СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ ШИЗОФРЕНИИ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ ШИЗОФРЕНИИ

Генетическиемоногенная

полигенная

иммунологические

нейрохимические

Нейроонтогенетическая(neurodevelopmental)

Биологические

кинуреновая

Психологические

Социокультурные

…

Экологические

вирусные

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ШИЗОФРЕНИИ (Шахматова-Павлова, 1972, Москаленко 1980, Гиндилис, Вартанян 1982, Gershon et al., 1982; Gottesman and Shields, 1982; Torgensen et al., 1986; Kendler et al., 1993).

Высокая частота встречаемости шизофрении среди членов семей больных (вероятность заболевания для родственников -10%, в популяции -1,5%) .

Степень конкордантности (совпадения) у монозиготных близнецов выше, чем у дизиготных (50% и 10%, соответственно).

Большая частота встречаемости шизофрении у биологических родственников усыновленных людей с шизофренией, чем у их приемных родителей.

Дети, родившиеся от больных родителей и усыновленные здоровыми, сохраняют повышенную вероятность заболевания (10%).

РОЛЬ СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ШИЗОФРЕНИИ

Коэффициент наследуемости (вклад генетических факторов) – 80%.

Современные генетические представления:

Шизофрения – заболевание, имеющее наследственную предрасположенность, которая реализуется при взаимодействии генетических факторов с влиянием окружающей среды.

МОНОГЕННАЯ ГИПОТЕЗА (Т.J. Crow, 90-е годы ХХ века - Am. J Psychiatry, 2007)

Аргументы «за»:

частота возникновения шизофрении постоянна во всех популяциях (по основным симптомам);

структурные изменения в головном мозге встречаются с одинаковой частотой во всех популяциях;

возраст манифестации заболевания определяет специфические особенности клинических проявлений;

отмечены гендерные различия в течении и исходе болезни – у мужчин шизофрения начинается раньше и имеет более неблагоприятный исход;

основные симптомы психоза связаны с речевыми процессами (бред, расстройства мышления, вербальный галлюциноз), т.е. специфичны только для человека.

Ген – на псевдоаутосомном участке Х и Y хромосом

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАЦИИ (CNVs - copy number variations) И РИСК РАЗВИТИЯ ШИЗОФРЕНИИ (Nature, 2006г.)

хромосома 1 (риск повышен в 3 раза) хромосома 15 (риск повышен в 15 раз)

ГЕНЫ, СВЯЗАННЫЕ С ШИЗОФРЕНИЕЙ(гены-кандидаты)

Ген Связь с шизофренией

Катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ)

Участвует в разрушении дофамина – нейромедиатора, который играет существенную роль в мозговых процессах. Нарушения в работе дофаминергической системы рассматриваются в качестве одной из причин развития шизофрении.

Дофаминовый рецептор D4 (DRD4)

DRD4 являются основной мишенью антипсихотических препаратов (атипичных нейролептиков).

Дофаминовый рецептор D2 (DRD2)

Повышение плотности рецепторов в мозге больных шизофренией. Сродство к антипсихотическим препаратам.

Дофаминовый рецептор D3 (DRD3)

Сродство к рецепторам DRD2, связывание с которыми обеспечивает терапевтический эффект антипсихотических средств.

Нейрегулин Имеет отношение к функционированию глутаматной системы и пластичности нейронов.

Серотониновый рецептор типа 2А (5-НТR2A)

Снижение экспрессии в аутопсийном мозге больных шизофренией. Способность связывать некоторые антипсихотические препараты.

Активатор оксидазы D-аминокислот и оксидаза D-аминокислот (DAOA/ G30 и DAAO)

Влияние на глутаматные рецепторы типа NMDA. Нарушение в работе глутаматергической системы также рассматриваются в качестве одной из причин развития шизофрении.

BDNF от англ. brain derived neurotrophic factor

Играет важную роль в нейрогенезе и синаптической пластичности мозга. В префронтальной коре больных шизофренией было обнаружено снижение экспрессии м-РНК гена BDNF и количества белкового продукта.

Дисбиндин (DTNBP1) Экспрессия в участках, являющихся критическими для развития и патогенеза шизофрении (гиппокамп, префронтальная кора).

