17 herpesvirus

Famiglia Herpesviridae Herpes virus

Dal greco herpein = strisciare, insinuarsi Virus ubiquitari, con infezioni molto diffuse

Nel 1950, Burnet e Buddingh dimostrarono la latenza del virus dopo l’infezione primaria e la capacità di riattivazione

Weller (1954) isolò VZV dalle lesioni cutanee della varicella e dello zoster

Sono stati isolati circa 100 Herpesvirus, almeno 1 per ogni specie animale per la quale si è fatta una ricerca specifica

Al momento attuale sono stati descritti 8 Herpesvirus umani

Herpes Virus

Virus a DNA a doppio filamento lineare, circolarizza durante la moltiplicazione. Dimensioni ampie: 150-200 nm.

Forma sferica con doppia membrana lipoproteica (envelope) e capside icosaedrico (162 capsomeri).

Tra il capside e il rivestimento è situato uno strato amorfo detto tegumento costituito da 8 differenti polipeptidi.

La caratteristica peculiare: latenza, in seguito all’infezione primaria.

A distanza di tempo l’infezione si può riattivare (recidiva ricorrente) con patologie che possono essere anche differenti dall’infezione primaria.

Le infezioni sono spesso asintomatiche ma possono assumere decorso molto sfavorevole in individui immunocompromessi.

Gli 8 herpesvirus umani, sulla base della struttura, azione citopatica, tropismo tissutale, siti dell’infezione latente, patogenesi

e sintomatologia, sono stati suddivisi in 3 sottofamiglie.

Ciclo replicativo-breve, marcato effetto citopatico, tropismo tissutale ampio,

ciclo replicativo-lungo, ristretto tropismo tissutale e capacità di indurre sincizi,

ghiandole salivari, tubuli renali, linfoghiandole (cellule epiteliali, monociti).

EBV KSHVCMVVZV

Genomi di herpesvirusGenomi di herpesvirusDNA a doppio filamento. La lunghezza e la complessità del genoma differiscono fra i vari virus.

La presenza di sequenze invertite ripetute separa il genoma in 2 segmenti UL (regione unica lunga) e US (regione unica corta). Le seq inv e ripet permettono la ricombinazione del genoma stesso in modo da formare degli isomeri che presentano UL e US orientati differentemente.

VZV ha una sola seq inv e ripet, perciò può generare solo due isomeri. EBV esiste in una sola configurazione: differenti regioni uniche circondate da sequenze ripetute dirette

HHV-6, herpesvirus umano di tipo 6 e HHV-8, herpesvirus umano di tipo 8 non hanno seq inv e ripet.

Envelope contiene almeno 10 differenti glycoproteine gB-gM

•gB e gC legano recettori delle cellule ospiti

•successivamente gD lega la nectin-1, oppure HVEM (herpes virus entry mediator)

•L’ envelope si fonde con la membrana cellulare

•Il nucleocapside è rilasciato nel citosol e trasportato ad un poro nucleare

•DNA è rilasciato nel nucleo dove circolarizza

HSV

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RNApol II

Genome Expression in Nucleus

• Viral genes transcribed by cellular RNA Poly II

• Gene expression divided into 4 groups

• Group a occurs within hours of viral infection (these genes also referred to as “immediate early genes”)

• genes (early genes) transcription occurs 4-8 hrs past infection

• genes involved with viral DNA replication

• 1 and 2 (late genes) are the bulk of viral genes

Durata ciclo replicativo:

18-20 ore per HSV-1 e 2, 36 ore lisi totale

Oltre 60 ore per CMV, 8-10gg cellule diventano rotondeggianti, globose ed aumentano di volume (citomegalovirus) e vanno incontro a lisi, che pero’ non è mai totale.

Infezione latente

Esempio tipico di latenza è l’erpesvirus di tipo 1

1. Infezione primaria il virus si moltiplica nelle cellule epiteliali della cute o

delle mucose, producendo le caratteristiche lesioni erpetiche

2. Trasporto lungo l’assone del nervo sensitivo

3. Localizza ganglio sensorio regionale, soprattutto nei gangli del trigemino.

4. Persiste in più copie nel nucleo in forma episomiale dei neuroni tutta la

vita

5. Eventi patogeni e di stress, attivano il virus latente che si moltiplica nei

neuroni e viene trasmesso la fibra nervosa sensitiva alle giunzioni

neuroepiteliali con conseguente infezione delle cellule sovrastanti epiteliali

e produzione della lesione erpetica.

