147

เภสชกรรมบ าบดในผปวย Venous thromboembolism วระพล ภมาลย

แนวคดรวบยอด Thromboembolism disorders เปนภาวะผดปกตทเกยวกบการแขงตวของเลอดและน าไปสการเกดลมเลอดอดตน ความผดปกตทเกดขนอาจสงผลใหผปวยตองเขารบการรกษาตวทโรงพยาบาลเสยคาใชจายจ านวนมาก โดยการรกษาในปจจบนจะใชยาตานการแขงตวของเลอด ยาตานการเกาะกลมกนของเลอด ในบทเรยนนนสตจะไดศกษาถงพยาธก าเนด พยาธสรรวทยา ปจจยเสยง ยาทใชในการรกษาแตละกลม ขอด ขอเสย อาการไมพงประสงค และการตดตามทางหองปฏบตการหลงจากการใชยา วตถประสงคการเรยนร เมอศกษาจบบทเรยนนแลวนสตสามารถ

1. อธบายพยาธสรรวทยาของภาวะ Venous thromboembolism (VTE) ได 2. อธบายความสมพนธระหวางอาการและอาการแสดง คาทางหองปฏบตการเพอใชในการ

ประเมนผลการรกษาผปวยทมภาวะ VTE ได 3. สามารถบอกถงการรกษาดวยยาทเหมาะสมของภาวะ VTE 4. สามารถบอกถงปญหาในการใชยาและแนวทางในการแกปญหา รวมทงการใหค าแนะน าเพอให

เกดประสทธภาพสงสดจากการใชยารกษา ภาวะ VTE ไดและมผลเสยนอยทสด กจกรรมการเรยนการสอนเพอบรรลวตถประสงค

1. บรรยายและยกตวอยางกรณศกษาประกอบ 2. อภปรายกรณศกษา 3. ศกษาจากกรณศกษาจรงจากโรงพยาบาลและน าเสนอ

การประเมนผล

1. กจกรรมความสนใจในชนเรยน 2. การทดสอบยอยในชนเรยน 3. การทดสอบทงทฤษฏและปฏบตการ

148

เภสชกรรมบ าบดในผปวย Venous thromboembolism วระพล ภมาลย

บทน า VTE เปนโรคทมความผดปกตเกยวกบระบบการแขงตวของเลอด ซงมอนตรายจนถงแกชวตได และพบไดบอยในปจจบน โดย VTE สามารถพบไดในทกชวงอาย ทกเชอชาต ซงมกจะเกดตามหลงการไดรบอบตเหต การผาตดหรอการทรางกายไมไดเคลอนไหวตดตอกนเปนระยะเวลานานหลายชวโมง เชนการนงเครองบนระหวางประเทศ หรอผทมความผดปกตเกยวกบระบบการแขงตวของเลอด (hypercoagulable disorder) สงผลใหเกดการ clot ของกอนเลอดในหลอดเลอด VTE สามารถแบงออกเปน 2 ประเภทยอยคอ deep vein thrombosis (DVT : คอกอนเลอดอดตนในหลอดเลอดด า) และ pulmonary embolism (PE : กอนเลอดอดตนทบรเวณปอด) โดย PE จะมการด าเนนโรคทคอนขางรวดเรวและเกดอตราการตายมากกวา DVT ประมาณรอยละ 80 ของผปวย VTE จะเสยช วตดวย PE

Thrombosis หมายถงการเกด ลมเลอด (thrombus) ขนในหลอดเลอด หรอในหวใจ ถาเกดขนในหลอดเลอดแดง เรยกวา arterial thrombosis ถาเกดในหลอดเลอดด า เรยกวา venous thrombosis กอนลมเลอดอาจหลดออกจาก embolus ไปอดหลอดเลอดทอวยวะอน เชน ปอด หรอสมอง เรยก ปรากฏการณนวา thromboembolism การรกษา VTE ในปจจบนจะท าการรกษาดวย antithrombotic drug ซงยาในกลมนเปนยาทตองอาศยการตดตามการใชอยางใกลชดเนองจากกลไกการออกฤทธหลกคอ ตานการแขงตวของเลอด หรอการเกด clot ซงมอาการขางเคยงทส าคญคอ การมเลอดออก (bleeding) ระบาดวทยา (Epidemiology) อบตการณการเกด VTE ปจจบนยงไมเปนททราบแนชด จากการส ารวจในประเทศสหรฐอเมรกาพบวามผปวยประมาณ 2 ลานคนเปน VTE ทกๆ ปจะมผทตองเขารบการรกษาตวในโรงพยาบาลดวย VTE และเสยชวตปละ 60,000 คน อบตการณของ VTE จะเพมขนตามอายทเพมขน โดยอบตการณจะเพมเปน 2 เทาในผปวยทมอายมากกวา 50 ป นอกจากน VTE ยงสมพนธกบเชอชาตดวย ชาว African-American จะเสยงมากกวาชาว American หรอยโรป หรอ Hispanic สวนชาว Pacific Islanders จะพบ VTE นอยมาก

ตารางท 1 แสดงขอมลทางระบาดวทยาของ VTE ตวแปร ระบาดวทยา

Incidence in Total Population (Assuming > 95% Caucasian)

ประมาณ 70–113 cases/100,000/year

Age 25–35 years old 70–79 years old

Exponential increase in VTE with age, particularly after age 40 years ประมาณ 30 cases/100,000 persons ประมาณ 300–500 cases/100,000 persons

Gender No convincing difference between men and women Race/Ethnicity 2.5–4-fold lower risk of VTE in Asian-Pacific Islanders and

Hispanics

149

ตวแปร ระบาดวทยา Relative Incidence of PE vs DVT Absent autopsy diagnosis: ประมาณ 33% PE; 66% DVT Seasonal Variation Possibly more common in winter and less common in summer Risk Factors

ประมาณ 25% to 50% “idiopathic” depending on exact definition ประมาณ 15%–25% associated with cancer; ประมาณ 20% following surgery (3 mo.)

Recurrent VTE

6-month incidence: ประมาณ 7%; higher rate in patients with cancer Recurrent PE more likely after PE than after DVT

Death After Treated VTE

30 day incidence ประมาณ 6% after incident DVT 30 day incidence ประมาณ 12% after PE Death strongly associated with cancer, age, and cardiovascular disease

กายวภาคศาสตรของหลอดเลอดด าทขา (Anatomy of leg vein) หลอดเลอดด าทขาของมนษยสามารถแบงออกเปน 2 ระบบตามกายวภาคศาสตรคอ

1. หลอดเลอดด าทบรเวณผวของขา (superficial system) สามารถแบงออกไดเปน 3 สวนคอ Long saphenous vein เปนหลอดเลอดด าทยาว เรมจากบรเวณดานในของเทา ผานทางดานหนา

ของ medial malleolus แลวขนไปสขาและสนสดบรเวณดาน medial ของขาและตอรวมเขาส femoral veins Short saphenous vein จะขนมาจากดานนอกของเทา ผานดานหลงของ lateral malleolus และ

ขนมาบรเวณกลางนองและตอเขาสหลอดเลอดด าใหญ Perforator veins เปนหลอดเลอดด าทเชอมระหวาง deep และ superficial systems คอท าหนาท

น าเลอดจาก superficial เขาส deep system ซงการเกดการอดตนทหลอดเลอดด าทผว (superficial vein thrombosis) มกเกดในรายทใหยา หรอน าเกลอ แลวมการอกเสบของหลอดเลอดด า จะเหนรอยแดงไปตามหลอดเลอดด า และถากดจะเจบ

2. หลอดเลอดด าทลก (deep system) หมายถงหลอดเลอดด าทอยชดกบหลอดเลอดแดงใตเขา 3 เสน ในแตละเสนของหลอดเลอดแดงจะม

หลอดเลอดด าประกบ 2 ค (มหลอดเลอดทงหมด 6 เสน) ซงหลอดเลอดด าเหลานจะวงขนมารวมกนกลายเปน popliteal vein ซงจะอยดานหลง popliteal artery ดานหลงเขา และในบรเวณตนขาหลอดเลอดด าจะมาตอกบหลอดเลอดแดง รวมกบ profunda vein และ common femoral vein ดงแสดงในรปท 2 ในหลอดเลอดด าแตละเสนเลอดจะสามารถไหลยอนกลบจากบรเวณขอหรอเทา เขาสหวใจได (ในทศทางทตานกบแรงโนมถวงของโลก) เนองจากหลอดเลอดด าเหลานจะมลนทหลอดเลอดด าคอยเปด-ปดอยตลอดเวลา นอกจากนยงมปจจยเสรมคอการบบตวของหลอดเลอดแดง และการบบตวของกลามเนอทเทาและนอง ถารางกายมความผดปกตท าใหลนไมสามารถท างานไดตามปกตกจะท าใหมเลอดไหลยอนกลบลงมาทขาได โดยลนของหลอดเลอดด ามความส าคญมากในการปองกนไมใหเลอดไหลผดปกต ลนของหลอดเลอดด ามลกษณะเปน semilunar และเปน bicuspid ปกตลนเหลานจะทนตอความดนเลอดไหลยอนกลบได ลนเหลานจะท าหนาทบงคบทศทางใหเลอดด าไหลจาก superficial system ไหลไปทาง deep system (ไหลจากเทาขนมาทตนขาและหวใจตามล าดบ)

150

ปจจยเสยงและพยาธก าเนด (Risk factor and etiology) นอกจากปจจยเสยงทไดกลาวมาขางตนแลว ยงมปจจยเสยงอนๆ อกดงแสดงในตารางท 2 โดยปจจยเสยงทมนยส าคญอยางยงยวด (Strong risk factors) เชน การไดรบอบตเหต malignancy จะมผลท าใหการแขงตวของเลอดผดปกตไป ปจจบนเราพบวาพยาธก าเนดของ VTE เปนผลสบเนองมาจากการยบยงการไหลเวยนของเลอด เมอรางกายมการไหลเวยนเลอดลดลงท าใหกระบวนการขจด และเจอจาง clotting factor ลดลงท าใหเกดกอนเลอด (thrombus) ขนในหลอดเลอด โดยหลอดเลอดด าบรเวณสวนลางของรางกายจะเกดการสรางกอนเลอด (thrombogenesis) ไดบอยกวาสวนบนเนองจากมการไหลเวยนเลอดกลบสหวใจชากวาและลนทกนภายในหลอดเลอดด ามการเปด-ปดทชากวาสวนบน

ตารางท 2 แสดงปจจยเสยงของการเกด VTE โดยจ าแนกตามระดบความส าคญ ระดบความเสยง ตวอยางความเสยง

Strong risk factors (odds ratio >10) (อตราสวนออด (odds ratio) เปนการค านวณหาความสมพนธระหวางตวแปร 2 ตววาตวใดจะมความเสยงมากกวากน เชนในทน จะหมายความวาการไดรบบาดเจบจนเกดขาหกจะเสยงตอ VTE มากกวาคนธรรมดามากกวา 10 เทา)

Fracture (hip or leg) Hip or knee replacement Major general surgery Major trauma Spinal cord injury

รปท 1 แสดงชนกลามเนอของหลอดเลอดด า ซงชนนอกสดจะเปน Connective tissue, smooth muscle, basement membrane และ endothelium และภายในหลอดเลอดด าจะมลนคอยเปด-ปดใหเลอดด าไหลยอนกลบสหวใจ (The minimal invasive specialist, 2011)

รปท 2 แสดงระบบหลอดเลอดด าของมนษย (Haines et al, 2011)

151

ระดบความเสยง ตวอยางความเสยง Moderate risk factors (odds ratio 2–9)

Arthroscopic knee surgery Central venous lines Chemotherapy Congestive heart or respiratory failure Hormone replacement therapy Malignancy Oral contraceptive therapy Paralytic stroke Pregnancy/, postpartum Previous venous thromboembolism Thrombophilia

