2 antibiotice

  • View
    1.871

  • Download
    4

Embed Size (px)

Transcript

  • 1. ANTIBIOTICOTERAPIA Curs 2

2. Antibioticoterapia reprezint practica tratamentului cu antibiotice i chimioterapice antibacteriene. Antibioticele i chimioterapicele: medicamente capabile s distrug sau s stnjeneasc multiplicarea anumitor microorganisme patogene implicate n etiologia unor boli i sindroame infecioase; la doze terapeutice ele nu lezeaz celulele organismului gazd. 3. Antibioticoterapia implic interaciunea a 3 elemente fundamentale: organismul patogen, organismul uman gazd i antibioticul. Cunoaterea interaciunilor care se stabilesc ntre aceste 3 elemente este obligatorie pentru un tratament antibacterian corect i eficient. InfecieMicroorganismOrganism umanSpectrul de activitateReacii adverseAB RezistenProprieti farmacocinetice 4. Aciunea antibacterian poate fi bactericid sau bacteriostatic. Aciunea bactericid: lezarea ireversibil i omorrea germenilor. Aciunea bacteriostatic: inhibarea multiplicrii germenilor, eliminarea final a germenilor fiind dependent de mijloacele de aprare ale organismului. Obinerea unui anumit tip de efect depinde de 3 factori: stadiul de dezvoltare al bacteriei, modul de aciune al antibioticului asupra metabolismului bacterian, concentraia efectiv de AB. realizat la locul infeciei. 5. b). Mecanismul propriu-zis de aciune: Inhibarea sintezei peretelui bacterian: peniciline, cefalosporine, vancomicin. Efectul se exercit numai n faza de multiplicare activ a bacteriilor. Aciune distructiv asupra membranei citoplasmatice: colimicin (aciune bactericid absolut) Aciune asupra sintezei de proteine bacteriene: se exercit att n faza de multiplicare activ ct i n faza de laten. Efectul poate fi: 6. - bacteriostatic: tetracicline, cloramfenicol, macrolide - bactericid: aminoglicozide Inhibarea sintezei de acizi nucleici i aciune direct asupra ADN-ului bacterian: - aciune toxic direct asupra ADN-ului bacterian, efect bactericid (metronidazolul) - inhibitori ai gyrazei (chinolone i fluorchinolone), efect bactericid - inhibarea RNA-transferazei implicat n sinteza ARN-ului mesager dup matricea de ADN, efect bactericid (rifampicin) 7. Intervenia competitiv a unor metabolii analogi, efect bacteriostatic (sulfamidele) 8. Spectrul antibacterian definete totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic. Sensibilitatea unui AB se determin n laborator prin: - metoda antibiogramei difuzimetrice, clasice, - metoda diluiilor binare n mediu lichid/solid; exprim CMI i CMB. 9. B. Rezistena microbian fa de antibiotice Definete capacitatea unor germeni patogeni de a supravieui i de a se multiplica n prezena antibioticelor. Trebuie difereniat de pseudorezisten (germenii rmn sensibili la AB dar nu se realizeaz concentraii eficiente de AB la locul infeciei). Rezistena poate fi: - natural: toi membrii unei specii sunt rezisteni la un AB. Este total, fix genetic (BK rezistent la penicilin). - dobndit: apare prin 2 mecanisme: 10. a). mutaii cromozomiale (spontane sau induse). Apar spontan la un numr redus de tulpini. Sunt fixe i se transmit vertical la descendeni. Au importan mai redus n practica terapeutic (aprox. 10%). b). mutaii extracromozomiale, mult mai frecvente, de mare importan practic, realizate prin intermediul plasmidelor i transpozonilor. 11. Plasmidele = fragment de ADN bacterian extracromizomial, automom, purttor al unei informaii (rezistena la antibiotice), care se poate autoreproduce. Ele pot fi pierdute, dobndite sau transmise la alte specii bacteriene, de obicei ntre reprezentanii aceleiai specii dar i ntre 2 specii diferite ns cu un habitat comunintestinal. 12. Transpozonii sunt fragmente de ADN extracromozomial care nu se pot autoreplica. Apariia mutantelor rezistente a fcut ca populaia bacterian s devin heterogen. n aceste condiii AB acioneaz asupra bacteriilor ca un presor de selecie, distrugnd tulpinile sensibile i selectndu-le pe cele rezistente. Consecina este apariia de infecii severe, cu germeni rezisteni, de spital, i riscul devalorizrii unor antibiotice eficiente. 13. Rezistena la AB poate fi: - monorezisten, - plurirezisten, - ca vitez de instalare: ntr-o singur treapt- rifampicina intermediar- streptomicina, n mai multe trepte- penicilina G. 14. C. Farmacocinetica antibioticelor Un obiectiv esenial n practica antimicrobian este realizarea unei concentraii active de AB n umori, esuturi sau focare n care germenele patogen s-a localizat. Date de farmacocinetic care condiioneaz biodisponibilitatea unui AB (timpul i concentraia n care AB ajunge sub form activ la locul infeciei): 15. a). Absorbia unui AB este determinat de calea de administrare i de proprietile fizicochimice ale produsului. Pentru absorbia digestiv se disting: AB neresorbabile: realizeaz concentraii crescute n lumenul intestinal, influennd flora; nu ptrund n organism: colistina, furazolidona, aminoglicozidele. AB. resorbabile, n proporii diferite: ampi-4050%, amoxicilina-90% ; tetraciclina-50%, doxiciclina-95%. 