Virus della Varicella Zoster (VZV)

malattia esantematica molto contagiosa e diffusa (varicella) tipica dell’infanzia.

Si trasmette con le secrezioni delle vie respiratorie o mediante contatto con i fluidi vescicolari.

Il periodo di incubazione è di 14 gg.

Il virus si moltiplica inizialmente nelle vie aeree superiori e si diffonde ai linfonodi regionali.

Qui c'è un'ulteriore amplificazione virale con trasferimento dell’infezione agli organi interni (fegato, milza, reni ecc.) e quindi all’epidermide dove provoca macule (in prevalenza nel capo e nel torso) che evolvono in papule, vescicole e pustole.

Il virus migra nei gangli sensori (dorsali) e rimane in uno stato di latenza che può durare anche tutta la vita.

La riattivazione trasferimento del virus, lungo l’assone, alle terminazioni nervose periferiche epidermali dove provoca una eruzione vescicolare dolorosa (herpes zoster o fuocodi sant’Antonio), generalmente Localizzata nella regione toracica.

Durante la latenza la replicazione virale può occasionalmente riprendere Se l’immunità cellulare è efficiente la manifestazione clinica è inibita.

Questi episodi abortivi contribuiscono a mantenere elevato il livello di immunità cellulare.

Depressione immunitaria riattivazione e manifestazione clinica.

L’immunità con ferita dall’infezione primaria è duratura e protegge dalla reinfezione ma non dalle riattivazioni.

Virus della Varicella Zoster (VZV)



Varicella

Infezione latente che esprime antigeni virali

Tipico esempio è il virus di Epstein Barr virus di Epstein Barr (EBV), un altro virus erpetico, agente della mononucleosi infettiva

Si moltiplica nelle cellule epiteliali naso faringee

infetta i linfociti B stabilendo in essi un’infezione latente in forma episomiale (più copie di DNA circolarizzato nel nucleo).

La latenza di EBV nei linfociti B non è completamente silente. Il genoma virale esprime alcune proteine:

• antigeni nucleari (EBNA) dei quali è stato particolarmente studiato EBNA-1 che induce la DNA polimerasi cellulare a produrre più copie di DNA virale.

• antigeni di membrana che compaiono sulla superficie della cellula infetta, stimolano una risposta cellulo-mediata nei confronti del linfocita B infetto (quindi aumento dei Linfociti T nel corso della mononucleosi infettiva).

Citomegalovirus (CMV/HHV5)

L’infezione molto diffusa ma spesso asintomatica (nell’individuo

immunocompetente) sia nell’infezione primaria sia in quelle ricorrenti.

Si possono avere sintomi aspecifici: febbre, linfoadenopatia, faringite accompagnati da linfocitosi.

Ci può essere anche un coinvolgimento epatico.

Immunodepressione: polmonite, epatite, nefrite, esofagite, colite, retinite, encefalite.

Malati di AIDS (retinite da CMV).

Citomegalovirus (CMV/HHV5)

La sede cellulare dell’infezione primaria è multipla interessando

cellule epiteliali sia di mucose che di ghiandole, oppure cellule linfoidi.

-La sede della latenza non è ancora accertata, ma nelle fasi non attive

il DNA virale è dimostrabile nei monociti e nelle cellule endoteliali.

Trasmissione con secrezioni contaminate, sangue, trapianti

CMV è estremamente diffuso nella popolazione e l’infezione viene

contratta in genere in età precoce e sipuò riattivare in epoca

successiva.

può causare aborto o gravi alterazioni patologiche (splenomegalia,

cecità, sordità, microcefalia)











Terapia HSV

Contro le infezioni da HSV è usato con notevole efficacia l’aciclovir, un

nucleoside analogo della guanina, fosforilato dalla timidina-chinasi virale:

risulta quindi selettivo nell’agire nella cellula infetta risultando meno

tossico di altri farmaci.

Viene usato in applicazione topica per le affezioni cutanee e sistemica per

le rare affezioni disseminate.

-Il Ganciclovir e il Foscarnet sonoi due farmaci usati per il CMV e sono

inbitori della sintesi del DNA virale (dipendenti da Timidinokinasi cellulare)

Se somministrati tempestivamente, consentono il controllo dell’infezione

(soprattutto in soggetti immunocompromessi).

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