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IDROSSILAZIONE P450 Cyp
SISTEMA INDUCIBILE da.
Anestetici Anti-istamminici Sedativi
Stimolanti SNC Insetticidi
Idrocarburi cancerogeni
UTILIZZATO da:
Composti alifatici
Composti aromatici
Molecole contente S e N
FARMACI e DROGHE:
Fenobarbitone
Antipirina
Meprobromato
Anfetammine
Eroina
ASSORBIMENTO • PICCO nel SANGUE 30-90 MIN
1. Non va incontro a processi di digestione2. È solubile sia nell’ acqua che nei lipidi3. Attraversa bene le membrane biologiche4. È assorbito per diffusione semplice
• LA QUANTITA’ ASSORBITA DIPENDE UNICAMENTE DALLA
QUANTITA’ INGERITA ???
• Tipo e concentrazione dell’alcol
• Velocità d’ingestione
• Tipo di cibo associato
• Grado di riempimento dello stomaco
SESSO
• Le donne “reggono “ meno l’alcol PERCHE’ ??
1. Acqua a parità di peso2. Attività ADH gastrica 3. Dimensione del fegato4. Ormoni sessuali e
contracettivi ????
ADH1B*2 40 x > ADH1B*1
ADH1C*1 2,5 x > ADH1C*2
Queste varianti sono distribuite distribuite in modo diverso nella varie razze
ALDH2•Proteina tetramerica mitocondriale che catalizza l’ ossidazione NAD+-dipendente dell’ acetaldeide•Bassissima Km per acetaldeide (1 mM)
•Responsabile della maggior parte dell’ ossidazione dell’ acetaldeide nel fegato •Due forme alleliche del gene-ALDH2*1: enzima attivo-ALDH2*2: enzima inattivo
[NADH] /[NAD+]
1. ACIDO LATTICO ACIDOSI
2. LIPOGENESI EPATICA3. RILASCIO LIPOPROTEINE4. MOBILITAZIONE GRASSI PERIFERICI5. INTERNALIZZAZIONE GRASSI PERIFERICI6. OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI
ETANOLO
TOSSICITA’ DIRETTA
MALASSORBIMENTOMALNUTRIZIONE
PRIMARIA
SECONDARIA
ALTERATA UTILIZZAZIONE
ALTERAZIONI FUNZIONALI
EPIDEMIOLOGIA DELL’ALCOLISMObinge drinking
Panorama, Agosto 2007
Il ‘binge drinking’, ovvero bere alcolici in grande quantità, in breve tempo e fuori pasto, aumenta il rischio di incappare, con gli anni, nella demenza senile. A rivelarlo è l’analisi dei ricercatori dell’University of Exeter (Gran Bretagna) che hanno presentato i risultati del loro lavoro all’Alzheimer’s Association International Conference 2012 di Vancouver (Canada).
Alcolemia (g/l)- Effetti (indicativi)
0,2 Socievolezza, espansività, rossore in volto
0,5 Diminuzione dei freni inibitori
0,8-1,2 Azione depressiva sui centri motori, perdita dell'autocontrollo e disturbi del equilibrio
1,2-2,0 Vera e propria ubriachezza, andatura barcollante
2,0-4,0 Perdita del tono muscolare, indifferenza all'ambiente circostante, assenza di reazione agli stimoli, immobilità, mutacismo
> 4,0 Incoscienza e coma, depressione respiratoria e cardiovascolare, morte
Il coma etilico si accompagna a:• profondo stato di incoscienza con classica alitosi,
dovuta alla massiccia eliminazione di alcol a livello alveolare, ed arrossamento cutaneo;
• vasodilatazione ed ipotermia, possibile causa di morte;
• bradicardia ed ipotensione arteriosa;• depressione respiratoria.• la terapia del coma etilico si fonda sulla correzione
dell'ipotermia, dell'ipoglicemia e dell'acidosi
Blocco gluconeogenesiperché [NADH] /[NAD+] aumenta
Piruvato Lattato
ABUSO di ALCOL• Uso ricorrente di alcol con influenza
negativa negli impegni• Uso ricorrente anche in situazioni
rischiose• Problemi legali• Uso continuativo• CRAVING
SUICIDIO(25%)
Alcohol Clin Exp Res.2008 Sep;32(9):1630-44. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00731.x. Epub 2008 Jul 8.Insulin and insulin-like growth factor resistance in alcoholic neurodegeneration.de la Monte SM, Tong M, Cohen AC, Sheedy D, Harper C, Wands JR.