Weak risk factors (odds ratio < 2)

Bed rest > 3 days Immobility due to sitting (e.g. prolonged car or air travel) Increasing age Laparoscopic surgery (e.g. cholecystectomy) Obesity Pregnancy/, antepartum Varicose veins

ปจจบนยงคนพบอกวาความผดปกตในระดบ gene จะมผลท าใหเกด hypercoagulation ซงสามารถ

ถายทอดทางพนธกรรมได ความผดปกตของ protein C โดย Protein C เปนพลาสมาโปรตนโดยเปน vitamin K dependent factor ทท าหนาทยบยงปจจยการแขงตวของเลอด Va และ VIIIa (coagulation factor Va และ VIIIa) ในรางกายไมใหเกดการแขงตวของเลอดทมากเกนไปจนท าใหการแขงตวของเลอดผดปกตไปนนพบไดประมาณรอยละ 5 ในกลมประชากรผวขาว ซงเปนสาเหตส าคญของการเกด DVT นอกจากนยงมการเกด factor V Leiden mutation เปนการกลายพนธทพบมากทสดในผปวย venous thrombosis (ประมาณรอยละ 20 – 40 ของผปวย VTE) และพบไดประมาณรอยละ 5 ในประชากรทวไป การกลายพนธนท าใหโปรตน factor V ท างานผดปกต (ในคนปกต factor V ท าหนาทเปนปจจยรวม (cofactor) เพอชวยให factor X ท างานได นอกจากนยงท าใหเกดการกระตนการท างานของ protein C ท าใหเกด Activated protein C (APC) โดย APC สามารถพบไดในรางกายของเราซงจะท าหนาทเปนสารปองกนการแขงตวของเลอด) เมอรางกายม factor V Leiden mutation เกดการยบยงทการท างาน protein C จะท าใหเกดการแขงตวเปนกอนเลอด การเกด factor V Leiden mutation mutation เปนการกลายพนธทเปนปจจยเสยงทส าคญของการเกดกอนเลอด (thrombotic risk) คนทเปน heterozygote (-/+) ของการกลายพนธน (คอม gene factor V ผดปกต 1 ขาง) จะพบไดประมาณรอยละ 6 คนกลมนจะมโอกาสเสยงตอการเกด VTE มากกวาคนอนๆ ถง 8 เทา การใชฮอรโมน estrogen เปนยาคมก าเนดหรอฮอรโมนทดแทนหรอยาในกลม selective estrogen-receptor modulators (SERMs) จะเสยงตอการเกด venous thrombosis ซงกลไกยงไมทราบแนชด แตคาดวาฮอรโมน estrogen จะมผลเพมปรมาณของ clotting factor และท าใหเกดการขาด antithrombin III, protein C และ S นอกจากนยงม factor ชนดอนๆ ทมผลตอระบบการแขงตวเลอดในรางกาย

152

พยาธสรรวทยา (Pathophysiology)

เมอเกดเลอดออกภายหลงจากการบาดเจบ รางกายจะมกลไกในการหามเลอด ซงในระหวางการหามเลอดนรางกายจะมสมดลระหวาง การเกดกอนเลอด (thrombogenesis) และการตานการเกดกอนเลอด (antihrombogenesis) ซงจะท าหนาทตรงขามกนเพอรกษาสมดลของระบบไหลเวยนโลหต ดงแสดงในรปท 3 และตารางท 3 นอกจากนยงมปจจย 3 ปจจยทสงเสรมใหเกด thrombosis ขนคอ ผนงหลอดเลอด (vessel wall), องคประกอบของเลอดทเกยวของกบการไหลเวยนเลอด (Circulating elements) และการไหลเวยนของเลอด ในป ค.ศ. 1800 Dr. Rudolf Virchow นกพยาธวทยาชาวเยอรมนไดอธบายเกยวกบการแขงตวของเลอดทผดปกตไปวามความเกยวของกบ 3 ปจจยดงทกลาวมาแลวขางตนวาเปน Virchow’s triad ดงแสดงในรปท 4

รปท 3 แสดงขนตอนการเกด Hemostasis and thrombosis (Haines et al, 2011)

153

ในการรกษาสมดลของรางกายๆ จะมกระบวนการ Coagulation inhibitor ซงจะชวยรกษาความสมดล

ของเลอด คอ การหามการแขงตวของเลอด เพอใหเลอดคงความเปนของเหลว ไหลเวยนในกระแสเลอด inhibitor ทมความส าคญเกยวกบการเกดภาวะ thrombosis ทพบ ไดแก antithrombin III, protein C และ S โดย Antithrombin III (AT III) หรอ heparin cofactor นถกสรางทตบมฤทธยบยงการท างานของ thrombin, Factor Xa, FXIIa, FXIa และ FIXa ทเกดจากการกระตนกลไกการแขงตวของเลอด ไมใหออกฤทธมากเกนไป การขาด AT III จะสงเสรมการเกดลมเลอดโดยเฉพาะ venous thrombosis ภาวะการขาด AT III นนอาจพบรวมกบโรคหรอยาบางอยางได เชน nephrotic syndrome, ยากลม estrogen เปนตน หรอจากพนธกรรม ซงถายทอดทางพนธกรรมแบบ autosomal dominant นอกจาก AT III แลว clotting inhibitor ทส าคญ คอ protein C และ S โดย protein S นนท าหนาทเปน co-factor ของ protein C ในการออกฤทธ ทงสองเปน vitamin K dependent protein ซงอยในกระแสเลอดในสภาพ inactive form จะถกกระตนใหมฤทธไดดวย thrombin มหนาทนอกจากหามฤทธของ factor V และ factor VIII แลวยงสามารถเพม fibrinolytic activity ของเลอดไดดวย จงนบวามฤทธส าคญทชวยรกษาภาวะสมดลของเลอด ปองกนการเกด thrombosis การขาด protein C และ S นน นอกจากจะสมพนธกบการขาด vitamin K แลว ยงเปนการพรองแบบ hereditary ดวย ผปวยทขาด protein ทงสองน คลายภาวะการขาด AT III จะเกดภาวะ DVT รวมทง thromboembolism ในขณะทอายนอยได

ตารางท 3 การรกษาสมดลระหวาง Thrombogenic และ antithrombotic

องคประกอบ Thrombogenic Antithrombotic Vessel wall Exposed subendothelium

Tissue factor Plasminogen activator inhibitor–1 (PAI–1)

Heparan sulfate Dermatan sulfate Thrombomodulin Tissue plasminogen activator (t-PA) Urokinase plasminogen activator (u-PA)

Circulating elements Platelets Platelet activating factor (PAF) Clotting factors Prothrombin (Factor II) Fibrinogen (Factor I) von Willebrand factor (vWF)

α2-Antiplasmin

Antithrombin (AT) Heparin cofactor II Protein C Protein S Plasminogen Tissue factor pathway inhibitor Proteolytic enzymes

Blood flow Slow rate of flow Turbulent flow

Fast rate of flow Laminar flow

154

รปท 4 แสดง Virchow’s triad (Meltzer et al, 2008)

เมอรางกายเกดการบาดเจบจนหลอดเลอดฉกขาดและมเลอดออก เกลดเลอดจะมารวมตวกนบรเวณทเกดบาดแผลอยางรวดเรว โดยเกลดเลอดจะใช glycoprotein Ib receptors จบกบผนงหลอดเลอดโดยม von Willebrand factor เปนตวชวย หลงจากนนเกลดเลอดจะหลง procoagulant กระตนใหเกลดเลอดตวอนๆ เขามาในบรเวณทบาดเจบมากขนและเกลดเลอดจะใช glycoprotein IIb-IIIa เชอมตอกน จนเกด platelet aggregation ในขณะเดยวกนผนงหลอดเลอดทถกท าลายจะหลง tissue thromboplastin ไปกระตน extrinsic pathway ของระบบการแขงตวของเลอด (coagulation pathway) ดงแสดงในรปท 5

Coagulation pathway สามารถแบงไดเปน 3 สวนไดแก extrinsic, intrinsic และ common pathway ดงแสดงในรปท 6 โดยทการกระตน coagulation pathway จะเกดขนไดโดยผานทง extrinsic และ/หรอ intrinsic pathway ซงทงสอง pathway นมตวกระตนทแตกตางกนออกไป การกระตน extrinsic pathway เกดขนโดยอาศย tissue factor ซงจะถกหลงออกมาจาก vascular cell และ macrophages เมอเกดการเสยหายของหลอดเลอด โดยอาศย calcium ion โดย tissue factor ทถกหลงออกมาจะไปกระตนให factor VII เปลยนไปอยในสภาพท active ซงจะไปกระตน coagulation cascade (cascade หมายถง ล าดบขน) ใหเกดการสราง fibrin และน าไปสการแขงตวของเลอดในทสด

Circulating element

Stasis of blood flow การไหลเวยนเลอดทชาลงสามารถกระตนการเกดลมเลอด พบไดในผปวยทอยนงนานๆ มากกวา 3 ชวโมง ผปวยโรคอวน หวใจลมเหลว หญงตงครรภในระยะใกลคลอด เปนตน

Circulating element ภาวะบางอยางทท าใหเกดการแขงตวของเลอดผดปกตเชน การขาด protein C, protein S และ homocysteinemia

Vessel injury การฉกขาดหรอความผดปกตทเกดขนกบเยอบหลอดเลอด (endothelial) ทงนอาจเกดจากแรงกระแทกหรอการไดรบสารเคมทกระตนกระบวนการอกเสบ ซงจะกระตน coagulation

cascade จนท าใหเกดการเกาะกล มกนของเกลด

เลอด การเกด endothelial injury เชนการไดรบอบตเหต

155

รปท 5 แสดงการท างานของเกลดเลอดเมอเกดบาดแผล (Haines et al, 2011) การกระตน intrinsic pathway เกดขนเมอมการสมผสกนของเลอดและ subendothelial connective

tissues หรอ negatively charged surfaces ทเกดขนเมอเกดความเสยหายตอเนอเยอ ผลลพธทไดคอการกระตนการสราง fibrin และน าไปสการแขงตวของเลอดไดเชนกน หลงจากการกระตน extrinsic หรอ intrinsic pathway ผลลพธทไดคอการกระตน factor X ใน common pathway ใหอยในรป active form ซงจะไปกระตนการเปลยนแปลงของ prothrombin ไปเปน thrombin จากนน thrombin จะไปยอยสลาย fibrinogen ใหเปน fibrin ซงจะท าหนาทเชอมระหวางเกลดเลอดทถกกระตนหลายๆ ตวท าใหไดเปนโครงสรางรางแหไปอดต าแหนงของเนอเยอทเสยหายเกดเปนกอน thrombus ซงมผลชวยในการหยดยงภาวะเลอดออกในรางกาย

156

รปท 6 แสดง coagulation pathway โดย AT = antithrombin; HCII = heparin cofactor II; TFPI = tissue factor pathway inhibitor. (Haines et al, 2011)

157

การตรวจวนจฉย (Diagnosis)

1. ภาวะ DVT การตรวจเพอวนจฉยภาวะ DVT จะอาศยการซกประวต การตรวจรางกายและการตรวจดวยวธพเศษ

อนๆ สาเหตทตองใชการตรวจพเศษอนๆ รวมดวยเนองจากการซกประวตและการตรวจรางกายจะมความไวต ามาก ในผปวย DVT บางรายไมมอาการแสดงเลยแตผปวยบางรายมอาการปวดบรเวณขา ขาบวมแตไมไดเปน DVT ซงแนวทางการวนจฉยในปจจบนจะตองอาศยการตรวจพเศษดวยวธอนๆ รวมดวยเสมอ ซงวธทนยมท ากนในปจจบนไดแก

