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Clase sobre las benzodiacepinas como drogas de abuso
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BENZODIACEPINASDra. Zoila Tamara Chávez Mejía MR2
Docente Dr. Mauricio Sánchez Morales
Especialista en Psiquiatría
HISTORIA• GABA (1950)
– Jorge Awapara– Eugene Roberts– Sam Frankel– Deficiencia de vitamina B6
(PIRIDOXINA)• Disminución de GABA e inducía crisis
epilépticas– Factor cerebral (Factor I)
• Inhibir convulsiones (extractos de vaca)• Aumento de la conductancia del cloro.
INTRODUCCIÓN
• Leo Sternbach (1956)– Clordiazepóxido (1960)
• Diazepam (1961); oxazepam (1965); nitrazepam (1965); clorazepato (1972); lorazepam (1975)
– Sistema GABAérgico– Estructura
• Anillo benceno (A), anillo diazepínico heptagonal (B) y un anillo C
FARMACOCINÉTICA• Absorción
–Buena absorción oral con el estómago vacío
–Liposolubles–Biodisponibilidad casi completa
• Nitrazepam 78%• Clordiazepoxido 100%
–Segunda concentración plasmática • Recirculación enterohepática
• Distribución– Depende de liposolubilidad– Mayor en mujeres y ancianos > 65 años– Unión a proteínas (85-100%)
• Dificulta la extracción por diuresis forzadas o diálisis en intoxicaciones
– Atraviesan la BHE y alcanzan en LCR una concentración mayor que en el plasma
– Se acumula en tejido adiposo– Pasan leche materna y atraviesan la
placenta
FARMACOCINÉTICA
• Semivida larga– Ventajas
• Posología es menos frecuente • Menor variación en la concentración
plasmática• Síndromes de retirada son menos intensos
– Desventajas• Acumulación • Mayor riesgo de afectación psicomotriz • Sedación nocturna
FARMACOCINÉTICA
• Semivida corta–Ventajas
• No acumulación de fármaco• Menor sedación nocturna
–Desventajas• Requieren una posología más repetida • Producen síndrome de privación más
precoz y grave• Causan mayor insomnio de rebote• Amnesia anterógrada
FARMACOCINÉTICA
• Metabolismo Hepático– Fase I : Oxidación y reducción
• Citocromo P-450 (3A4 y CYP2C19)– Fase II: Conjugación
• Formar compuestos inactivos excretados por la orina
• Lorazepam, oxacepam y temazepam
• Excreción– Renal– Heces (10%)
FARMACOCINÉTICA
BENZODIACEPINAS
CLASIFICACIÓNEstructura Vida media Fármacos
1,4 BDZ Acción larga CarmazepamClorazepatoClordiazepóxidoDiazepamFlurazepamHalazepamMedazepamQuazepam
1, 4 BDZ Acción media ClonazepamFlunitrazepamNitrazepamPinazepam
1,4 BDZ Acción corta CloxazolamBromazepamLorazepamLormerazepamOxazepam
1,5 BDZ Acción Larga ClobazamKetazolam
Trizolo BDZ Acción media Alprazolam
Trizolo BDZ Acción ultracorta MidazolamTriazolam
Fármaco Semivida MetabolitosDosis
equivalentesUnión a proteínas
plasmáticas
Alprazolam 9-20 - 1 70-75
Bromazepam 8-30 Si 6 74
Clonazepam 19-60 No 2 86
Clorazepato 30-60 Si 15 82
Clordiazepóxido 40-100 Si 25 94-97
Diazepam 40-200 Si 10 97-98,5
Flunitrazepam 15-24 No 1 77-88
Flurazepam 50-160 Si 30 97
Ketazolam 30-100 Si 15 96
Lorazepam 9-22 No 2 95
Midazolam 1,5-3 Si 3 0,8-2
Nitrazepam 15-40 No 10 87
Oxazepam 4-24 No 15-30 87-90
BENZODIAZEPINAS
Características farmacocinéticas de las benzodiacepinas
Tmax oral (h)
T1/2 (h) Vd (lKg)Unión a
proteínasLiposolubilida
d
De acción corta/rápida
Brotizolam 1,0 5 0,66 85-95 0,67
Midazolam 0,3 1,3-3,1 0,5-1,7 96 1,54
Triazolam 1,2 2,2 0,7-1,5 77 0,64
De acción intermedia
Alprazolam <2 6-60 0,6-0,8 70 0,54
Bromacepam 1,0 10-20 70 0,24
Ketazolam 6-25 96
Loracepam 1-2 8-10 0,22
