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RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS Y Y Y Y MELATONINA MELATONINA MELATONINA MELATONINA RITMOS BIOLÓGICOS 1. RITMOS BIOLOGICOS: DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN Periodicidad Biofísica y Periodicidad Biológica Clasificación de los ritmos biológicos. Parámetros de los ritmos biológicos Tipos de ritmos en función del periodo/frecuencia Ritmos biológicos y ritmos endógenos. El reloj biológico 2. RITMOS CIRCADIANOS. Características y propiedades de los ritmos circadianos Sincronización (‘entrainment’, encarrilamiento). Efecto de la luz. Efecto de la alimentación. Curvas de respuesta de fase Estructura molecular del reloj circadiano El sistema circadiano de los mamíferos El núcleo supraquiasmático del hipotalamo Entrada de información fótica y no fótica Vías de salida de información circadiana. Melatonina.

1 Ritmos Biologicos

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curso doctorado

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Page 1: 1 Ritmos Biologicos

RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS

Y Y Y Y

MELATONINA MELATONINA MELATONINA MELATONINA

RITMOS BIOLÓGICOS

� 1. RITMOS BIOLOGICOS: DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

� Periodicidad Biofísica y Periodicidad Biológica� Clasificación de los ritmos biológicos.

� Parámetros de los ritmos biológicos� Tipos de ritmos en función del periodo/frecuencia

� Ritmos biológicos y ritmos endógenos. El reloj biol ógico

� 2. RITMOS CIRCADIANOS.

� Características y propiedades de los ritmos circadi anos� Sincronización (‘entrainment’, encarrilamiento).

� Efecto de la luz.� Efecto de la alimentación.� Curvas de respuesta de fase

� Estructura molecular del reloj circadiano � El sistema circadiano de los mamíferos

� El núcleo supraquiasmático del hipotalamo� Entrada de información fótica y no fótica� Vías de salida de información circadiana. Melatonina.

Page 2: 1 Ritmos Biologicos

Ciclos circanuales: Diferencias en la intensidad de luz, fotoperiodo y temperatura (Traslación terrestre. P. 1 año).

RECONOCIMIENTO DEL TIEMPO EN LOS SERES VIVOS

Ciclos lunares: Alternancia de las mareas, luminosidad del cielo nocturno (Traslación lunar. P. 28 días).

Ciclos circadianos: Luz-oscuridad y temperaturas (Rotación terrestre. P. 24 horas).

Factores cíclicos medioambientales: FOTOPERIODO, Temperatura, Depredadores, Disponibilidad de alimento, Hábitos sociales, etc

Organismos

Variables biológicas de carácter cíclico: ritmos biológicos

Actividad locomotora

Ciclos sueño/vigilia

Alimentación

Reproducción

etc

Los ritmos biológicos más estudiados son los ritmos circadianos y los anuales

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Ritmo biológico: variación cíclica de un parámetro biológico que se repite a intervalos regulares de tiempo, siendo por tanto previsible..

� Periodo: intervalo de tiempo entre dos acontecimientos idénticos, es decir, es la duración de un ciclo completo. Se denomina como T (periodo del ritmo manifiesto) o t (periodo del ritmo endógeno).

� Amplitud: diferencia entre el mesor y el valor máximo alcanzado por la variable durante un periodo

� Mesor: valor medio de la variable a lo largo de un periodo.� Acrofase: valor máximo de la variable a lo largo de un periodo.� Batifase: valor mínimo de la variable a lo largo de un periodo.� Ritmos en Fase: describe la relación temporal entre dos ó más ritmos.

Tipos de ritmos biológicos:

Según su frecuencia (periodo)

� Ritmos ULTRADIANOS. Alta frecuencia. T seg< 20 helectroencefalograma, electrocardiograma, respiracion, secreción hormonal pulsatil, fases del sueño.

� Ritmos CIRCADIANOS. Frecuencia media, 20h< T >28hsueño vigilia, reposo-actividad, componentes de la sangre y orina, procesos metabólicos, secreción hormonal

� Ritmos INFRADIANOS. Baja frecuencia. T > 28 hciclo mensutrual.

� Ritmos CIRCANUALES o ESTACIONALES. T = 325 díasreproducción, hibernación

CIRCANUALCIRCANUALCIRCANUALCIRCANUAL

Page 4: 1 Ritmos Biologicos

Según el origen y su relación con los ritmos geofísico s

� Ritmos NO ENDÓGENOS: el ritmo es respuesta pasiva a las variaciones de un factor ambiental. En su ausencia no hay ritmo.