Venography จดเปนมาตรฐานของการตรวจ systematic DVT (gold standard) เนองจากมความไวสงและเฉพาะเจาะจงแตการตรวจดวยวธนมขอเสยคอ เกด invasive มราคาแพง อาการไมพงประสงคคอปวดบรเวณทตองเจาะ เกด phlebitis และหามใชในผทแพ contrast media อยางรนแรงและผทไตท างานบกพรอง

Venous ultrasound เปนการตรวจแบบ noninvasive เพอดการอดตนของหลอดเลอดด าตงแต femoral vein ลงมาจนถง popliteal vein การตรวจดวยวธนจะไวถงรอยละ 95 และจ าเพาะในผปวยชนด proximal DVT ทมอาการรวมดวยถงรอยละ 96 ปจจบนเปนการตรวจส าหรบวนจฉย DVT

Duplex ultrasound เปนการตรวจแบบ noninvasive ทมความไวในผปวย proximal DVT โดยการตรวจวธนจะดการไหลของเลอดรวมดวย แตยงไมมเกณฑทแนนอนส าหรบการวนจฉยทแนนอน แตวธนจะมราคาไมแพงมากนก

Impedance plethysmography เปนการตรวจทดการเปลยนแปลงปรมาณเลอดทนองหลงจากมการรดและคลาย cuff ทพนรอบขา โดยใช electrode ท วางอยทนองเปนตววด การตรวจดวยวธนจะไวและจ าเพราะส าหรบผทเปน proximal DVTเทานนและวธนมขอเสยคอไมสามารถแยกระหวาง thrombolic และ nonthrombotic obstruction ไดซงอาจท าใหแปลผลผดพลาดท าใหวธนไดรบความนยมนอยลง

125I fibrinogen leg scan เปนการตรวจหาบรเวณท ก าลงมการสรางลมเลอดโดยใช fibrinogen เปนตวตดตาม เนองจากการตรวจดวยวธนจะไดผลดมากเฉพาะ proximal DVT ตองใชเวลาหลายวนกวาจะทราบผลและตองเตรยมสารทตรวจส าหรบเลอดจงอาจท าใหเกดผลเสยได วธนจงไมเปนทนยมในปจจบน

Magnetic resonance imaging (MRI) วธนเปนวธใหมส าหรบการตรวจวนจฉย DVT ทยงมการศกษาไมมากแตขอมลจากการศกษาทผานมาพบวาเปนวธทมความไวและจ าเพาะสงถงรอยละ 100 เมอใชวนจฉยการเกด DVT ทชองเชงกรานและนอง แตการตรวจดวยวธนมราคาแพงจงไมแนะน าใหใชเปนวธแรก

2. ภาวะ pulmonary embolism (PE)

การวนจฉย PE จะอาศยอาการและอาการแสดง การตรวจ chest x-ray การตรวจคลนหวใจและ arterial blood gas พบวาไมมความจ าเพาะ โดยวธการตรวจยนยน PE ในปจจบนไดแก

Pulmonary angiogram เปนมาตรฐาน (gold standard) ในการวนจฉย PE วธนมขอเสยคอตอง invasive และตองอาศยความช านาญในการท าและเกดภาวะแทรกซอนไดงาย

158

Ventilation-perfusion lung scan เปนการตรวจเบองตนแบบ noninvasive นยมท าในผทสงสยวาจะเกด PE

Computerized tomography (CT) การตรวจดวยเครอง CT ธรรมดาไมเหมาะสมทจะใชวนจฉย เนองจากไมสามารถเหน contrast media ภายในระยะเวลาและปญหาจากการหายใจของผปวยซงอาจท าใหเกดการแปลผลผด แตจากการศกษาเรองความไวและความจ าเพาะพบวาวธนมความไวถงรอยละ 72 และจ าเพาะถงรอยละ 95

Magnetic resonance imaging (MRI) เปนวธทมการศกษาคอนขางนอยแตมความแมนย าในการวนจฉยใกลเคยงกบการวนจฉย DVT โดยมความไวรอยละ 85-100 และจ าเพาะรอยละ 62-77 อาการแสดงทางคลนก (Clinical presentation) อาการและอาการแสดงของผปวย VTE โดยทวไปจะไมเฉพาะเจาะจง ซงอาการทพบทวไปไดแก ปวด บวม ผวหนงเกดการเปลยนส (อาจมสแดงเขมขนจากการอกเสบหรอขาวซดจากการขาดเลอด) นอกจากนยงขนกบบรเวณทเกดกอนเลอดอดตนดวย เชนถาอดตนบรเวณนองจะมอาการปวดทบรเวณนอง แตถาอดตนท proximal vein จะมการปวดแพรกระจายไปทวรางกาย และปวดรนแรงมากกวา สวนอาการของ PE นนจะขนกบขนาดและจ านวนของกอนเลอดทไปอดตนและบรเวณทเกดการอดตน โดยอาการทพบไดบอยคอ ไอ หวใจเตนเรว หายใจเรว หอบเหนอย เจบหนาอกเวลาหายใจลกๆ หรอจาม ไอ มเหงอออกมากและบางครงอาจมไอเปนเลอดรวมดวย อาการและอาการแสดงทางคลนกของ DVT และ PE แสดงในตารางท 4

นอกจากอาการทางคลนกและวธการวนจฉยดงทไดกลาวมาแลวขางตน ยงมวธการประเมนความเปนไปไดตออาการเกด DVT และ PE ดงตารางท 5 ซงจะแบงความเสยงออกเปน 3 ระดบคอ high, moderate และ low ในกลมทท าการประเมนแลวพบวามระดบความนาจะเปน อยในระดบ high จะมความแมนย าตอการเปน VTE ถงรอยละ 60

159

ตารางท 4 ความแตกตางของ DVT และ PE Deep Vein Thrombosis (DVT) Pulmonary Embolism (PE)

ลกษณะโดยทวไป

Venous thromboembolism most commonly develops in patients with identifiable risk factors during or following a hospitalization. Many patients, perhaps the majority, have asymptomatic disease. Patients may die suddenly of pulmonary embolism.

Pulmonary embolism most commonly develops in patients with risk factors for VTE during or following a hospitalization. While many patients develop a symptomatic DVT prior to developing a PE, many do not. Patients may die suddenly before effective treatment can be initiated.

อาการ The patient may complain of leg swelling, pain, or warmth. Symptoms are nonspecific, and objective testing must be performed to establish the diagnosis.

The patient may complain of cough, chest pain, chest tightness, shortness of breath, or palpitation. The patient may spit or cough up blood (hemoptysis). When PE is massive, the patient may complain of dizziness or light-headedness. Symptoms may be confused with a myocardial infarction or pneumonia, and objective testing must be performed to establish the diagnosis.

อาการแสดง - The patient’s superficial veins may be dilated, and a “palpable cord” may be felt in the affected leg. - The patient may experience pain in back of the knee when the examiner dorsiflexes the foot of the affected leg.

The patient may have tachypnea (increased respiratory rate) and tachycardia (increased heart rate). The patient may appear diaphoretic (sweaty). The patient’s neck veins may be distended. In massive PE, the patient may appear cyanotic and may become hypotensive. In such cases, oxygen saturation by pulse oximetry or arterial blood gas likely will indicate that the patient is hypoxic. In the worse case, the patient may go into circulatory shock and die within minutes.

ตารางท 5 แสดงรปแบบ (Model) การประเมนความเสยงตอการเปน DVT และ PE

ลกษณะทางคลนก คะแนน Pretest Probability of DVT Tenderness along entire deep vein system 1.0 Swelling of the entire leg 1.0 Greater than 3-cm difference in calf circumference 1.0 Pitting edema 1.0 Collateral superficial veins 1.0 Risk factors present:

Active cancer

1.0

160

Prolonged immobility or paralysis

Recent surgery or major medical illness

Alternative diagnosis likely (ruptured Baker’s cyst, rheumatoid arthritis, superficial thrombophlebitis, or infective cellulitis)

1.0 1.0 −2.0

การคดคะแนน DVT : Score ≥3 = high probability; 1–2 = moderate probability; ≤ 0 = low probability Pretest Probability of PE Clinical features of deep vein thrombosis 3.0 Recent prolonged immobility or surgery 1.5 Active cancer 1.0 History of deep vein thrombosis or pulmonary embolism 1.5 Hemoptysis 1.0 Resting heart rate > 100 beats per minute 1.5 No alternative explanation for acute shortness of breath or chest pain 3.0 การคดคะแนน PE : Score ≥6 = high probability; 2–6 = moderate probability; ≤ 1.5 = low probability

เปาหมายการรกษา เปาหมายของการรกษา VTE ประกอบดวย

1. ปองกนการเกด PE และปองกนการเสยชวตจาก PE 2. ปองกนการเกด postphlebitic syndrome 3. บรรเทาและรกษาผปวยโดยท าใหเกดอาการไมพงประสงคจากการรกษานอยทสด 4. ปองกนการกลบเปนซ า

ยาทใชในการรกษา VTE 1. Unfractionated heparin (UFH)

การใช UFH การปองกนและรกษา thrombosis นนมมาตงแตป ค.ศ. 1930 โดย UFH ถกคนพบโดย McLean ในป ค.ศ. 1916 ซงคนพบวาสารสกดจากตบสนขสามารถยบยงกระบวนการแขงตวของเลอดได และในป ค.ศ.1939 กไดเรยกสารชนดนวา heparin cofactor ซงมฤทธในการยบยงการแขงตวของเลอด heparin เปนสารจ าพวก D-glycosaminoglycan ออกฤทธโดยการจบกบ antithrombin III เนองจาก heparin เปนสารทมมวลโมเลกลขนาดใหญ (5,000-30,000 ดาลตน เฉลย 15,000 ดาลตน) ท าใหไมถกดดซมและถกท าลายดวยกรดจากทางเดนอาหาร จงตองบรหารยาโดยการฉด IV และ SC เทานน และการฉด heparin มอาการไมพงประสงคคอ hematoma ท าใหปจจบนนยมใชนอยลง

กลไกการออกฤทธ Heparin ออกฤทธโดยใชสวนทเรยกวา pentasaccharide บนโมเลกล (พบสวน pentasaccharide

เพยง 1/3 ของโมเลกล heparin) จบกบ antithrombin III ซงเปน alpha-globulin ทท าหนาทยบยง active clotting factor เชน IIa, IXa, Xa, XIIa โดยในภาวะทไมม heparin การยบยง active clotting factor ของ antithrombin III จะเกดขนอยางชาๆ แตในภาวะทม heparin จะเกดการยบยงไดเรวกวาถง 1,000 เทา ท าใหยานสามารถออกฤทธไดอยางรวดเรว (onset สน) ดงแสดงในรปท 7

161

รปท 7 แสดงการออกฤทธของ heparin (Haines et al, 2011)

เภสชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) UFH ไมถกดดซมจากระบบทางเดนอาหารเพราะมโมเลกลทใหญและมสตรโครงสรางเปน anionic นอกจากนคา bioavailability ยงขนกบ protein หรอ plasma binding, platelet factor-4 (PF-4), macrophage, fibrinogen, lipoproteins และ endothelial cell การบรหารยาแบบ SC คา bioavailability จะเปนแบบ dose dependent หลงจากทบรหารยาไปแลวจะมคา onset of action อยท 1-2 ชวโมงเนองจากการใหยาแบบ SC จะไมสามารถท านายการออกฤทธไดอยางแนนอน ถาตองการฤทธ anticoagulant อยางรวดเรวควรใหแบบ IV โดยสวนใหญจะใหแบบ IV infusion เพราะการใหแบบ IV bolus จะเสยงตอการเกด bleeding มากกวาส าหรบการใหแบบ IM จะไมนยมใหเพราะจะเกด hematomas ไดงาย UFH มคา volume of distribution = 60 มลลลตรตอกโลกรม ดงนนการใหยาตองค านวณตามน าหนกตว (weigh-based dosing) โดยขนาดยาสงสดส าหรบการใหแบบ loading dose คอ 10,000 ยนตตอวน และ infusion rate คอ 2,300 ยนตตอชวโมง แตอยางไรกตามส าหรบคนทอวนมากๆ ยงไมมขอมลทชดเจนวาการใหในขนาดเกนกวา maximum dose จะเกดผลด ยามคาครงชวตอยท 30-90 นาท แตอาจมากถง 150 นาทในผปวยบางรายเมอใหยาในขนาดสง ยาถกขจดออกทางไตเปนหลก มสวนนอยถกขจดออกทางตบ ดงนนจงตองปรบขนาดยาในผปวยโรคไตและตบ

ขนาดยาและการบรหาร (Dosing and administration) ขนาดและวถทางการบรหารยา จะขนกบขอบงใช และเปาหมายของการรกษาทงนเนองจากผปวยแต

ละรายจะมการตอบสนองตอยาทแตกตางกน โดยการใชส าหรบปองกน VTE นนจะใหแบบ SC ในขนาด 5,000 unit ทก 8-12 ชวโมงแตถาตองการฤทธ anticoagulant อยางรวดเรวกใหแบบ IV bolus แลวตามดวย IV continuous ดงแสดงในตารางท 6 นอกจากนยงมวธการบรหารยาแบบอนๆ คอแบบ time-honored dosing requirement โดยจะเรมใหยาในขนาด 5,000 unit แบบ IV bolus แลวตามดวย IV infusion rate 1,000-2,000 unit/h ซงจากการศกษาทผานมาพบวาการใหแบบ weigh-based dosing จะท าใหผปวยเขาส therapeutic response ไดเรวกวาการใหแบบ time-honored dosing requirement และยงลดการกลบเปนซ าของ thrombotic event ไดดกวา

162

ตารางท 6 แสดงขนาดการใช heparin และการตดตามผลการรกษา

(Weight-Base Dosing for UFH Administered by Continuous Intravenous Infusion) Indication Initial Loading Dose Initial Infusion Rate

DVT/PE 80–100 units/kg (Maximum = 10,000 units)

17–20 units/kg/h (Maximum = 2300 units/h)

aPTT (s) Maintenance Infusion Rate (Dose Adjustment) <37 (or >12 s below institutionspecific therapeutic range) 80 units/kg bolus; then increase infusion by 4

units/kg/h 37–47 (or 1–12 s below institutionspecific therapeutic range)

40 units/kg bolus; then increase infusion by 2 units/kg/h

48–71 (within institutionspecific therapeutic range) No change 72–93 (or 1–22 s above institutionspecific therapeutic range)

Decrease infusion by 2 units/kg/h

>93 (or >22 s above institutionspecific therapeutic range) Hold infusion for 1 h; then decrease by 3 units/kg/h

Use actual body weight for all calculations. Adjusted body weight may be used for obese patients (>130% of IBW).

นอกจากการปรบตามน าหนกตวแลวยงมวธการปรบขนาดยา heparin แบบอนๆ อก โดยปรบตามคา aPTT ดงแสดงในตารางท 7

ตารางท 7 แสดงการปรบขนาดยา heparin ตามคา aPTT ให 5,000 ยนต bolus dose ตามดวย 1,260 ยนต/กก.

aPTT (วนาท) Bolus (ยนต) Stop infusion (นาท) Rate of change (มล./ชม.)

คา aPTT ซ า

< 50 5000 0 +3 ใน 6 ชวโมง 50-59 0 0 +3 ใน 6 ชวโมง 60-85 0 0 0 วนรงขน 86-95 0 0 -2 วนรงขน 96-120 0 30 -2 ใน 6 ชวโมง > 120 0 60 -4 ใน 6 ชวโมง

Intravenous dose ปรบตามขนาด aPTT ขนาดเรมตน bolus 5,000 ยนต ตามดวย 40,000 ยนต/24 ชม. (ผปวยทมความเสยงตอการเกดเลอดออกต า) หรอ 30,000 ยนต/24 ชม. (ผปวยทมความเสยงตอการเกดเลอดออกสง)

aPTT (วนาท) Intravenous infusion

Additional action Rate of change (มล./ชวโมง)

ขนาดยาทปรบ (ยนต/24 ชวโมง)

< 45 +6 +5,760 aPTT ซ า 4-6 ชวโมง 46-54 +3 +2,880 aPTT ซ า 4-6 ชวโมง 55-85 0 0 ไมตองเจาะ 86-110 -3 -2,880 หยดยา 1 ชวโมง, aPTT ซ า 4-6 ชวโมง หลงเรมใหยา > 110 -6 -5,760 หยดยา 1 ชวโมง, aPTT ซ า 4-6 ชวโมง หลงเรมใหยา

163

การตดตามผลการรกษา (Therapeutic monitoring) การตดตามผลการรกษาดวย UFH จะอาศยผลทางหองปฏบตการเกยวกบการแขงตวของเลอดซงไดแก whole blood clotting time, activated partial thromboplastin time (aPTT), activated clotting time (ACT), anti factor Xa activity และ plasma heparin concentrations ในประเทศไทยจะนยมใชคา aPTT (คาปกต 20-30 นาท) ในการตดตามผลการรกษาดวย UHF มากทสดโดยจะก าหนดคา aPTT ใหอยในชวง 1.5-2.5 เทาของคาปกต อาการไมพงประสงค (Adverse drug reaction) ภาวะเลอดออก (bleeding) เปนอาการไมพงประสงคทส าคญ โดยเฉพาะการใหยาแบบ IV bolus ซงสามารถปองกนไดโดยการปรบขนาดยาใหเหมาะสมโดยใชคา aPTT และประเมนปจจยเสยงตอการเกด bleeding ของผปวยรวมดวย ดงแสดงในตารางท 8

ตารางท 8 ปจจยเสยงตอการเกด bleeding เมอไดรบ UFH Hypersensitivity reaction อาการทพบไดแก ไข หนาวสน ลมพษ และ anaphylactic shock ซง

เปนอาการทพบไดบอยจากการใช heparin ทไมบรสทธหรอชนดทเตรยมจากสตว Thrombocytopenia (ภาวะทมเกลดเลอดต ากวา 150,000/mm3) ซงภาวะนอาจเกดไดภายใน 5 วนแรกของการใชยา ซงเปนผลจาก heparin-induced platelet aggregation ซงภาวะนมกจะหายไดเองและไมมอนตรายมเพยงสวนนอยทเกดจนเปนอนตราย นอกจากนอาจเกดการสราง antibody ตอตาน heparin-platelet factor 4 complex จนเกด thromboembolism ไดดงนนในผทไดรบ UFH จ าเปนทจะตองตรวจนบระดบ platelet เปนระยะ

ขอหามใช (contraindication) หามใชในผปวยทแพยา และผปวยทมภาวะเลอดออก หรอมโรค/ภาวะตางๆ ดงแสดงในตารางท 8

นอกจากนยงหามใชในระหวางหรอหลงการผาตดสมอง ไขสนหลง ตา หรอผทไดรบการเจาะน าไขสนหลง หรอไดรบการฉดยาชาเพอท า Regional anesthetic block

Anticoagulation intensity (e.g., INR > 4.0) Initiation of therapy (first few days and weeks) Unstable anticoagulation response Age > 65 years Concurrent antiplatelet drug or NSAID use History of gastrointestinal bleeding Recent surgery or trauma Fall Heavy alcohol use Renal failure Cerebrovascular disease Malignancy

164

การรกษาภาวะ Bleeding อนเนองมาจากการไดรบ UFH เกนขนาด การไดรบ UFH เกนขนาดจะเปนสาเหตทส าคญของการเกด bleeding ในผทเกด bleeding อยาง

รนแรงหรอเกด bleeding ในอวยวะส าคญเชน intracranial, pericanial, intraocular และตอมหมวกไต ซงอาจเปนอนตรายจนถงแกชวตได สวนอาการทวไปไดแก ปวดศรษะ ปวดขอ เจบแนนหนาอก ปวดทอง บวมตามแขนขา ปสสาวะเปนเลอด หรอถายเปนเลอดสด ในผทเกด bleeding อยางรนแรง จ าเปนทจะตองไดรบยารกษาทเฉพาะคอ protamine sulfate บรหารแบบ IV ในขนาด 1 มลลกรม ของ protamine ตอ 100 ยนต ของ UFH โดยสามารถเพมปรมาณของ protamine ไดจนถง maximum dose คอ 50 มลลกรม หลงจากทไดรบยาไปแลว protamine ซงเปน basic peptide ทมประจตรงขามกบ UFH จะมารวมตวกนและท าให UFH หมดฤทธภายใน 5 นาท ในผปวยทมโรคไตรวมดวย อาจเกด rebound bleeding ไดเนองจากยาถกขบออกทางไตเปนหลก ดงนนในผปวยกลมนอาจให protamine ซ ารวมกบการตดตามคา Hct, Hgb และอาการอยางใกลชด

การใช UFH ในผปวยกลมพเศษ UFH จดเปน anticoagulant of choice ในระหวางการตงครรภซงยานจะมความปลอดภยมากกวา

anticoagulant ตวอนๆ โดยจะให UFH ไปเรอยๆ จนถงไตรมาสสดทายของการตงครรภและ UFH ไมถกขบออกทางน านมจงสามารถใชในหญงใหนมบตรได

การรกษา acute thrombosis ในเดกขนาดทใชคอ 50 units/kg IV bolus แลวตามดวย IV infusion 20,000 units/m2/day หรอใหในขนาด loading dose 75 units/kg นานมากกวา 10 นาทแลวตามดวย maintenance dose 28 units/kg ส าหรบเดกอาย 1 ป ขอหามใชดงแสดงในตารางท 9

ตารางท 9 ขอหามใชยา UFH และ anticoagulant General Active bleeding : Hemophilia or other hemorrhagic tendencies, Severe liver disease with

elevated baseline PT, Severe thrombocytopenia (platelet count < 20,000/mm3), Malignant hypertension, Inability to meticulously supervise and monitor treatment

Product-Specific Contraindications

UFH

Hypersensitivity to UFH

History of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) LMWHs

Hypersensitivity to LMWH, UFH, pork products, methylparaben, or propylparaben

History of HIT or suspected HIT Fondaparinux

Hypersensitivity to fondaparinux

Severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min) Lepirudin

Hypersensitivity to hirudins Argatroban

Hypersensitivity to argatroban Warfarin

Hypersensitivity to warfarin

Pregnancy

165

History of warfarin-induced skin necrosis

Inability to obtain follow up PT/INR measurements

Inappropriate medication use or lifestyle behaviors

2. Low molecular weight heparin (LMWHs)

LMWH ถกผลตขนดวยวธการทางเคม โดยใช enzymatic depolymerization ยอย UFH ใหไดสารทมมวลโมเลกลเลกลง โดย LMWH จะมน าหนกโมเลกลเพยง 1/3 ของ UFH หรอประมาณ 5,000 ดาลตน ถงแมวาจะมขนาดมวลโมเลกลแตกตางกนแตกมกลไกการออกฤทธทเหมอนกน และยาในกลมนมขอดเหนอกวา UFH คอ

สามารถท านายการออกฤทธกบขนาดยาไดแนนอนกวา UFH

เมอฉด SC แลวยาจะมคา bioavailability ดกวา UFH

ถกขจดออกจากรางกายแบบ dose-independent

มคาครงชวตทยาวนานกวาท าใหไมตองบรหารยาบอย

มอบตการณของการเกด thrombocytopenia นอย

ลดความยงยากในการตดตามผลการรกษา ปจจ บนมผลตภณฑ LMWHs ทนยมใช 3 ชนดคอ enoxaparin, dalteparin และ tinzaparin ซง