Nitracepam 1 18-31 1,5-2,7 86 0,29
Oxacepam 2-4 4-13 0,4-0,8 90 0,45
Temacepam 0,8-2,5 8-12 0,7-1,3 97 0,54
BENZODIACEPINAS
Características farmacocinéticas de las benzodiacepinas
Tmax oral (h)
T1/2 (h) Vd (lKg)Unión a
proteínasLiposolubilida
d
De acción larga
Clobazam 1-4 9-30 0,8-1,8 87-90 0,40
Cloracepato 0,9 24-60 0,9-1,3 84
Clordiazepóxido 1-4 6-28 0,2-0,6 94-97
Diacepam 1 20-100 0,9-2,0 96-98 1,0
Fluracepam 1 40-100 3,0-4,0 96
Medacepam 1-2 1-2 98-99
Nordiacepam 40-100 0,9-1,2 98 0,79
BENZODIACEPINASAcciones farmacológicas de las
Benzodiacepinas
Acción ansiolítica• Alivia tensión subjetiva y síntomas objetivos
(sudoración, taquicardia, etcétera)Acción miorrelajante
• Acción central, no periférica• Dosis cercanas a las de sedación
Acción anticonvulsivanteAcción hipnótica
• Disminuye tiempo de latencia y despertarse• Aumenta tiempo de sueño y eficacia• Se recomienda de acción rápida + intermedia
GABA
GABA METABOLISMO
FARMACODINAMIA
– Acción terapéutica de las benzodiacepinas esta relacionada con el SISTEMA GABA
• Receptores GABA– GABA-A
• Ansiedad• Formado por varias subunidades • Existen subtipos de receptores GABA-A
benzodiazepínicos en el SNC (ϖ)
– GABA-B– GABA-C
ANSIEDAD
RECEPTOR GABA-A
RECEPTOR GABA-A
POTENCIAL DE ACCIÓN NEURONAL
RECEPTORES GABA
RECEPTORES GABA
SITIOS DE UNIÓN DE BENZODIACEPINAS
ARQUITECTURA DEL SUEÑO-VIGILIA
RECEPTORES BENZODIA¨CEPÍNICOS
RECEPTOR EFECTO Localización
BZD1 (ϖ1) Sueño Cerebro y cerebelo
BDZ2 (ϖ2)Cognición
Memoria y control motor
Hipocampo, medula espinal y cuerpo estriado
BDZ3 (ϖ3) Ataxia inducida por el alcohol
Cerebelo
BDZ4 (ϖ4) ¿? Periférico
FARMACODINAMIA
Clasificación de las benzodiacepinas según sus propiedades terapéuticas
Principalmente ansiolítica
DiazepamBromazepamClordiazepóxidoClobazamKetazolamClorazepatoOxazepamTemazepamAlprazolam
Principalmente hipnótico
NitrazepamFlurazepamFlunitrazepamLormetazepamMidazolam
Principalmente anticonvulsivante
ClonazepamDiazepamLorazepam
1. Trastorno de ansiedad generalizada y trastorno adaptivo
2. Trastorno mixto ansioso-depresivo3. Trastornos de angustia y fobia social4. Trastorno obsesivo-compulsivo5. Trastorno de estrés postraumático6. Insomnio7. Trastorno afectivo bipolar8. Acatisia9. Síndrome de privación alcohólica10.Abuso o dependencia de sustancias
INDICACIONES PSIQUIÁTRICAS
INDICACIONES NO PSIQUIÁTRICAS
1.Inducción anestésica2.Contractura muscular y
espasticidad3.Anticonvulsivo4.Antiemético
EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS SOBRE EL
SUEÑOEtapa EEG Efecto
DespiertoAlta frecuencia, baja amplitud Induce el sueño
Etapa I y IIBaja frecuencia, alta amplitud Prolonga
Etapa III y IVBaja frecuencia y alta amplitud Acorta
REM Alta frecuencia Acorta a anula
CONTRAINDICACIONES• Absolutas
1. Miastenia grave2. Apnea del sueño3. Hipersensibilidad al fármaco
• Relativas1. EPOC2. Antecedentes de adicción a drogas3. Enfermedad hepática
PRECAUCIONES
Glaucoma
Ancianos
Niños
Enfermedad hepática
Enfermedad renal
Trastornos respiratorios
Trastornos del sistema
nervioso
PRINCIPALES INTERACCIONES DE LAS BENZODIACEPINAS
BDZ + Alcohol Potenciación de los efectos sedantes
BDZ + anticoagulante Las BDZ potencian los efectos de los anticoagulantes orales
BZD + anticolinérgico Por disminución de la absorción, se retrasa el inicio de efecto de las BDZ
BDZ + anticonceptivos Por reducir el metabolismo, se prolonga la semivida y el efecto de las BDZ
