortega S

Malumbres M Dubus P Barbacid M (2007) Mice thrive without Cdk4

and Cdk2 Mol Oncol 172ndash83

78 Santamariacutea D Barriegravere C Cerqueira A Hunt S Tardy C Newton K

Caacuteceres JF Dubus P Malumbres M Barnotbacid M (2007) Cdk1 is

sufficient to drive the mammanotlian cell cycle Nature 448811ndash815

79 Shapiro GI (2001) Small molecule inhibitors of cycnotlin-dependent

kinases In Cell Cycle Checkpoints and Cancer (Blagosklonny MV ed)

pp208-242 Landes Bionotscience Georgetown TX

80 P D Wadhwa S P Zielske J C Roth C B Ballas J E Bowman et al

Cancer gene therapy scientific basis Annu Rev Med 53437 2002

81 G A Chung-Faye D J Kerr L S Young and P F Searle Gene therapy

strategies for colon cancer Mol Med Today 682 2000

82 G Klein Immune and non-immune control of neoplastic

development Contrasting effects of host and tumor evolution Cancer

452488 1980


1 Αυξημένη και αυτόνομη κυτταρική διαίρεση

2 Μονοκλωνική προέλευση

3 Μη φυσιολογική απόπτωση

4 Αλλαγή στην κυτταρική διαφοροποίηση

5 Αλλαγή στο μεταβολισμό

6 Αστάθεια γονιδιώματος

7 Αδιάκοπη διαίρεση (αθανατοποίηση)

8 Εμβρυονικά αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων

9 Ικανότητα διείσδυσης μεμβρανών-μετάσταση

10 Αγγειογένεση

Εικόνα 1 Χαρακτηριστικά καρκινικού κυττάρου [1]

ΑΙΤΙΕΣ
























Εικόνα 24































































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980
























Εικόνα 24































































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980





















Εικόνα 24































































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980
















Εικόνα 24































































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980































































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




















































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980

















































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980















































[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980
























[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980






[67]








έκφραση











































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980



































γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980






















γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




















γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980



γονιδίου











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980











wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980









wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980





wnt1 int2




mas ros







ras src




crk vav


src c-abl c-fps


erbA


mos







ορμόνης





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980





















































φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980






















φάσης ΙΙΙ













δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980



δυναμικό
























θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980



θέση









Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980








Εικόνες 1728

































































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980














































Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980























Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980













Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980










Figure 58


















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980

















































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980































[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980

















[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980















[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980












[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980





[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980



[39-49]


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980


Απόπτωση


































































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980





































Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980
















Συμβουλές















Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




Δέρματος)



40ndash49 ετών





χρόνια)


χρόνια)

50ndash59 ετών





χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



3 χρόνια)


χρόνια)

60 ετών και

άνω


ετών)




χρόνο)



χρόνια)


χρόνο)



2 χρόνια)


χρόνια)


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980


Gene Cancer types



PMS2


urinary tract



κυττάρων






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980






















δ Ένζυμα





στ Διάφορα





































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




































θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980












θέση


















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980

















ριζών
























6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980








6) Κυστείνη



9) Ανσερίνη




13) Σελήνιο



16) DMSO



σταφυλιού
























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980























alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




alkylating agents






methotrexate




doxorubicin







and analogues














[72-82]




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




57-70



Pages 1-40





Review Issue 1






2003 pp 71ndash75




McGraw-Hill 2002


1-19




20 1038-1050




PNAS USA 100 776-781



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980



4 177-183


Cancer Wiley 2004


ed Wiley 2003








Nature 408 307-310


Nature 411 342-348












22 9030-9040




1 993-1000




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980




105-122
















103 227-238




411 355-365





123









296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980





296 1655-1657




22 31-34


Science 296 1634-1635


Science 296 1635-1636

















22 7305-7315













79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980











79 1991














11



60(25) 2255-2271













Berneman





2916-21
















452488 1980









Berneman





2916-21
















452488 1980