สามารถใชรกษาโรคหวใจและหลอดเลอดอนๆไดเชน acute coronary syndrome, DVT และ PE โดยขอมลของยาแตละตวแสดงตารางท 10

กลไกการออกฤทธ ออกฤทธเชนเดยวกบ LMWH ค อจบกบ antithrombin III โดยใชสวนทเรยกวา pentasaccharide sequence แลวไปยบยง factor Xa และ lla โดย LMWHs (ชอบจบกบ Xa มากกวา IIa 3-4 เทา) ดงแสดงในรปท 8

เภสชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) LMWHs สามารถท านายผลการเกด anticoagulant ไดดกวา UFH เนองจากมการจบกบ protein ไดนอยกวา โดยมคา bioavailability ประมาณรอยละ 85-99 เมอบรหารยาทาง SC มระดบยาในเลอดสงสด 3-5 ชวโมง ยาถกขบออกจากทางไตเปนหลก ดงนนตองปรบขนาดยาในผปวยโรคไต

รปท 8 แสดงกลไกการออกฤทธของ LMWHs (Haines et al, 2011)

166

ตารางท 10 แสดงขอมลของ LMWHs ทง 3 ชนด Indication Enoxaparin Dalteparin Tinzaparin

Hip replacement surgery (prophylaxis)

30 mg SC q 12 h initiated 12–24 h after surgery

OR 40 mg SC q 24 h initiated 12 h prior to surgery Extended prophylaxis may be given for up to 3 weeks

2,500 units SC given 2 h prior to surgery, followed by 2,500 units the evening after surgery and at least 6 h after first dose, then 5,000 units SC q 24 h

OR 5,000 units SC q 24 h initiated the evening prior to surgery

750 units/kg SC q 24 h initiated the evening prior to surgery or 12 h after surgery

OR 4,500 units SC q 24 h initiated 12 h prior to surgery

Knee replacement surgery (prophylaxis)

30 mg SC q 12 h initiated 12–24 h prior to surgery

75 units/kg SC q 24 h initiated the evening prior to surgery or 12 h after surgery

Abdominal surgery (prophylaxis)

40 mg SC q 24 h initiated 2 h prior to surgery

2,500 units SC q 24 h initiated 1–2 h prior to surgery Patients with malignancy: 5,000 units SC the evening prior to surgery, then 5,000 units SC q 24 h

OR 2,500 units SC 1–2 h prior to surgery, then 2,500 units 12 h after surgery followed by 5,000 units SC q 24 h

3500 units SC q 24 hrs initiated 1–2 hrs prior to surgery

Acute medical illness (prophylaxis)

40 mg SC q 24 h 2,500 units SC q 24 h

Trauma (prophylaxis) 30 mg SC q 12 h starting 12–36 hours after injury

DVT treatment (with or without PE)

1 mg/kg SC q 12 h OR

1.5 mg/kg SC q 24 h

100 units/kg SC q 12 h OR

200 units/kg SC q 24 h

175 units/kg SC q 24 h

Unstable angina or non-Q-wave Ml

1 mg/kg SC q 12 h 100 units/kg SC q 12 h (maximum dose 10,000 units)

167

ขนาดยาและการบรหารยา (Dosing and administration) ขนาดของ LMWHs จะใหตามน าหนกตว โดยหนวยของ enoxaparin จะคดในหนวยของ มลลกรม สวนหนวยของ dalteparin และ tinzaparin จะคดในหนวย ยนต การบรหารยาสวนมากจะใหฉด SC ทางหนาทองทก 12-24 ชวโมง

การตดตามผลการรกษา (therapeutic monitoring) เนองจากยาในกลมนสามารถท านายผล anticoagulant ไดจงไมมความจ าเปนทจะตองตดตามผลการ

แขงตวของเลอด แตในผปวยบางราย อาจจ าเปนตองตดตามผลทางหองปฏบตการดงตอไปน PT, ACT, aPTT, CBC, platelet count, SCr โดยมากจะตดตาม CBC ทก 5-10 วน ในชวงแรกของการให LMWHs

อาการไมพงประสงค (Adverse drug reaction) อาการไมพงประสงคทพบบอยคอการเกด bleeding ซงสามารถเกดไดทง major และ minor bleeding จากรายงานการใชทผานมาพบวาอบตการณการเกด major bleeding จะพบไดนอยกวารอยละ 3 และแปรผนตามตวยาแตละตว ขอบงใช กลมประชากร และวถการบรหารยา ส าหรบอาการ minor bleeding ทพบบอยคอ ปวดหรอมเลอดออกในบรเวณทฉด นอกจากนยงมอาการทรนแรงแตพบไดไมบอยคอ spinal และ epidural hematoma จนอาจท าใหเกดอมพาตอยางถาวรไดซงเปนผลจากการใชยาในกลมนในระยะยาว ส าหรบผปวย major bleeding จะแนะน าใหใช protamine sulfate ฉด IV แต protamine sulfate จะออกฤทธไดเพยงรอยละ 60-70 เทานนเนองจากโมเลกลของ LMWH จะมสายทสนกวา UFH มาก ท าใหเกด neutralize เกดไดไมสมบรณ ขนาดของ protamine ทใชในการรกษา major bleeding ในกรณทไดรบ LMWHs มาแลวไมเกน 8 ชวโมงคอ 1 มลลกรม protamine sulfate ตอ enoxaparin 1 มลลกรม หรอ 1 มลลกรม : 100 antifactor Xa ยนต ของ daleteparin หรอ tinzaparin แตถาไดรบมาแลว 8-12 ชวโมงจะใหในขนาด 0.5 มลลกรม : 100 antifactor Xa ยนต และถาไดรบ LMWH มานานมากกวา 12 ชวโมงจะไมให protamine sulfate

การใช LMWHs ในผปวยกลมพเศษ LMWHs เปนยาทคอนขางปลอดภยในหญงตงครรภเนองจากยามขนาดโมเลกลทใหญจงไมผานรก ซงสามารถใชแทน UFH ในระยะยาวได และจากการศกษาเกยวกบพษพบวา LMWHs ไมมผลตอการเจรญของกระดกโดย US-FDA จด LMWHs อยใน pregnancy category B สวนการรกษา VTE ในเดกอายนอยกวา 1 ปจะใช enoxaparin 1.5 มลลกรม/กโลกรม ทกๆ 12 ชวโมงและเดกอายมากกวา 1 ปจะใหขนาด 1 มลลกรม/กโลกรม ทกๆ 12 ชวโมง

3. Heparinoids (Orgaran) ยากลมนไดแก danaparoid sodium ยานเปนสารในกลม glycosaminoglycan ทมสตรโครงสรางคลายกบ

heparin ยานพฒนามาจากเนอเยอบล าไสหม โดย danaparoid ประกอบดวย sulfate glycosaminoglycan 3 ชนดในรปของ mixture คอ heparin (84%), dernatan (12%) และ chondroitin (4%) ยาออกฤทธตานการแขงตวของเลอดโดยการจบกบ antithrombin III แลวไปยบยง factor Xa และ thrombin II แตชอบจบกบ factor Xa มากกวา thrombin ถง 20 เทา เมอเปรยบเทยบการยบยงท factor Xa กบ LMWHs พบวา danaparoid มฤทธดกวาถง 5 เทา เมอฉดเขาใตผวหนงยาจะมคา bioavailability มากกวารอยละ 95 มคาครงชวต 22-24 ชวโมง

168

โดยไมท าใหเกดเกลดเลอดต าเหมอน UFH ดงนน US FDA จงไดรบรองใหใชในการปองกน VTE ในผทไดรบการผาตดทตะโพก และใชในการปองกนการแขงตวของเลอดในผทมขอหามใช heparin

4. Fondaparinux (Arixta) Fondaparinux มสตรเคม คอ C31H43N10O49S8 และมน าหนกโมเลกล 1,728 ดาลตน ยานเปน

pentasaccharide ทไดจากการสงเคราะหทางเคม กลไกการออกฤทธ Fondaparinux ออกฤทธโดยการจบกบ antithrombin III และ factor Xa อยางเฉพาะเจาะจงถงรอยละ

100 จงจดเปน selective factor Xa inhibitor ท าใหเกดการเปลยนแปลงโครงสรางโมเลกลของ antithrombin III โดย fondaparinux 1 โมเลกลจะจบกบ antithrombin III 1 โมเลกล แตเมอจบแลวจะปลอยโมเลกลออกจากกนได ท าใหจบกบ antithrombin III โมเลกลอนไดอก ดงแสดงในรปท 9 ดงนนจงท าให antithrombin III จบและยบยงการท างานของ clotting factor Xa ไดมากขน และท าใหสราง thrombin ลดลง ซงชวยลดการเกดลมเลอดอดตนในหลอดเลอดได ยาชนดนจะไมมผลตอการท างานของ platelet factor-4 และ thrombin ท าใหไมเกดภาวะ thrombocytopenia เหมอนกบการใช heparin หรอ LMWH เภสชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) Fondaparinux ถกดดซมไดดและสมบรณเมอบรหารยาแบบ SC โดยมคา bioavailability รอยละ 100 มคา peak concentration ประมาณ 2 ชวโมงเมอบรหารยาแบบ single dose เมอยาเขาสกระแสเลอดแลวจะไปจบกบ antithrombin อยางเฉพาะเจาะจงโดยไมจบกบองคประกอบอนๆ ในกระแสเลอด ยาถกขบออกจากทางไตเปนหลก ในรปเดมโดยไมเปลยนแปลง ดงนนในผทมการท างานของไตบกพรอง (creatinine clearance < 30 mL/min) ตองปรบขนาดยาเพอลดอบตการณการเกด bleeding และยามคาครงชวตนาน 17-21 ชวโมง

รปท 9 แสดงกลไกการออกฤทธของ fondaparinux (Haines et al, 2011)

ขนาดและการบรหารยา (Dosing and administration)

Fondaparinux ไดรบการรบรองใหใชปองกน VTE หลงจากการผาตดใหญและรกษา DVT และ PE ขนาดยาส าหรบปองกน VTE คอ 2.5 มลลกรม SC วนละครง โดยจะเรมใหในชวโมงท 6-8 หลงจากการผาตดแลวสาเหตทไมใหทนทเนองจากผปวยอาจเกด bleeding ได และมระยะเวลาการใชยานาน 5-9 วน การรกษา DVT และ PE จะให fondaparinux 7.5 มลลกรม SC วนละครง สวนผทหนกนอยกวา 50 กโลกรม จะใหขนาด 5 มลลกรม SC และผทหนกมากกวา 100 กโลกรม จะใหขนาด 10 มลลกรม SC

169

รปแบบยา fondaparinux จะมลกษณะยาเปนสารละลายปราศจากเชอ ใส ไมมส ปรมาณ 0.5 มลลลตร (เทยบเทาตวยา fondaparinux 2.5 มลลกรม) บรรจใน หลอดฉดยาพรอมฉด (prefilled syringe) ปราศจากสารกนเสย (preservative free) มคา pH อยระหวาง 5-8 ดงแสดงในรปท 11 และ 12

รปท 12 แสดงวธการฉด fondaparinux (http://www.answers.com/topic/fondaparinux, 2011)

การตดตาม ผลการรกษา Therapeutic monitoring

ในผทไดรบ fondaparinux ควรมการวด CBC กอนใหยาและประเมนการท างานของไต แมวายาน ไมมผลตอ prothrombin time, bleeding time และ activated thromboplastin time และในระหวางทไดรบยาตองมการตรวจวด CBC เปนประจ าทกวน