Ipotesi sui meccanismi eziopatogenetici
IPPOCAMPO e CERVELLETTO• Innesco dei meccanismi di APOPTOSI
attivazione della caspasi 3• Blocco dei recettori NMDA eccitatori ed eccessiva
attivazione dei GABA inibitori• Interferenza con i fattori neurotrofici (BDNF/TrkB)• Alterazione molecole adesione (NACAM L1)• Riduzione ac retinoico (regolazione dei geni homeobox)
• Diminuzione della depolarizzazione di membrana (modulazione rec della Glicina)
• Aumento della lipoperossidazione• Danni a livello del DNA cellulare• Alterazione di legame con i fattori
trascrizionali e DNA (ROS)• Diminuzione cellule astrogliali
Ipotesi sui meccanismi eziopatogenetici
Ipotalamo - Nuclei sopraottici e paraventricolari
MODIFICAZIONE EPIGENETICA - Alcol ipermetilazione del gene e alterazioni delle proteine istoniche
MIOPATIA ALCOLICA
Alterazione fenotipica, morfologica e funzionale del sistema muscolo scheletrico per abuso di alcol
MIOPATIA ACUTA
• Esiste una forma ACUTA che colpisce i forti bevitori tra i 40 e 60 anni, con un incidenza di circa il 2%.
• I sintomi sono: dolore muscolare (zona scapolare e polpacci), paralisi transiente in area del bacino (rara),talvolta può coinvolgere la respirazione, dunque il diaframma.
• Atrofia delle fibre II e fibre I• Aumento della CK e della mioglobina nel sangue
Iniziare in giovane età ad assumere grandiquantità di alcol può portare, in una rapidaescalation alla miopatia alcolica acuta oalla forma cronica.
MIOPATIA ALCOLICA CRONICA (MAC)
E’ la forma prevalente di miopatia colpendo 2.000 2000 persone su 100.000, tra gli alcolisti il
40%-60% cade in questa grave patologia.
Compare in soggetti prevalentemente tra i 40-60 anni con un passato di abuso di etanolo di almeno 10 anni.È una malattia progressiva che interessa i muscoli prossimali e maggiormente, per cause non ancora elucidate, il sesso femminile.Danneggia principalmente le fibre muscolari di tipo IIb, subendo un processo di necrosi (preceduta da ipercontrazioni e edema) e miocitolisi.
MIOPATIA ALCOLICA CRONICA
• 2/3 degli alcolisti presenta questa complicanza
• Difficoltà nell’andatura, crampi e dolore locale
• Atrofia selettive delle fibre II (anaerobiche)
soprattutto nel muscolo plantare
• Non aumento di CK nel sangue
• REVERSIBILE dopo 6-12 mesi di astinenza
MIOPATIA ALCOLICA CRONICA (MAC)
• Etanolo e acetaldeide agiscono sul sarcolemma colpendo alcune proteine bersaglio, tra le quali: actina, miosina, troponina desmina e distrofina;
• Alterazione omeostasi del Ca che altera il meccanismo contrattile • Un’elevazione di Ca intracellulare modifica strutturalmente il
mitocondrio, danneggiando il DNA e rallentando la catena respiratoria;
• Il muscolo è atrofico e incapace a rispondere alle richieste
funzionali contrattili a causa dello scorretto rapporto tra la cellula
muscolare e il sistema ormonale: l’alcol riduce la risposta della fibra
verso l’insulina con conseguente declino della SINTESI PROTEICA,
dell’ACCUMULO DI GLICOGENO e DISIDRATAZIONE
a) Diminuzione del RNAm (attivita’ della RNA-asi ???)
