Upload
caio-maximino
View
5.135
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Programa• Conceito e vias da inflamação: Ácido araquidônico; Eicosanóides
(prostaglandinas e leucotrienos); adrenocorticoesteróides.
• Corticoesteróides endógenos: Síntese e funções; mineralocorticóides e glicocorticóides; papel na mediação da alostasia.
• Corticoesteróides sintéticos: Interação com receptores intracelulares, efeito sobre as vias de ácido araquidônico, efeitos colaterais.
• Antiinflamatórios não-esteroidais: Efeitos sobre as prostaglandinas, inibição da ciclooxigenase, aplicações clínicas
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
O conceito de inflamação
• Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos.
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Componentes da inflamação aguda
• Resposta imunológica inata – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos.
• Resposta imunológica adaptativa – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Resposta imune inata
• Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por receptores de reconhecimento de padrão (Toll) nos macrófagos.
• A interação de um PAMP com um rcpt Toll faz com que a célula dendrítica ou o macrófago respondam imediatamente; vias de sinalização intracelular ativam a produção de citoquinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e histamina.
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Eventos locais que disparam a resposta inflamatória aguda
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Resposta imunológica adaptativa
• Mediada por linfócitos.– Céls. B: responsáveis pela produção de
anticorpos.– Céls. T: importantes na fase de indução da
resposta imune e em reações imunes mediadas pela cél.
– Céls. NK: céls. linfóides especializadas que estão ativas na resposta inata.
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Resposta imunológica adaptativa
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Mediadores da inflamação: Histamina
• Age sobre rcpts H1, H2 ou H3 nas céls.-alvo.
• Estimula secreção gástrica (H2)
• Contrai musculatura lisa, com exceção de musculatura vascular (H1)
• Estimulação cardíaca (H2)
• Vasodilatação (H1)
• Aumento da permeabilidade vascular (H1).
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Mediadores da inflamação: Eicosanóides
• Mediadores derivados dos fosfolípídeos de membrana.
• Sintetizados a partir do ácido araquidônico diretamente (a partir da fosfolipase A2) ou indiretamente (em um processo q envolve a fosfolipase C e a DAG-lipase).
• Prostanóides (prostaglandinas e tromboxanas): produtos da oxidação do araquidonato a partir das ciclooxigenases.
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
(Lüllman et al., 2004)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Prostaglandinas
Prostaglandinas
PGI2 PGE1 PGE2 TXA2
PGF2α
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Prostaglandinas estáveis
• “A PGE1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular.
• A PGE2 e a PGF2α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F2α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Prostaciclinas
• Ativam a adenilato ciclase, produzindo um efeito vasodilatador.
• Impedem a agregação de plaquetas em circunstâncias normais.
• “Importantes para a manutenção da permeabilidade do canal arterial até o momento em que o seu fechamento é necessário ou desejável” (Shellack, 2005)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Tromboxana A2
• “Encontrada em plaquetas sangüíneas, onde seu papel é promover a agregação plaquetária. Ela também causa vasoconstrição e, portanto, produz efeitos opostos aos da PGI2” (Shellack, 2005)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Isoformas da ciclooxigenase
• COX-1: presente na maioria das células do organismo; cataliza a formação dos eicosanóides que estão envolvidos na manutenção.
• COX-2: responsável pela inflamação; induzida por gatilhos inflamatórios como hipóxia celular e dano tecidual.
• COX-3: provável isoforma encontrada no SNC (inferida por modus tollens: como o paracetamol não inibe nenhuma das outras isoformas, postulou-se a existência da COX-3).
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Isoformas da ciclooxigenase
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Leucotrienos, asma e rinite
Gatilhos alergênicos
Liberação LTC4, LTD4 e LTE4
LTs ligam-se a rcpts CysLT1
BroncoconstriçãoInflamação
das vias aéreas
EdemaAumento na
viscosidade da mucosa bronquial
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Mediadores da inflamação: PAF• PAF = platelet-activating factor, fator ativador de plaquetas.