การศกษาผลทางคลนกของ fondaparinux

รปท 10 แสดงรปแบบยา fondaparinux ซงเปน prefilled syringe โดยมสวนประกอบหลกคอ หมายเลข 1 คอ เขมฉดและปลอกหม (Rigid needle guard) หมายเลข 2 คอ ปลอก (Cap) หมายเลข 3 คอ กานฉดยา (Plunger) หมายเลข 4 คอ ทจบ (Finger-grip) หมายเลข 5 คอ Security sleeve (http://www.answers.com/topic/fondaparinux, 2011)

รปท 11 แสดงรปแบบยา fondaparinux โดยรปบนเปนรปกอนใชยา รปลางเปนหลงใชยา(http://www.answers.com/topic/fondaparinux, 2011)

ขนตอนท 1 ดงฝาปดกานฉดยาออก

ขนตอนท 2 ถอดฝาปดเขมฉดออกโดยใหบดเปนเกลยวดงลกศร 1 ครงแลวดงออกตรงๆ

ขนตอนท 3 บบและดงผนงหนาทองใหไดดงรป

ขนตอนท 4 ปกเขมตรงๆ (มม 90 องศา) เขาผนงหนาทอง

ขนตอนท 5 กดกานสบใหจนสดหรอใหไดขนาดยาตามทก าหนด

ขนตอนท 6 ปลอยมอจากกานสบและดเขมออก

170

มการศกษาทางคลนกของ fondaparinux sodium ในปจจบนม 4 การศกษาทส าคญคอ PENTAMAKS, EPHESUS, PENTHIFRA และ PENTATHLON 2000 ซงเปนการศกษาแบบ multicenter, prospective, double-blind randomized trials เปนการเปรยบเทยบการใชยา fondaparinux sodium กบยา enoxaparin ผลการศกษาพบวาใน 3 การศกษาแรกนน fondaparinux sodium สามารถลดอตราการเกดลมเลอดอดตนในหลอดเลอดด าไดอยางมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบการใชยา enoxaparin สวนการศกษา PENTATHLON 2000 พบวาไมมความแตกตางกนทางสถต แตเมอน าศกษาทงหมดมาท า meta-analysis จะพบวา fondaparinux sodium สามารถลดจ านวนผปวยทเกดลมเลอดอดตนไดอยางมนยส าคญทางสถต สวนการศกษาดานความปลอดภยพบวาอบตการณการเกด major bleeding ไมแตกตางกบ enoxaparin

Idraparinux เปน analog ของ fondaparinux ทมระยะเวลาการออกฤทธนานกวา โดยการฉดสปดาหละครงทาง SC

ปจจบนยานยงอยระหวางการวจยทางคลนก 5. Direct thrombin inhibitors (DITs)

เปนยากลมใหมทมฤทธ anticoagulant คอนขางแรง ออกฤทธโดยการจบกบ thrombin โดยตรง ยากลมนประกอบดวย lepirudin, desirudin, bivarudin, argatroban และ ximelagatran มขอบงใชในการปองกนและรกษา VTE, ACS และ HIT ยากลมนออกฤทธเรวปานกลาง ดดซมไดดจากทางเดนอาหาร มชวงในการรกษาทคอนขางกวางและสามารถก าหนดขนาดยาไดอยางแนนอน

กลไกการออกฤทธ ออกฤทธตานการแขงตวของเลอดโดยยบยงทง free thrombin และ thrombin ทเกาะอยบนกอนเลอดท

แขงตวไปแลว จงท าใหมฤทธแรงกวา UFH และ LMWHs ยาตวแรกในกลมนคอ hiridin ซงเปนสารทแยกไดจากน าลายของปลง (Hirudo medicinalis) ตอมามการพฒนายาโดยผานกระบวนการ recombinant DNA ไดเปนยา lepirudin ทมความจ าเพาะกบ thrombin เพมมากขน โดย lepirudin, desirudin และ bivarudin จะสามารถจบไดทงบรเวณ catalytic site และ fibrin site สวน argatroban และ ximelagatran จะจบไดเฉพาะสวน catalytic site เทานนดงแสดงในรปท 13

รปท 13 แสดงกลไกการออกฤทธของ DITs (Haines et al, 2011)

171

Bivalirudin เปนสารกงสงเคราะหจาก Hirudin โดยมคณสมบตเปน 20-amino-acid polypeptide

analog ไดรบการรบรองจาก US FDA ใหใชในผปวย unsatable angina ทไดรบการท า percutaneous trasluminal angioplasty (PCTA) ยามคาครงชวต 20-30 นาท ถกขบออกทางปสสาวะเปนหลก หลงจากทใชยานแลวตองตดตามคา ACT อยางใกลชด Desirudin เปน recombinant hirudin ทบรหารยาทาง SC โดย US FDA ไดรบรองใหใชในผปวย acute MI และ UA และยานยงสามารถใหทาง IV ไดอกดวย ยาถกขบออกทางไตเปนหลกดงนนในผปวยโรคไตจงตองปรบขนาดยา Argatroban จะมความแตกตางจาก hirudin และ analog เนองจากมขนาดโมเลกลทเลกกวาออกฤทธโดยการจบกบ catalytic site แบบ reversible ยานถกก าจดออกทางตบโดยกระบวนการ hydroxylation และ aromatization ไดเปนสารทไมมฤทธ ดงนนยานจงตองปรบขนาดยาในผปวยโรคตบ Ximelagatran เปนบรรพเภสช (prodrug) ถกเปลยนโดยกระบวนการ hydrolysis และ reduction ทตบไดเปน melagatran จงจะสามารถออกฤทธไดยานสามารถบรหารยาโดยการรบประทานได โดยอาหารไมมผลตอคา bioavailability หลงจากทรบประทานไปแลวจะเหนผลการเปน anticoagulant ภายใน 2 ชวโมง ยามคาครงชวต 3-5 ชวโมงและถกขบออกทางปสสาวะเปนหลก

การตดตามผลการรกษา (therapeutic monitoring) ยาในกลมนมผลท าให PT, aPTT เพมสงซงจะใชเปนคาทางหองปฏบตการในการตดตามการรกษา โดย

เปาหมายของการรกษาคอ ใหมระดบ aPTT อยท 1.5-3.0 เทาของคาปกต และในผทไดรบ Bivalirudin ควรจะไดรบการตรวจคา ACT รวมดวยและผปวยทกรายควรไดรบการตรวจ CBC กอนไดรบยา

อาการไมพงประสงค (Adverse effects) อาการไมพงประสงคทส าคญคอ bleeding จากการตดตามการใชยา lepirudin พบวามผปวยมากถงรอย

ละ 13-17 ทเกด bleeding หลงจากใชยาแตยงไมพบวาเกดเลอดออกจนถงแกชวต อาการไมพงประสงคอนๆทพบไดแก ไข คลนไส อาเจยน ผนแพ นอกจากนยา Ximelagatran ยงท าใหระดบเอนไซมตบเพมสงขน พบไดถงรอยละ 6-9 แตจะกลบเปนปกตไดเมอหยดใชยามเพยงสวนนอย (นอยกวารอยละ 1) ทเกดพษตอตบอยางรนแรง ดงนนในป ค.ศ.2004 US FDA จงไดถอนยาตวนออกจากตลาด

การใชยาในประชากรกลมพเศษ

Lepirudin และ argatroban จดอยใน pregnancy category B ซงสามารถใชในหญงตงครรภไดแตตองท าการตดตามอาการไมพงประสงคอยางใกลชด สวน desirudin อยใน pregnancy category C

172

ตารางท 11 แสดงขอมลยากลม Direct Thrombin Inhibitors Lepirudin Desirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatrana Route of administration

IV or SC IV or SC IV IV PO

Indication Treatment of thrombosis in patients with

HIT

DVT prevention after THA

Patients with UA undergoing PTCA; PCI with

provisional use of GPI

Treatment of thrombosis in patients with HIT; patients at risk for HIT

undergoing PCI

Investigational for VTE prevention and treatment, and stroke prevention in AF

Binding to thrombin

Irreversible catalytic site

and exosite-1

Irreversible catalytic site

and exosite-1

Partially Reversible catalytic site and exosite-1

Reversible catalytic site

Reversible catalytic site

Monitoring aPTT aPTT aPTT aPTT/ACT Liver function

Liver function

Clearance Renal Renal Enzymatic (80)% and

Renal (20%)

Hepatic Renal

Antibody development

Antihirudin antibodies in up to 60% of patients

Possible; lower incidence

than with lepirudin

May cross-react with antihirudin antibodies

No Unknown

Effect on INR Slight increase

Slight increase

Slight increase

Increase Unpredictable and variable

หมายเหต ACT, activated clotting time; AF, atrial fibrillation; aPTT, activated partial thromboplastin time; bid, twice daily; Cl , creatinine clearance; DVT, deep vein thrombosis; GPI, glycoprotein IIb/IIIa inhibitor; HIT, heparin induced thrombocytopenia; INR, international normalized ratio; IV, intravenous ; PCI, percutaneous coronary intervention; PO, oral ; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; qd, daily; SC,

173

ตารางท 12 แสดงการปรบขนาดยากลม Direct Thrombin Inhibitors

ยา Renal Impairment Hepatic impairment Lepirudin Bolus : 0.2 mg/kg (bolus dose is should be

avoided in patients with renal impairment) Infusion : Clcr 45–60 mL/min: 0.075 mg/kg/h Clcr 30–44 mL/min: 0.045 mg/kg/h Clcr 15–29 mL/min: 0.0225 mg/kg/h Clcr <15 mL/min: no bolus; avoid or stop infusion HD: stop infusion & additional IV bolus doses of 0.1 mg/kg every other day should be considered if the aPTT ratio falls below 1.5

Dose adjustment not required

Desirudin Cl 31–60 mL/min: 5mg SC q 12 h Cl <30 mL/min: 1.7 mg SC q 12 h

Dose adjustment not required

Bivalirudin Bolus: no dose adjustment Infusion: Cl <30: 1 mg/kg/h HD: 0.25 mg/kg/h

Dose adjustment not required

Argatroban Dose adjustment not required Initiate at 0.5 mcg/kg/ min then titrate to aPTT 1.5–3.0 × baseline

Dabigatran Dose adjustment will be required; degree of dose decrease not defined at this time.