� Ritmos ENDOGENOS: generados por estructuras internas del individuo:

-Ritmos no geofísico dependientes: ciclos breves (actividad neuronal, latido cardiaco, respiración, secreciones hormonales pulsatiles, fases del sueño,..)

-Ritmos geofísico-dependientes: ciclos medios: diarios, semanales, mensuales ciclos largos: estacionales o anuales.

� En general el término CIRCA- se asocia a la presencia de un ritmo endógeno geofísico-dependiente.

� Pruebas de un ritmos CIRCA-:�Evidencia de la endogenia: el ritmo no es consecuencia pasiva de la

oscilacion ambiental�Reloj biológico que mantiene la oscilación

� Ritmos diarios en fisiología de mamíferos:

Ejemplo: parámetros hemáticos

Parámetros hemáticosParámetros cardiovascularesBioquímica sanguíneaCiclo sueño:vigiliaCiclo actividad:reposoTemperatura corporalDigestión y metabolismoProducción de orinaSecreción hormonal

Page 5: 1 Ritmos Biologicos

Ejemplo: parámetros cardiocirculatorios

Ejemplo: parámetros digestivos

Page 6: 1 Ritmos Biologicos

Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales

Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales

Page 7: 1 Ritmos Biologicos

Ejemplo: ritmo de sueño-vigilia/ temperatura corporal

Ejemplo: ritmos de secreción hormonal

Page 8: 1 Ritmos Biologicos

Ritmos diarios de secreción hormonal: alteraciones

� Ritmos mensuales en fisiología (humanos):

Ejemplo: ciclo menstrual en la mujer

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� Ritmos anuales o estacionales en animales

ReproducciónCrecimiento, masa corporalIngesta de alimentoHibernación

Ejemplo: reproducción en estacional en especies de fotoperiodo corto

Ejemplo: hibernación/ ingesta/masa corporal

Ciclo reproductivo anual en la oveja

Cambios anuales en la ardilla:

hibernación, ingesta, masa

corporal

Vías de salida del reloj

Vías de retorno

RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOSRITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOS

Ritmos biológicos noendógenos

Ritmo geofísico o ambiental

RELOJ BIOLOGICO RELOJ BIOLOGICO

Escherichia coli

Drosophila melamogaster : Ojos

Mamíferos: NSQ

Mayoría de peces estudiados: Órgano pineal

Ritmos biológicos endógenos

Page 10: 1 Ritmos Biologicos

RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS: aquellos que permanecen en condiciones ambientales constantes. Los ritmos son originados por estructuras/mecanismos endógenos conocidos como relojes/osciladores/marcapasos.

� Hasta edad media: variaciones rítmicas → cambios en factores ambientales y astronómicos.

� 1729: D’ortous de Mairan demuestra ritmos independientes del ciclo L:O. Ritmos intrínsecos al individuo, reloj interno

� De Candolle: Ritmos de duración 22-23 h; Inversion de ritmos

� S XX: fundación de la Society for Biological Rhythms. Nace la cronobiología

Breve historia del reloj biológico

Ritmos Circadianos-Periodo (t) próximo a 24 h-Asociados a cambios ambientales derivados de la rotación de la Tierra

Propiedades:

1. Persistencia en condiciones ambientales constant es:-ritmos endógenos o ritmos en free-running

T : periodo del ritmo bajo condiciones ambientales cambiantes (pre sencia de un agente que ajusta el ritmo.

t (tau) : periodo del ritmo en condiciones constantes, periodo del relo j circadiano.Valor próximo a 24 h, normalmente entre 22-26 horas .

T t

Tt

Page 11: 1 Ritmos Biologicos

En el laboratorio los ritmos más monitorizados son los ritmos de actividad locomotora. Son ritmos claramente endógenos.

Ej. Ritmos circadiano de actividad locomotora

Registros: �Actogramas�Periodogramas

Actograma de doble plot

� Evidencias de la endogenia: � ritmo persiste en condiciones constantes (D:D; L:L). � T (periodo del ritmo ajustado) se transforma en t (periodo del ritmo endógeno).� t valor ≠ a 24, aunque cercano:

�si t < 24 ritmo en avance de fase�si t >24 h ritmo en retardo de fase

Si t < 24 h : ritmo evoluciona con avance de faseSi t > 24 h : ritmo evoluciona con retardo de fase

T = 24

t = 23.2

Ritmo en ‘free running’o ‘libre curso’

Dia

subjetivo

Noche

subjetiva

Page 12: 1 Ritmos Biologicos

Propiedades de los ritmos endógenos

2. Ajuste o encarrilamiento: mecanismo por el cual un ritmo endógeno puede ser encarrillado (modificado) por un agente denominado ‘zetigeber’.