• Liberada e ativada, a partir de células inflamatórias, pela fosfolipase A2.
• Age sobre rctps específicos nas céls.-alvo.
• Produzem vasodilatação, aumento na permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativação de leucócitos, ativação e agregação de plaquetas, e contração da musculatura lista.
• Têm sido implicadas na hiper-responsividade brônquica e na fase tardia da asma.
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
PAF
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Glicocorticóides: Mecanismos de ação
A. Mecanismo de trans-ativação básica: Maquinaria de transcrição opera em nível baixo; o complexo ligante-rcpt liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticóides (GREs) ‘positivos’ dentro da seqüência promotora, sobre-regulando a transcrição.
B. Mecanismo de trans-repressão básica: Maquinaria de transcrição ativada constitucionalmente por fatores de transcrição (TF); o complexo ligante-rcpt liga-se a um GRE ‘negativo’ (nGRE), deslocando esses fatores e ↓ a expressão gênica.
C. Mecanismo de transcrição precoce: A transcrição é conduzida, em altos níveis, pelos fatores de transcrição Jun e Fos, ligados ao sítio regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR.
D. Mecanismo de fator nuclear kB: Os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao sítio NFkB, promovendo a expressão gênica; esse mecanismo é bloqueado na presença do GR, que liga-se aos fatores de transcrição e bloqueia suas ações.
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Glicocorticóides: Mecanismos de ação
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Ações antiinflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticóides
• Inibição da transcrição de genes para a COX-2, citocinas e interleucinas, moléculas de adesão celular, e forma indutível da óxido nítrico sintase.
• Bloqueio da indução do gene de osteocalcina em osteoblastos, modificação da transcrição de genes da colagenase (efeitos mediados pela vitamina D3).
• Aumento da síntese e liberação de anexina-1 (que apresenta efeitos antiinflamatórios na liberação de mediadores, e podem mediar o feedback negativo no hipotálamo e glândula pituitária anterior).
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Comparação de propriedades farmacológicas dos glicocorticóides
Composto Potência antiinflamatória
Potência na retenção de Na+
Duração da ação
Cortisol 1 1 Curta
Cortisona 0.8 0.8 Curta
Prednisona 4 0.8 Intermediária
Prednisolona 4 0.8 Intermediária
Betametasona 25 0 Longa
Dexametasona 25 0 Longa(Rang et al., 2007, tab. 28-2)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Liberação de cortisol e sua inibição por glicocorticóides
(Lüllman et al., 2004)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected](Lüllman et al., 2004)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Antiinflamatórios não-esteróides
• Principais efeitos: analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios – que inibem mais a COX-1, que a COX-2
• Aspirina e outros salicilatos • Ibuprofeno e similares
– Mais efeitos colaterais sobre a mucosa gástrica e agregação placentária
– que inibem mais a COX-2 que a COX-1• Meloxicam e afins
– Menos efeitos colaterais
– Inibidores seletivos da COX-2• Parecoxib
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Aspirina e outros salicilatos e analgésicos antipiréticos
• Aspirina e salicilatos, ibuprofeno e similares– Antitérmicos– Analgésicos– antiinflamatório– Aumento da ventilação– Aumento do tempo de sangramento
• Paracetamol– Antitérmicos– Analgésicos– Potencialmente nefrotóxico
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX
(Lüllman et al., 2004)
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
Efeitos adversos dos AINEs
• Inibidores não-seletivos:– Danos na mucosa gástrica– Nefropatia– Diminuição na excreção de NaCl e H2O– Aumento na PA– Diminuição na cicatrização/coagulação– Diarréias– Motilidade uterina afetada
• Inibidores da COX-2– Todos esses efeitos, com menor dano gástrico
22/06/2009 Antiinflamatórios [email protected]
http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-6-cf1