Unclear at this time

6. Warfarin

เปนยาตานการแขงตวของเลอด (anticoagulant) หรออาจเรยกวา vitamin K antagonist ทนยมใชกนอยางแพรหลาย ยานถกคนพบเมอป ค.ศ.1940 โดยยานมขอบงใชในการปองกนและรกษา VTE, การเกดกอนเลอดในผปวยโรคหวใจเตนผดจงหวะ ผทไดรบการเปลยนถายลนหวใจ และผปวย MI เนองจากยานเปนยาทมดชนในการรกษาแคบ เกดอนตรกรยาระหวางยา-ยา และยา-อาหารมาก และมอาการไมพงประสงคทส าคญคอ bleeding จงจ าเปนทจะตองตดตามและใหค าแนะน าผทไดรบยาในกลมนอยางใกลชด

กลไกการออกฤทธ โดยปกตการสราง clotting factor II, VII, IX และ X จะอยในรปของ inactive กอนและตองอาศย

ปฏกรยา carboxylation ในการเปลยนเปน clotting factor ทออกฤทธได ซงในปฏกรยา carboxylation จะตอง

174

ใช vitamin K ยา warfarin จะตานฤทธการแขงตวของเลอดโดยยบยงการท างานของเอนไซม reductase ใน vitamin K cycling ในทนหมายถง vitamin K reductase และ vitamin K epoxide reductase) ซงจะท าให clotting factor II, VII, IX และ X ไมสามารถออกฤทธได ท าใหเลอดไมเกดการแขงตว ดงแสดงในรปท 14

เภสชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) Warfarin เปน oral anticoagulant ประกอบดวย enantiomer 2 ชนดคอ S-และ R-warfarin ในสดสวนเทาๆ กนโดย S-warfarin จะมความแรงมากกวา R-warfarin ถง 4 เทา ยานมคา bioavailability รอยละ 100 เมอใหโดยการรบประทาน แมวาอาหารท าใหยาดดซมชาลงแตไมท าใหปรมาณการดดซมลดลง ยาจบกบ albumin มากกวารอยละ 99 ท าใหมคา Vd ทคอนขางต าและไมกระจายตวไปท cerebrospinal fluid (CSF) และน านม ยานถกเปลยนแปลงทตบไดสารทไมมฤทธและถกขบออกทางปสสาวะและอจจาระ

ขนาดยาและการบรหาร (Dosing and administration) ขนาดยา warfarin ในผปวยแตละรายจะแตกตางกน เนองมปจจยหลายประการทมผลตอเภสช

จลนศาสตรและพลศาสตร นอกจากนยงมปจจยทางพนธกรรมทท าใหผปวยมการตอบสนองตอยาไมเทากน การก าหนดขนาดยา warfarin จะคดในหนวย total weekly dose (TWD) ในผทเพงไดรบยาครงแรกจะใหยาในขนาด 30-40 มลลกรมตอสปดาห แลวท าการตดตามคา INR (international normalized ratio) โดยจะก าหนดเปาหมายของคา INR ไวท 2-3 โดยในระหวางทผปวยไดรบยานผปวยควรจะไดรบความรเกยวกบขอบงใช ขนาดการรบประทาน วธการรบประทาน อนตรกรยาระหวางยา-ยา ยา-อาหาร ภาวะโรคและปจจยอนๆ ทมผลตอการออกฤทธของยา (ศกษาจากเอกสารประกอบการสอนเรองหลกการใชยา warfarin)

รปท 14 แสดงกลไกการออกฤทธของ warfarin การใชยา warfarin ในตอนเรมตนจะเรมใหรบประทานรวมกบการให heparin แบบ IV infusion อยาง

นอย 4-5 วนเพอรอเวลาให warfarin ออกฤทธเตมท แลวจงคอยๆ หยดยา heparin และใหรบประทาน warfarin ตออก 3-6 เดอนรวมกบการตดตาม INR

175

อาการไมพงประสงค การเกด bleeding เปนอาการไมพงประสงคทส าคญ ซงอาจท าใหตองมการปรบขนาดยาเพอใหไดคา INR

ทเหมาะสมในกรณทมเลอดออกไมรนแรง อาจใหหยดยาและให vitamin K1 แบบรบประทาน แตถามเลอดออกอยางรนแรงจะให vitamin K ทาง IV หรออาจพจารณาให whole blood, fresh frozen plasma หรอ plasma concentrations หรอ clotting factor รวมดวย

การใชยาในผปวยกลมพเศษ ไมควรใช warfarin ในชวง 3 เดอนแรกของการตงครรภเนองจากมรายงานวาการใช warfarin จะท าให

ทารกทคลอดออกมาพการหรอเสยชวตได โดย warfarin จดอยใน pregnancy category X และในระหวางการตงครรภควรจะเปลยนไปใช heparin แทนในชวงทตงครรภนอกจากน warfarin ยงสามารถขบออกทางน านมไดแมวาจะขบออกมาในระดบความเขมขนของยาต าแตกควรระมดระวงการใชยาในผปวยกลมนดวย 7. Thrombolytic ยากลมนออกฤทธละลายลมเลอดโดยการเปลยน plasminogen ไปเปน plasmin ยาทสามารถใชในผปวย VTE ไดคอ urokinase, streptokinase และ tissue plasminogen activators (t-PA) ยาในกลมนไมมขอมลทชดเจนวาสามารถใชในระยะเวลานานเทาใดส าหรบรกษา VTE จากการศกษาทผานมาในผปวย DVT ทไดรบ streptokinase จะชวยลดอาการบวม ปวด และลดความผดปกตของลนภายในหลอดเลอดด าได และการศกษาใน PE กพบวาการใชยา thrombolytic หลงการไดรบ heparin จะชวยลดการเกดลมเลอดไดดกวาการไดรบ heparin เพยงอยางเดยวแตการใชยานเปนระยะเวลานานเทาใดจงจะเกดประโยชนสงสดยงไมมใครทราบ แตในทางปฏบตจะให urokinase และ streptokinase เปนเวลา 48-72 ชวโมง ส าหรบ DVT และให urokinase เปนเวลา 12 ชวโมงใน PE นอกจากนการใช Thrombolytic ใน DVT เชอวาสามารถปองกนการเกดลมเลอดหลงการรกษาได แตจากการศกษาทผานมาพบวาการใช thrombolytic ไมไดมประสทธภาพเหนอกวา anticoagulant ในการปองกนการเกดลมเลอด

176

ตารางท 13 สรปขอมลยาทใชรกษา VTE

ชอยา (ชอการคา) วธเตรยม ขนาดโมเลกล (Da)

คาครงชวต ฤทธตอ IIa Bioavailability

Unfractionated Heparin

Extracted from porcine gut mucosa or beef lung

≈15,000 30–90 min (dose

dependent)

1:1 SC: 30–70% (dose dependent)

Low-Molecular-Weight Heparins (LMWHs) Ardeparin (Normiflo)

Peroxidative depolymerization

≈6,000 200 min 1.9:1 SC: 90%

Dalteparin (Fragmin)

Nitrous acid depolymerization

≈6,000 119–139 min 2.7:1 SC: 87%

Enoxaparin (Lovenox)

Benzylation and alkaline depolymerization

≈4,200 129–180 min 3.8:1 SC: 92%

Nadroparin (Fraxiparine)

Nitrous acid depolymerization

≈4,500 132–162 min 3.6:1 SC: 99%

Tinzaparin (Innohep)

Heparinase digestion ≈4,500 111–234 min 2.8:1 SC: 90%

Heparinoid Danaparoid (Orgaran)

Extracted from porcine gut mucosa

≈6,500 22–24 h 20:1 SC: 95%

Anti-Factor Xa Inhibitors Fondaparinux (Arixtra)

Synthetic 1,728 15–18 h 100% anti-Xa

SC: 100%

Indraparinux (SanOrg 34006)

Synthetic ≈1700 ≈80 h 100% anti-Xa

SC: 100%

Direct Thrombin Inhibitors (DTIs) Argatroban (Argatroban)

Synthetic 509 30–50 min 100% anti-IIa

Bivalrudin (Angiomax)

Semi-synthetic 2180 25 min 100% anti-IIa

Desirudin (Iprivask)

Recombinant DNA technology

6964 120 min 100% anti-IIa

SC: >90%

Lepirudin (Refludan)

Recombinant DNA technology

6980 80 min 100% anti-IIa

SC: 70%

Ximelagatran Synthetic 474 3–5 h 100% anti- Oral: 40–45%

177

(Exanta) IIa Vitamin K antagonists Warfarin (Coumadin)

Synthetic 330 40 h 1:1 Oral: 90–100%

แนวทางการปองกน VTE เปาหมายของการปองกน VTE คอปองกนการเกด VTE ซ าทงนเนองจากผปวยจ านวนมากทเขารบการ

รกษาตวในโรงพยาบาลแลวเกด VTE ขนโดยทยงไมมอาการและอาการแสดง หรออาจจะมอาการแสดงแตไมจ าเพาะกบโรค VTE ผปวยกลมนอาจมอาการรนแรงจนอาจเสยชวตได โดยเฉพาะอยางยงการเกด PE ซงผปวยมกจะเสยชวตภายใน 30 นาทหลงจากมอาการ ซงการใหยาปองกนการเกด VTE สามารถลดอตราการตายจาก PE ไดถงรอยละ 50 แตการใหยากมขอเสยคอการเกด hematoma สะสมในรางกายหรออาจเกดภาวะ thrombocytopenia จนเสยชวตได ดงนน American College of Chest Physicians หรอ ACCP จงไดแนะน าใหทำการปองกนการเกด recurrent VTE ตามความเสยงคอ

1. กลมทมความเสยงต า (Low risk) คอผทไดรบการผาตดเลก มอายนอยกวา 40 ปและไมมปจจยเสยงอนๆ จะแนะน าใหลกเดน ตงแตเนนๆ ภายหลงไดรบการผาตดแลว (ambulation) โดยไมจ าเปนตองใหยาในการปองกน

2. กลมทมความเสยงปานกลาง (moderate risk) ไดแกผทมอายระหวาง 40-60 ปหรอไดรบการผาตดใหญแตไมมปจจยเสยงอนๆ รวมดวย จะแนะน าใหฉด UFH 5,000 ยนต SC ทกๆ 12 ชวโมง, dalteparin 2,500 ยนต SC ทกๆ 12 ชวโมง, enoxaparin 40 มลลกรม SC ทกๆ 24 ชวโมง หรอ intermittent external pneumatic leg compression (IPC)

3. กลมทมความเสยงสง (high risk) ไดแกผทมอายมากกวา 40 ป ทไดรบการผาตดใหญ มปจจยเสยงคอ MI จะแนะน าใหใช UFH 5,000 ยนต SC ทกๆ 8 ชวโมง, dalteparin 5,000 ยนต SC ทก 24 ชวโมง , enoxaparin 40 มลลกรม SC ทกๆ 24 ชวโมง หรอ intermittent external pneumatic leg compression (IPC)

4. กลมทมความเสยงสงมาก (Highest risk) ไดแกผทมอายมากกวา 40 ป ซงไดรบการผาตดใหญรวมกบเคยม VTE มากอนหรอเปนโรคมะเรง หรอม hypercoagulable state หรอผทเปนอมพาต หรอม multiple trauma จะแนะน าใหใช UFH หรอ LMWHs รวมกบ IPC

ตารางท 17 แสดงแนวทางการปองกน VTE

ระดบปจจยเสยง (risk level) การเกดกอนเลอด (รอย

ละ)

การเกด PE (รอยละ)

การเกด fatal PE (รอยละ)

การปองกน

Low Minor surgery, age < 40 years, and no clinical risk factors

2 0.2 0.002 Ambulation

Moderate Major or minor surgery, age 40–60 years, and no clinical risk factors

10–20 1–2 0.1–0.4 UFH 5000 units SC q12h Dalteparin 2500 units SC q24h Enoxaparin 40 mg SC q24h

178

Major surgery, age < 40 years, and no clinical risk factors

Tinzaparin 3500 units SC q24h IPC Graduated compression stockings Minor surgery, with clinical risk

factor(s) Acutely ill (e.g., MI, ischemic stroke, CHF exacerbation), and no clinical risk factors High Major surgery, age > 60 years, and no clinical risk factors

20–40 2–4 0.4–1.0 UFH 5000 units SC q 8 h Dalteparin 5000 units SC q 24 h Enoxaparin 40 mg SC q 24 h Tinzaparin 75 units/kg SC q 24 h IPC

Major surgery, age 40–60 years, with clinical risk factor(s) Acutely ill (e.g., MI, ischemic stroke, CHF exacerbation), with risk factor(s) Highest Major lower extremity orthopedic surgery

40–80 4–10 0.2–5 Adjusted dose UFH SC q8h (aPTT > 36 s) Dalteparin 5000 units SC q24h Desirudin 15 mg SC q12h Enoxaparin 30 mg SC q12h Fondaparinux 2.5 mg SC q24h Tinzaparin 75 units/kg SC q24h Warfarin (INR = 2.0–3.0) IPC with UFH 5000 units SC q8h

Hip fracture Multiple trauma Major surgery, age > 40 years, and prior history of VTE Major surgery, age > 40 years, and malignancy Major surgery, age > 40 years, and hypercoagulable state Spinal cord injury or stroke with limb paralysis หมายเหต : IPC = intermittent pneumatic compression.