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ ШИЗОФРЕНИИ

Болезнь – результат структурных изменений генома на различных уровнях:

нуклеотидные замены в генах,

изменение числа копий генов,

изменение количества хромосом.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ ШИЗОФРЕНИИ

В настоящее время невозможно с определенностью утверждать, что какая-либо модификация гена увеличивает риск развития шизофрении.

ШИЗОФРЕНИЯ – разнородное, полигенно-мультифакторное заболевание с множественными распространенными генетическими полиморфизмами, каждый из которых вносит небольшой вклад в подверженность заболеванию.

ВИРУСНАЯ ГИПОТЕЗА РАЗВИТИЯ ШИЗОФРЕНИИ (Fuller Torrey, 80-е годы ХХ века)

Болезнь – следствие вирусного заражения во внутриутробный период развития

Конкретного вируса не обнаружено!

СВОЙСТВА ВИРУСОВ, ВАЖНЫЕ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ВИРУСНЫХ ТЕОРИЙ ШИЗОФРЕНИИ

Способность поражать узко ограниченные участки мозга.

Способность влиять на функционирование клеток без изменения их структуры.

Длительный латентный период (медленные вирусы).

Возможность передачи вируса вместе с геном.

Важное условие – попадание вируса в мозг развивающегося плода в критические периоды его развития

ВИРУСНЫЕ ГИПОТЕЗЫ ШИЗОФРЕНИИ

Аргументы «ЗА»:

У матерей, перенесших грипп в течение первых трех месяцев беременности, большая вероятность родить больного шизофренией ребенка.

Существование группы вирусов, способных поражать нервную систему.

Сезонность рождения будущих больных.

Существование наследственной предрасположенности к вирусным инфекциям.

Возможность передачи вируса вместе с геном.

ФАКТОРЫ РИСКА ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

БИОЛОГИЧЕСКИЕ Инфекционные

заболевания у матери в период беременности

Осложнения беременности и родов

Месяц рождения (зима-начало весны)

Пожилой возраст отца к моменту рождения ребенка

СОЦИАЛЬНЫЕ Миграция Урбанизация

НЕЙРООНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИ, ОСНОВЫВАЮЩАЯСЯ НА ДЕФЕКТАХ РАЗВИТИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (neurodevelopmental hypothesis) (Weinberger D.R., 80-е годы ХХ века)

Шизофрения – заболевание, вызванное дефектами развития мозга

Причины нарушения развития нервной системы:

наследственные факторы, вирусы, токсины, алиментарные факторы, осложнения при беременности

НЕЙРООНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИ

Аргументы «за»:1. МРТ-исследования + постмортальные исследования:

- сокращение объема мозга

- сокращение объема височной коры

- сокращение объема гиппокампально-амигдалярного комплекса

- расширение боковых желудочков

- изменение пропорции серого и белого вещества

2. Нарушение цитоархитектоники нейронов в коре мозга

3. Отсутствие чрезмерного глиоза в мозге

4. Отсутствие нормальной мозговой асимметрии

НЕЙРООНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИ(продолжение)

Аргументы «за»:5. Измененная активность ряда маркеров развития мозга

(NCAM- молекула нейрональной адгезии, GAP3-протеин, ассоциированный с ростом).

6. Нарушение формирования извилин (гирификация).

7. «Мягкие» неврологические знаки и поведенческие особенности в детстве у людей, впоследствии заболевших шизофренией.

8. Более высокий уровень незначительных физических аномалий (дерматоглифика, посадка ушных раковин, высокое сводчатое небо и т.д.).

9. Экспериментальные свидетельства возможности «отставленности» последствий внутриутробных нарушений развития мозга.

ОБОБЩЕННАЯ МОДЕЛЬ РАЗВИТИЯ ШИЗОФРЕНИИ (в соответствии с нейроонтогенетической гипотезой)

Этиология: совокупность различных экзогенных и эндогенных факторов (генетитческие, вирусы, токсины, алиментарные факторы, родовая травма и т.д.)