b) Diminuzione della sintesi proteica del 30%
c) Incremento del catabolismo proteico
d) Riduzione della sintesi di glicogeno – insulino-resistenza
e) Architettura della fibra muscolare disorganizzata;
diminuzione dei mitocondri, alterazioni dei tubuli T e del
reticolo sarcoplasmatico
f) alterazione omoestasi del Calcio
MIOPATIA ALCOLICA CRONICA (MAC)
80-300 mg /E drink
3-5 mg di Guarana
sono pari a 250 mg di
caffeina
SinefrinaCitrus aurantium
Eccitantestimolante
Energy drink + Alcol
• Riducono la sensazione di stanchezza• Riducono l’ebbrezza percepita rispetto alla stessa
dose di alcool somministrato da solo• La caffeina incrementa il consumo di alcol • Il bere Energy drink aumenta il desiderio di bere alcol• E’ un fattore di rischio per una futura alcol-
dipendenza
�Infiammazione
� Aumento dei ROS
� Formazione di proteine mal
strutturate –misfoldate-
e conseguente deposizione
di aggregati proteici
ALZHEIMER
• SOSTANZE NATURALI GRATIFICANTI
Cibo, Acqua, Sesso I neurotrasmettitori SEROTONINA e DOPAMMINAstimolano aree e fibre nervose del cervello che danno una sensazione di appagamento
COCAINA
• La cocaina è un alcaloide naturale delle eritroxilacee
Eritroxylum Coca ed Eritroxylum Novogranatense,
due arbusti che crescono spontaneamente in Sud
America. Nelle loro foglie è presente circa l'1% della
sostanza
Farmacocinetica
• Orale picco 50-90 min nel sangue• Nasale picco 15 min nel sangue• Intravenosa pochi min
DISTRIBUZIONE
• SNC, tes. Adiposo, fetoEscrezione
• 4 ore (1-9 % TQ)
2. Azione stimolante del SNC
L’effetto della cocaina sul SNC si correla principalmente al blocco dei trasportatori di dopamina (DAT), serotonina (SERT) e noradrenalina (NET) in aree critiche del cervello, ed alla derivante riduzione del reuptake di questi neurotrasmettitori dallo spazio sinaptico.
• Prolunga e intensifica gli effetti dei NT
• Aumenta la DOPAMMINA nel circuito del piacere provocando intenso appagamento
CANNABINOIDI (marijuana - hashish)
Effetti
rilassamento e senso di benessere, euforia, ottundimento dei sensi, percezioni distorte, difficoltà nelle funzioni cognitive, aumento della
frequenza cardiaca.
Dosi elevate : effetto simile a LSD
L’effetto antiemetico associato all’euforia ha portato all’uso della sostanza associata alla chemioterapia. Questo tema viene portato avanti dal movimento per la legalizzazione della marijuana.
Complicanze a lungo termine
Deficit di memoria –sindrome «amotivazionale» (poco chiara), psicosi
Problemi respiratori (simili nicotina)
Il contenuto di THC nella marijuana(Cannabis sativa) di "buona qualità" è nell'ordine di 0.5-1% nelle foglie grandi, 1-3% nelle foglie piccole, 3,7% nei fiori , 5-10% nelle brattee14-25% nella resinaed oltre il 60% nell'olio. Quantità superiori di THC, nell'ordine comunque del 10-20%, nei fiori e nelle foglie si possono ottenere da specie selezionate appositamente
Meccanismo d’azione
Gli endocannabinoidi sono messaggeri retrogradi Sono rilasciati dai neuroni postsinaptici
Attivano i recettori CB1 sui neuroni presinaptici, inibendo il rilascio di neurotrasmettitori
I cannabinoidi aumentano la dopamina nel circuito della motivazione agendo sui recettori CB1 dei neuroni GABAergici e Glutammatergici.
Dà dipendenza e sindrome da astinenza
• Il 23 ottobre 2008 dopo solo 5 mesi dalla messa in commercio , l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) ha sospeso l'autorizzazione al commercio di rimonabant (Acomplia Sanofi-Aventis).
• Comitato scientifico dell'EMEA, il CHMP (Committee for MedicinalProducts for Human Use) ha adottato il provvedimento di sospensione dopo una rivalutazione di tutti i dati disponibili, confermando che nei pazienti che assumono Rimonabant il rischio di gravi effetti indesiderati di tipo psichiatrico, inclusi i disturbi depressivi e gli eventi correlabili al rischio di suicidio, l'ansia e l'aggressività, è molto più alto rispetto a quelli che assumono placebo.
• Tra giugno e agosto 2008, durante gli studi in corso su circa 36.000 pazienti ci sono stati 5 casi di suicidio nei pazienti trattati con Rimonabantcontro uno solo nei pazienti trattati con placebo1. A conclusione di questa breve nota, merita di essere sottolineato il fatto che la FDA sulla base dei soli dati registrativi aveva negato l'autorizzazione al commercio del farmaco proprio per lo sfavorevole profilo di sicurezza e per i limiti metodologici degli studi
Meccanismo d’azione• Degenerazione dei neuroni controllati dalla
Serotonina (umore , sonno, ansia processi cognitivi, comportamento sessuale, fame)
• Degenerazione di Sustantia Nigra e Nucleo Striato
• Piccole dosi di ecstasy possono provocare danni al cervello permanenti possono causare il PARKINSONISMO da ECSTASY