16. b). Concentraia seric a unui AB este dependent de: - mod de administrare, doz i ritm de administrare, - difuziunea n organism, - metabolizare i eliminare. c). T50- timpul n care Cmax. scade la jumtate; ghideaz intervalul dintre administrri pentru a menine niveluri eficiente i pentru a nu se acumula la concentraii toxice pentru organism. 17. d). Legarea de proteinele plasmatice. AB sunt legate de proteine n proporii variabile. Partea fixat este inactiv biologic; legtura ABprotein este reversibil. Pentru aciunea rapid se prefer AB cu legare redus. Cu ct legarea este mai mare, difuziunea n esuturi este mai lent dar mai persisten. e). Difuziunea tisular este favorizat de: -dimensiunea mic a moleculei, solubilitatea n lipide, gradul de ionizare a substanei, gradul de fixare de proteinele plasmatice. 18. n funcie de afinitatea unor AB pentru diferite esuturi se descriu: - AB biliare: ampi, rifa, tetra, eritro, cefamandola, cefoperazona, ceftriaxona - AB urinare: CTX, ac. nalidixic, nitrofurantoina - AB difuzabile n LCR: sulfamide, CTX, HIN, rifampicin, cloramfenicol, metronidazol, cefalosporine din gen. III-a. 19. f). Metabolizare Aproape toate AB sufer biotransformri n timpul transportului lor prin organism, la nivelul ficatului, rinichilor sau n plasm. Ele sunt transformate n metabolii inactivi sau activi (mai rar-rifa). Mecanismele de degradare sunt variabile; cel mai cunoscut este glucuronocunjugarea pentru cloramfenicol i unele sulfamide. g). Excreia se face prin rinichi, bil i scaun. Eliminarea se poate face prin lapte, saliv, transpiraie. Eliminarea se realizeaz sub form activ sau inactiv. 20. D. Toxicitatea antibioticelor Un medicament lipsit de toxicitate este o "absurditate farmacologic". n urma administrrii de AB pot surveni numeroase reacii adverse de intensitate i gravitate variabil, de la o simpl intoleran local pn la oc anafilactic mortal. O parte dintre aceste reacii sunt ireversibile, deci clinicianul trebuie s le cunoasc. 21. n administrarea unor AB trebuie s se in seama de starea fiziologic a organismului sau de diverse stri patologice care pot influena metabolizarea i eliminarea unor AB, facilitnd apariia unor efecte adverse. n caz de insuficien hepato-celular, AB metabolizate hepatic trebuie evitate cci adaptarea posologiei nu se poate face dect empiric. 22. n caz de IR, uor de apreciat prin determinarea clearence-ului creatininei se pot utiliza AB metabilizate hepatic sau AB cu eliminare renal dar cu posologie adaptat. Clcreatininei=[140-vrst] x greutate ideal (Kg):72 x creatinin seric (x 0,8 la femeie) 23. Posologie normal Macrolide Sinergistine, Doxiciclin, Cloramfenicol, Metronidazol, Rifampicin (antiTB) 24. Posologie moderat redus Betalactamine, Lincosamide, Tetraciclin, Sulfamide, Cotrimoxazol, Fluorchinolone, Rifampicin (anti-stafilococic), HIN, Etambutol 25. Posologie mult redus Aminoglicozide, Glicopeptide, Polimixine La prematur i nou-nscut nu se recomand utilizarea de procainpeniciline, cloramfenicol, tetracicline (pn la vrsta de 8 ani), chinolone (pn la 15 ani), sulfamide, CTX. 26. AB n sarcin Trim I Peniciline + Cefalosporine + Macrolide + Polipeptide + Tetracicline Aminoglicozide Cloramfenicol Rifampicin Sulfamide Chinolone Nitrofurani -Trim II + + + + +Trim III + + + + + - 27. Farmacodinamia CmaxAUC t > CMICMI PAE; PALE 28. AB timp-dependente: betalactamine, macrolide, glicopeptide CmaxCMI t > CMIT(C>CMI) >50% (infecii cu severitate redus i medie; risc sczut de selectare a mutantelor rezistente) 29. AB timp-dependente: betalactamine, macrolide, glicopeptide CmaxCMI t > CMIT(C>CMI) =100 % (infecii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistente) 30. AB doz-dependente: FQ, AG infecii cu severitate redus i medie; risc sczut de selectare a mutantelor rezistente CmaxAUCCMI PAE; PALEFQ: AUC/CMI>40-CGPAG:AUC/CMI>125-BGNCmax/CMI >8-10 31. AB doz-dependente: FQ, AG infecii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistente CmaxAUCCMI PAE; PALEFQ: AUC/CMI>40-CGPAG:AUC/CMI>125-BGNCmax/CMI >12T(C>CMI) =100 % 32. I. FAMILIA BETALACTAMINELOR 1. Mecanism de aciune Betalactaminele sunt AB bactericide care inhib sinteza peretelui bacterian. Bacteriile lipsite de perete bacterian i pierd rezistena i stabilitatea la presiunea osmotic i mor. 33. Clasificare 1.Penamii 1.1.Peniciline de biosintez Sunt primele peniciline obinute pe scar industrial: penicilina G (benzilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), procain-penicilina, dibenzatin-penicilina. Sunt active pe coci gram + aerobi i anaerobi, bacili gram + aerobi i anaerobi, coci gram -, pasteurelle, spirochete, leptospire. Rmn cele mai active AB pe germenii care au rmas sensibili. 34. 1.2.Peniciline antistafilococice Grupeaz penicilinele rezistente la aciunea penicilinazelor produse de marea majoritate a stafilococilor patogeni: izoxazolilpenicilinele (oxa, cloxa, dicloxa, flucloxa). Ele sunt active asupra stafilococilor meticilino