� Presencia del encarrillador (sincronizador) o ‘zeitgeber: ajusta el ritmo

t (periodo del ritmo endógeno) → T (periodo del ritmo ajustado)

� La luz (alternancia diaria luz:oscuridad) es el zeitgeber más po tente. Su acción encarrila la actividad del reloj circadiano de forma que la duraci ón de su periodo se ajusta exactametne a la duración del ciclo lumínico impuesto (24 h).

� El ciclo L:O limita el tiempo de actividad a la fase diaria o nocturna (oscuridad →animal nocturno; luz → animal diurno)

� Un zeitgeber potente (ciclo L:O) puede comprimir la actividad interna de reloj a una fase concreta del dia.

� El reloj tiene una cierta capacidad de memoria de la exposición previa al zeitgeber

Page 13: 1 Ritmos Biologicos

� Límites al encarrilamiento interno por un zeitgeber externo:El ajuste es posible siempre que T = t ± 2h

Si se sobrepasa ese límite � arritmia y/o desincronizacion interna

Ejemplo de desincronizacion interna en el humano

� Un solo pulso de luz provoca cambios de fase en el reloj circadiano

Page 14: 1 Ritmos Biologicos

� Curvas de Respuesta de Fase : definen la respuesta diferencial del reloj circadiano (avances o retardos de fase de distinta duración) al dar pulsos de luz en momentos distintos a un individuo que está en condiciones constantes (D:D).

� Las CRF en respuesta a la luz son universales. Todos los organismos vivos responden de forma similar.

�Indican que ritmos dependen de la activdad de un reloj endógeno.

� Los estímulos no fóticos también provocan CRF, pero son inversas a las de la luz

Page 15: 1 Ritmos Biologicos

� La acción encarrilladora de la luz puede aprovecharse para provocar avances o retardos de fase del reloj circadiano. Ello puede contribuir a que su ajuste al ambiente externo sea más rápido.

Ejemplo: ajuste diferencial por la luz (con avances o retardos de fase) del ritmo endógeno en roedores.

� Si un individuo presenta retardo de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al final de la noche.

� Si está en avance de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al inicio de la noche.

L LLL

Page 16: 1 Ritmos Biologicos

Ejemplo: ajuste por la luz del ritmo de melatonina plasmática en pacinetes con Sindrome Depresivo estacional.

Zeitgebers no fóticos para el sistema circadiano en los peces

� El ciclo luz : oscuridad diario es el zeitgeber más importante para todos los seres vivos. Su presencia permite ajustar el periodo del reloj circadiano a 24 h. Dicho ajuste predomina sobre la influencia de otros zeitgebers que puedan estar presentes.

� Existen muchos otros zeitgebers que se han agrupado bajo el término ‘NO FOTICOS’.

� El alimento (acceso a la comida) se ha propuesto como un potente zeitgeberque puede:

-encarrilar ritmos diarios-interactuar con los ritmos diarios encarrillados por el ciclo L:O

� En base a las experiencias, se ha propuesto que en los peces podrían existir dos osciladores circadianos:

-encarrillados por la luz (light entrained oscillator; LEO)

-encarrilados por el alimento (feeding entrained oscillator; FEO)

‘No hay pruebas concluyentes de la existencia de un oscilador autónomo encarrilable por el alimento ’

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Ejemplo: la restricciones de alimento como potencial zeitgeber

Propiedades:

3. Los ritmos circadianos presentan independencia t érmica

4. Los ritmos circadianos están determinados genéti camente

Drosophila: gen perRatón: gen per1 / per2

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GENES RELOJ: su expresión es rítmica y condiciona la aparición de ritmos finales en el individuo. Son la maquinaria molecular del reloj.

� Entre estos genes destacan el per, frq, clock, bmal, cry, tim,…..

� Su ritmicidad parece fundada en la existencia de bucles de retroalimentación entre las proteínas resultantes de la transcripción del gen y un efecto represor/activador de las mismas sobre la expresión de los genes reloj.