Патофизиология: нарушение процессов развития мозга (миграция клеток, прунинг и спрутинг, синаптогенез, апоптоз)

Анатомические и функциональные нарушения в формировании

нейронных сетей

Ухудшение фундаментальных нервных процессов, лежащих в основе когнитивных функций.

Феноменология: ухудшение вторичных когнитивных процессов (внимание, память, язык, эмоции)

Феноменология: симптомы шизофрении (позитивные, негативные, речевые нарушения и т.д.)

ТАКИМ ОБРАЗОМ:

Одним из основных патофизиологических механизмов развития шизофрении и расстройств шизофренического спектра, возможно, является структурно-функциональная рассогласованность различных отделов головного мозга. На феноменологическом уровне эти нарушения проявляются в виде расстройств комплексного восприятия окружающей обстановки, начиная от элементарных обстоятельств (напр., снижение реакции на боль), вплоть до сложного синтетического анализа социального контекста (эмоций окружающих людей, оценки их поведения и пр.).

ПЕРВАЯ ФОРМУЛИРОВКА DA-ГИПОТЕЗЫ ШИЗОФРЕНИИ(Carlsson and Lindqvist, 1963)

Болезнь – результат гиперактивной DA-трансмиссии

Основание:

активация психостимуляторами D-R .

нерезерпиновые нейролептики – антагонисты DA.

корреляция между дозой антипсихотиков и способностью блокировать D2- R.

ОСНОВНЫЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПУТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Структуры мозга Клинические последствия блокады

I. Средний мозг нигростриарная система НИГРОСТРИАРНЫЙ ПУТЬ экстрапирамидные побочные эффекты

II. Средний мозг мезолимбическая система (гиппокамп, амигдала, чечевидное тело, височная доля) (дофаминергическая гиперфункция)МЕЗОЛИМБИЧЕСКИЙ ПУТЬ

антипсихотический эффект

III. Гипоталамус средний мозг (тубероинфундибулярная система)

ТУБЕРОИНФУНДИБУЛЯРНЫЙ ПУТЬ

увеличение выработки гормона пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты)

IV Средний мозг мезокортикальная система (дофаминергическая гипофункция)МЕЗОКОРТИКАЛЬНЫЙ ПУТЬ

уменьшение выраженности негативной симптоматики и когнитивных нарушений при применении атипичных антипсихотиков

СОВРЕМЕННАЯ DA-ГИПОТЕЗА

(Knable and Weinberger, 1997; Goldman-Rakic et al., 2000)

Шизофрения – результат дисбаланса DA-системы в различных отделах мозга:

гиперактивация мезолимбических проекций (приводит к гиперстимуляции D2-рецепторов и

позитивным симптомам)

гипоактивность мезокортикальных проекций (приводит к гипостимуляции D1-рецепторов, негативным симптомам и когнитивным нарушениям,

феномен гипофронтальности).

ДОФАМИНО-СЕРОТОНИНОВАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИ

В формирование DA-дисбаланса вовлечена серотониновая система

ОСНОВАНИЕ:

Антипсихотический эффект атипичных нейролептиков связан не столько с действием на D2-R, но с их способностью ингибировать 5-НТ2.

Реципрокные отношения ДА и 5НТ в дофаминэргических системах мозга.

ВОЗМОЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ БЛОКАДЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ДОФАМИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ АТИПИЧНЫМИ АНТИПСИХОТИКАМИ

Рецептор Положительные Отрицательные (побочные эффекты)

D2 — антипсихотический эффект (редукция позитивной симптоматики)

— экстрапирамидная симптоматика, включая поздние дискинезии

— гиперпролактинемия

D3 — стимулирующий (дезингибирующий) эффект

— психомоторное возбуждение— тревога

5-НТ2с — редукция экстрапирамидной симптоматики

— редукция негативной симптоматики— редукция когнитивных нарушений

(улучшение функции лобной доли)

— сексуальные нарушения

5-НТ2с — анксиолитический эффект— антидепрессивный эффект (?)— контроль пролактиновой реакции

— увеличение аппетита и веса тела

5-НТ1а

(стимуляция)— антидепрессивный эффект— анксиолитический эффект— улучшение когнитивных функций

?

ГЛУТАМАТНАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИ (J.Kim, 1980, C. Tamminga., J.Crystal., 2000г. )

Болезнь – результат снижения активности ГЛУ-зависимого проведения нервных импульсов из-за недостаточной активности (ингибирования) ГЛУ-рецепторов NMDA типа.

Основание : пониженное содержание глутамата в ликворе

больных шизофренией

СОВРЕМЕННАЯ ТРАКТОВКА глу-ГИПОТЕЗЫ ШИЗОФРЕНИИ (Г. Бурбаева, И. Бокша, V. Haroutunyan, C. Tamminga, C. Beasley, S. Tsai 2000-2008 гг.)

Болезнь – результат нарушений в любом из многочисленных механизмов, воздействующих на Глу-рецепторы разных типов:

Модификация активности рецепторов.

Изменение активности ферментов, участвующих в метаболизме ГЛУ.

Изменение активности глу-транспортера и др.

СЕРОТОНИН-ГЛУТАМАТНАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИ

В формирование нарушений глутаматной системы вовлечена серотониновая система

(формирование серотонин-глутаматных рецепторных комплексов в коре мозга 5-HT2-mGluR2)

При шизофрении наблюдается повышение активности 5-HT2 и снижение активности mGluR2, что может явится дополнительной причиной гипофункции Глу-системы.

АУТОИММУННАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИ (Вартанян М.Е., Коляскина Г.И., Семенов С.Ф. Yancovich J., 60-70е годы ХХ века)

Циркулирующие в крови больных аутоантитела (ААТ) к нейроантигенам, проникая в мозг, нарушают функционирование нейронных сетей и/или синаптическую передачу

Экспериментальные подтверждения гипотезы:

выявление иммунопозитивных клеток на срезах мозга

Изменение электрической активности нейронов при аппликации ААТ

Негативное влияние ААТ на процессы нейроонтогенеза

Способность ААТ проникать через ГЭБ

данные литературы (2003-2009гг)

АКТИВАЦИЯ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ (Воспалительные реакции при шизофрении)

Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-6, ИЛ-8, TNF alpha, гамма-интерферона).

Присутствие в крови маркеров воспаления (увеличение концентрации СРБ, молекул адгезии (sICAM), IgG, фосфолипазной активности и т.д).

Активация иммунных клеток в сыворотке (моноциты, Т-лимфоциты, натуральные киллеры).

Увеличение продукции свободных радикалов NO.

Активация микроглии в мозге.

Нарушения микрососудистого русла (мозгового кровотока).

ГЕНЕТИЧЕСКИ-ВОСПАЛИТЕЛЬНО-СОСУДИСТАЯ

ГИПОТЕЗА (D.R.Harson, I.I.Gottesman, 2004г.)

МЕТАБОЛИЗМ ТРИПТОФАНА

ПСИХОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА КИНУРЕНОВОЙ

КИСЛОТЫ (KYNA)

KYNA:

Единственный эндогенный антагонист NMDA-рецепторов (вызывает гипофункцию глу-системы и реципрокно активирует DA-систему).

Функциональный антагонист серотонина (вызывает депрессивную симптоматику при шизофрении).

Снижает проницаемость ГЭБ для триптофана.

Нарушает природные циркадные ритмы (за счет снижения синтеза мелатонина).

КИНУРЕНОВАЯ ГИПОТЕЗА ШИЗОФРЕНИИErhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Lindholm K., Engberg G. (2004г)

Болезнь – результат дизрегуляции метаболизма триптофана, связанный с активацией факторами неспецифического иммунитета триптофан-2,3-диоксигеназы – фермента, направляющего метаболизм триптофана в сторону избытка кинуреновой кислоты и реципрокно снижающий синтез серотонина и мелатонина

Ингибиторы триптофан-2,3-диоксигеназы – перспективная мишень для создания новых типов антипсихотиков и антидепрессантов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ (биологические гипотезы):

При шизофрении наблюдаются нарушения иммунной системы, различных нейромедиаторных систем (DA, 5HT,Glu), метаболизма триптофана.

Эти нарушения формируют сложно организованный паттерн изменений, характерных для шизофрении.

Исследование взаимосвязей внутри этого паттерна – ключевая задача биологической психиатрии в области исследований шизофрении.