179

แผนภมท 1 สรปแนวทางการรกษา VTE (Haines, 2011)

180

การรกษา VTE ในผปวยกลมพเศษ (Treatment of venous thromboembolism in special population) คนทอง (Pregnancy) การรกษา VTE ในผปวยกลมนจะใช anticoagulant เปนหลกโดยเฉพาะอยางยง UFH และ LMWH เนองจากยากลมนไมผานรกจงปลอดภยตอทารก การใช warfarin ควรหลกเลยงในหญงตงครรภเนองจากท าใหเกดเลอดออก ระบบประสาทสวนกลางเจรญผดปกตและเกดทารกวรป นอกจากนยาในกลม direct thrombin inhibitors กควรหลกเลยงเชนเดยวกนเนองจากสามารถผานรกได สวน fondaparinux ยงไมมขอมลการใชในหญงตงครรภ การใช UFH ในระยะยาวส าหรบการรกษา VTE มกจะสมพนธกบการสญเสยมวลกระดกและเกดกระดกพรน ดงนนจงตองตดตามการใชทกๆ 1-2 สปดาหนอกจากนผเชยวชาญหลายทานไดแนะน าใหใช LMWH แทน UFH ตลอดชวงเวลาตงครรภ ผปวยเดก (Pediatric patients) ปจจบนพบวาอบตการณการเกด VTE ในเดกเพมมากขนสาเหตทส าคญคอ การคลอดกอนก าหนด มะเรง การไดรบอบตเหตจนตองไดรบการผาตด congenital heart disease และ โรค SLE ซงการเกด VTE ในเดกโดยเฉพาะอยางยง DVT นนจะเกดจากสาเหตดงทกลาวมาแลวขางตน ในขณะทผใหญจะเกด VTE โดยไมทราบสาเหต ยาหลกทใชในการรกษา VTE ในเดกคอ anticoagulant ทง UFH และ warfarin ซงเปาหมายของการรกษาคอ INR จะใชคาเดยวกบผใหญ โดยการใช UFH จะใชในขนาด 75-100 units/kg/hr IV นาน 10 นาทแลวตามดวย 28 units/kg/hr ส าหรบเดก 2-12 เดอนและ 20 units/kg/hr ส าหรบเดกทมอาย 1 ปขนไปและตดตามคา aPTT ทกๆ 4-6 ชวโมงเพอท าการปรบขนาดยาทเหมาะสมตอไป ในผปวยทตองใช warfarin จะใชในขนาด 0.2 mg/kg ขนาดสงสด 10 mg เปาหมายของคา INR คอ 2-3 โดยตองท าการตดตามเชนเดยวกบผใหญ ผปวยมะเรง (patients with cancer) VTE เปนภาวะแทรกซอนทพบไดบอยในผปวยมะเรง ซงอบตการณจะสงกวาคนปกต 2-6 เทา ซงยา warfarin จะเปนยาหลกทใชในผปวยกลมนแตยา warfarin จะเกด drug interaction กบยาอนๆ ไดมากทงกบยาเคมบ าบดและยา antibiotics และการตดตามคา INR เพอใหไดตามเปาหมายจะท าไดคอนขางยากเนองจากผปวยกลมนจะมอาการคลนไส อาเจยน เบออาหาร ปจจบนจงนยมใชยากลม LMWH แทนจากการศกษาแบบ randomized trials ถงประสทธผลของ LMWH รกษา VTE ในผปวยมะเรงและการกลบเปนซ า โดยทผปวยไมมอาการเลอดออกเปรยบเทยบกบ oral anticoagulants จากผลการศกษาขนาดเลกการศกษาหนงพบวาการใช fixed dose enoxaparin แบบ SC นาน 3 เดอนพบวากลมทไดรบ enoxaparin เกด bleeding รอยละ 10.5 เปรยบเทยบกบกลมทไดรบ warfarin ซงเกด bleeding รอยละ 21 ซงแตกตางกนอยางมนยส าคญ (p=0.009) จากการศกษาเปรยบเทยบผลของ LMWH versus oral anticoagulation therapy for prevention of recurrent venous thrombosis (CLOT) trial ท าการศกษาในผปวยโรคมะเรงทมภาวะ VTE รวมดวยโดยแบงผ ปวยออกเปน 2 กลมคอกลมท 1 ไดรบ dalteparin นาน 6 เดอน (200 ยนตตอกโลกรม SC ทกๆ วน นาน 1 เดอนแลวตามดวย 150 ยนตตอกโลกรมทกวน) เปรยบเทยบกบกลมท 2 ซงไดรบ dalteparin ขนาดเทากบกลมท 1

181

แลวตามดวย warfarin ผลการศกษาพบวากลมทไดรบ dalteparin มอบตการณการเกด VTE ลดลงรอยละ 50 เมอเปรยบเทยบกบกลมทไดรบ warfarin รวมดวย (p=0.0017) แตอตราการเกด bleeding ของทง 2 กลมนนไมแตกตางกน แตอยางไรกตามการศกษานยงไมไดประเมนถงความคมคาทางเศรษฐศาสตร เนองจากการใช LMWH ในระยะยาวนนมคาใชจายทสงมากซงผปวยสวนใหญไมสามารถจายคารกษาได ดงนนในปจจบนผปวยมะเรงทม VTE รวมดวยจะใหใช LMWH นาน 3-6 เดอนแรกหลงจากนนจะเปลยนมาใหยา warfarin บทสรป โรค venous thromboembolism (VTE) เปนโรคทมอบตการณเพมสงขน ซงโรคนมปจจยเสยงหลายปจจยทท าใหความเสยงตอการเกดโรคนเพมขนเชน อายทเพมมากขน การผาตดใหญ ประวตการเปน VTE กอนหนา อบตเหต มะเรงเมดเลอดและภาวะทรางกายมความผดปกตเกยวกบระบบการแขงตวของเลอด การรกษาจะใหการรกษาดวยยาทมฤทธตานการแขงตวของเลอด จ าเปนทจะตองตดตามอยางเปนระบบทงทางดานประสทธภาพและอาการไมพงประสงค รวมถงการใหความรแกผปวย การใชยาและการปฏบตตวอยางถกตองจะสามารถท าใหผปวยกลบมาใชชวตเปนปกตได โดยการรกษาในปจจบนเรมแรกจะใหยาทตานการแขงตวของเลอดทออกฤทธเรวเชน unfractionated heparin, low molecular weight heparin หรอ fondaparinux เปาหมายของการรกษาคอคา INR มากกวา 2 โดยการใชยาตานการแขงตวของเลอดจ าเปนตองไดรบตดตอกนอยางนอย 3 เดอนส าหรบผปวยทมความเสยงสงอาจจ าเปนตองไดรบตลอดชวต อาการไมพงประสงคทพบไดบอยจากการใชยาทมฤทธตานการแขงตวของเลอดทพบไดบอยคอการเกดเลอดออก (bleeding) ซงการใชยากลมนตองระวงในผทมปจจยเสยงดงตอไปน ยาทใชรวมกนทอาจเสรมการเกดเลอดออกเชนยากลม NSAIDs ประวตการเกดเลอดออกในทางเดนอาหาร อายทเพมมากขนเปนตน แบบฝกหด กรณศกษาท 1 หญงแมน อาย 25 ป ตองเดนทางไป USA ดวยสายการบนราคาประหยด ขณะทใกลถง USA มอาการ บวมทขาทงสองขาง ผวหนงทขาเปลยนเปนสมวงฟกซ า และปวดมาก หลงจากถง USA แลวหญงแมนถกน าตวสงโรงพยาบาล ไดรบการวนจฉยเปน DVT ยาทไดรบคอ UFH 6,000 units IV bolus follow by 1,000 unit/h IV continuous Acetaminophen 500 mg 2 tabs prn บรรเทาปวด 1. จงอธบายปจจยเสยงและพยาธสรระวทยาของผปวยรายน ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 2. กลไกการออกฤทธของ UFH .....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

182

3. คาทางหองปฏบตการทตองตดตามคอ .................................................................................................................... 4. ตอมาผปวยเกด bleeding หลงบรหารยาไปแลว 1 dose อยางมากรวมกบมปสสาวะเปนเลอด ทานจะจดการกบภาวะ bleeding นอยางไร จงอธบายโดยละเอยด .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... 5. หลงจากรกษา bleeding หายแลวแพทยตองการเปลยนจาก UFH เปน enoxaparin จะไดหรอไมยามขอด-ขอเสยแตกตางกนอยางไร ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... 1 สปดาหตอมา หญงแมนออกจากโรงพยาบาล ยาทไดรบคอ warfarin 3 mg 1x1 pc เพอปองกนการกลบเปนซ าและตอมาอก 3 เดอนไดตงครรภกบอดตแฟนหนม 6. หญงแมนควรจะไดรบยา warfarin ตอหรอไม ถาไมควรจะไดรบยาใด ขนาดเทาใดและวธการบรหารยาอยางไร ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................................

183

เอกสารอางอง 1. Haines ST, Zeolla M, Witt DM. Venous thromboembolism. In DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC,

Matzke GR, Well BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 8th ed. Appleton&Lange: Stamford; 2011.

2. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New Antithrombotic Drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133;234-256.

3. The van Gogh Investigators. Idraparinux versus Standard Therapy for Venous Thromboembolic Disease. N Engl J Med 2007; 357:1094-104.

4. Douketis JD. Kearon C. Bates S. Duku EK. Ginsberg JS. Risk of Fatal Pulmonary Embolism in Patients With Treated Venous Thromboembolism. JAMA. 1998; 279(6):458-462

5. American Heart Association. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation. 2003;107:I-9 –I-16.)

6. Davies AH. Varicose Vein. In: Davies AH, Beard JD, Wyatt MG, editors. Essential Vascular Surgery. London: W.B.Saunders; 1999. p. 252-60.

7. Chalmers EA, Bonduel MM. Antithrombotic therapy in children. Progress in Pediatric Cardiology 21 (2005) 31 – 43.

8. Hirsh J, Dalen JE, Poller L, Deykin D. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001; 119:8s-21s.

9. Turpie AGG, Gallus AS, Hoek JA, et al. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001; 344:619-25.

10. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345:1298-304.

11. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345:1305-10.

12. Tapson VF. Venous thromboembolism. Clin chest med 2003; 24:1-177. 13. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, et al. Predictors of recurrence after deep vein

thrombosis and pulmonary embolism: A population-based cohort study. Arch Intern Med 2000; 160:761–768.

14. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:204S–33S.

15. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:188S–203S.

184

16. น าฝน ศวนาวนทร. Venous thromboembolism. ใน ต าราเภสชกรรมบ าบด. ธาน เมฆะสวรรณดษฐ, ปรชา มนทกานตกล, จฑามณ สทธสสงข และสรเกยรต อาชานภาพ บรรณาธการ. โฮลสตก พบลชชง. กรงเทพฯ 2546.

17. Medsafe Website. Fondaparinux sodium. Available : http://www.medsafe.govt.nz /profs/RIss/clinical.asp

18. Nutescu EA,Wittkowsky AK. Direct thrombin inhibitors for anticoagulation. Ann Pharmacother 2004;38:99–109.

19. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425–1434.

20. The minimal invasive specialist. Deep vein thrombosis overview. Available from : URL : http://www.sirweb.org/patients/deep-vein-thrombosis/Accessed: 15 May 2011.

21. Meltzer ME, Lisman T, Doggen CJ, et al. Synergistic effects of hypofibrinolysis and genetic and acquired risk factors on the risk of a first venous thrombosis. PLoS Med. 2008;5:e97.