� Se generan ritmos de expresión con un periodo similar al del ritmo final, es decir 24 horas (ambiente fluctuante, L:D) o próximo a 24 h (ambiente constate, DD)

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RELOJ CIRCADIANO

Modelos de osciladores moleculares

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• Circadian clock molecular network in vertebrates

Bmal1

Clock

Rev-erbα

Ckiε

Cry1

Cry2

Per1

Per2

GCR

REV-ERBα

CLOCK

(IV)BMAL1

+

-

Núcleo

(I)

(II)

PER 1/2

Citoplasma

CRY2 CRY1

P

(III)

CKIε

Bmal1

Clock

Rev-erbα

Ckiε

Cry1

Cry2

Per1

Per2

GCR

REV-ERBα

CLOCK

(IV)BMAL1

+

-

Núcleo

(I)

(II)

PER 1/2

Citoplasma

CRY2CRY2 CRY1CRY1

P

(III)

CKIεCKIε

El modelo del reloj molecular en mamíferos propone que el dímero CLOCK-BMAL1 activa la transcripción de los genes Per y Cry

(I). Las proteínas CRY y PER forman multímeros que translocan al núcleo e inhiben la activación de la transcripción inducida por

CLOCK-BMAL1 (II). La retroalimentación negativa de las proteínas CRY y PER sobre la transcripción de sus propios genes es

retrasada por la fosforilación de las proteínas PER por acción de CKlε (III). La transcripción de Rev- erbα es también activada por

CLOCK-BMAL1 e inhibida por el complejo PER-CRY, produciendo una oscilación en los niveles de REV-ERBα, una proteína que,

a su vez, inhibe la transcripción de Bmal1 (IV). El resultado de estos ciclos de retroalimentación es la oscilación en los niveles de

ARNm y proteínas de varios de los genes reloj y de genes controlados por el reloj.

La luz directa o indirectamente actúa sobre las estructuras que contienen los genes reloj, modificando la fase de los ritmos circadianos

• Circadian clock molecular network in vertebrates

Page 20: 1 Ritmos Biologicos

MARCAPASOS CIRCADIANODEL ORGANISMO

Genes reloj

CICLOS AMBIENTALES(luz, Tª, alimentación,

interacciones sociales, etc.)

RITMOS MANIFIESTOS(ritmos de actividad locomotora,

ritmos de alimentación...)

ENTRADAS de información: mediante los transductores

SALIDAS del marcapasos: neurales o humorales (PK2,TGF-α, melatonina , etc.)

EL SISTEMA CIRCADIANOEL SISTEMA CIRCADIANO

MODELOS DE ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA CIRCADIANO

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Mecanismo detector del factor ambiental

Reloj biólógico

Vias de salida

Ritmos manifiestos[actividad locomotora, alimentación, ritmos hormonales (melatonina) ]

Ritmos ambientales

Estructura de sistema circadiano de los mamíferos

LOCALIZACION ANATOMICA DEL RELOJ CIRCADIANO

�Invertebrados: estructuras ópticas o relacionadas con la detección lumínica.

�Peces: RetinaÓrgano pinealEstructura hipotalámica (?)

�Anfibios y Reptiles: RetinaÓrgano pinealHipotalámo (?)

�Aves: RetinaÓrgano PinealHipotalámo

�Mamíferos: RetinaNúcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo: reloj principal

� La extirpación o alteración funcional de alguna de estas estructura va a comprometer en mayor o menor medida a la expresión de los ritmos circadianos.

� En estas estructuras se manifiestan actividades neurales y/o endocrinas rítmicas.La luz es capaz de ajustar esos ritmos

� Se expresan genes reloj con ritmos circadianos que responden a la luz.

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� Bases neurales de la ritmicidad: Núcleo supraquiasmático

�Lesiones del NSQ eliminan los ritmos

Localización: base del hipotálamo, dorsalmente al quiasma óptico

Núcleo pequeño: aprox. 10.000 neuronas.

SNQX

�Transplantes con tejido fetal conteniendo los NSQ restauran los ritmos circadianos de actividad motora perdidos por lesión previa del área.

� La función del marcapasos es intrínsica a las neuronas del NSQ

�Las neuronas del NSQ presentan ritmos circadianos de actividad eléctrica

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� Alrededor de un 10% de las neuronas del NSQ expresan genes reloj de forma rítmica. Estos ritmosson endógenos y son encarrilados por la luz.

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Entradas de información al NSQ:

a) El tracto retinohipotalámico: vía fótica

� La estimulación de estas vías genera alteraciones en la fase de los ritmos circadianos con CRF similares a las de la luz.

� Es la principal vía para la sincronización de los ritmos circadianos.

Neurotransmisores: Glu, SP

b) Laminilla intergeniculada lateral: via fótica y no f ótica

c) Núcleos del Rafe : información no fótica. Neurota nsmisor ���� serotonina

d) Otras: diferentes áreas hipotalámicas, talámicas y mesencefálicas

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Salida de información desde el reloj del NSQ