BDZ + carbamazepina La carbamazepina disminuye la concentración plasmática de las BDZ
BDZ+ cimetidina La cimetidina potencia la acción de las BDZ, excepto la de alprazolam, lorazepma, oxazepam y temazepan
BDZ + Clozapina Riesgo de depresión respiratoria
BDZ + Digoxina Las BDZ potencian los efectos de digoxina
BDZ + Disulfiram Por disminución del metabolismo, aumentan los efectos de las BDZ
BDZ + fluoxetina o fluvoxamina
Fluoxetina o fluvoxamina aumentan la semivida de alprazolam y diazepam
PRINCIPALES INTERACCIONES DE LAS BENZODIACEPINAS
BDZ + Alcohol Potenciación de los efectos sedantes
BDZ + Levodopa Las BDZ disminuyen los efectos antiparkinsionanos
BZD + NefazodonaLa nefazodona aumenta la semivida d diazepam y de alprazom, siendo a onsejable evitar esta asociación
BDZ + Opiáceos Potenciación de efectos sedantes
BDZ + Paroxetina Potenciación de los efectos sedantes
BDZ+ Propanolol Propanolol potencia las acciones de las BDZ
BDZ + Valproato Valproato aumenta la concentración plasmática de BDZ
BDZ + Xatinas Las xantinas antagonizan la disminución del rendimiento psicomotor producido por las BDZ
EPIDEMIOLOGÍA• Patrones de consumo
– 3,1% (2003)• Españoles 15- 64 años
– Consumo sin receta en los últimos 12 meses– Mayor prevalencia en mujeres (3,3%)– Hombre (2,9%)
• Grupos etáreos– De 35-64 años (3,6%)– De 25-34 años (2,5%)
– Incremento entre 1997-2003 (2,3% a 3,1%)
MECANISMO DE DEPENDENCIA
• Cambios en la producción, liberación o metabolismo de un ligando endógeno– GABA-modulina– Betacarbonilas– Péptido inhibidor de la fijación del
diacepam• Cambios en la densidad o afinidad
receptorial• Modificaciones estructurales del
receptor o cambios de posición del receptor
Tolerancia
Dependencia
Síndrome de
abstinencia
DEPENDENCIA
• Factores que aumentan riesgo– Uso prolongado superior a 3 meses– Dificultad para suspender el tratamiento– Empleo de dosis cada vez mayores– Aparición de problemas asociados al
consumo– Aparición de síndrome de abstinencia al
suspender el fármaco – Empleo de benzodiacepinas para aliviar el
síndrome de abstinencia
Fenómenos tras el cese del consumo
Recurrencia
Rebote
Síndrome de
abstinencia
RECURRENCIA–Reaparición–Reaparición de síntomas de ansiedad o insomnio aparecen en períodos más o menos tras cese
–Síntomas de igual intensidad que los previos al tratamiento
REBOTE• Retorno de síntomas de
mayor intensidad que los previos
• Aparición inmediata • Duración breve• Mayor frecuencia con
benzodiacepinas de acción rápida y dosis elevadas
SINDROME DE ABSTINENCIA
• Síntomas menores– Aumento de la
ansiedad– Inquietud– Insomnio– Cefaleas– Irritabilidad– Temblor– Náuseas – Anorexia– Palpitaciones– Sabor metálico
• Síntomas mayores– Convulsiones– Estados
confusionales– Alteraciones de la
percepción– Contracciones
musculares– Fasciculaciones – Hipertesias sensorial– Ilusiones – Alucinaciones
TRATAMIENTO• Síndrome de abstinencia
–Dosis sustitutiva al 50% de la que tomaba
–Reducción paulatina–Uso de antidepresivo en caso de
depresión–Uso de betabloqueantes
adrenérgicos–Hospitalización en casos graves
• Sustitución por benzodiacepinas de acción intermitente-larga
• Dosis equivalentes• Reducciones paulatinas
TRATAMIENTO DE DESINTOXICACIÓN
• Individualizar las dosis• Evitar consumo de otras sustancias
depresoras• Evitar ceses bruscos • Tratamiento no superiores a meses• NO utilizar las benzodiacepinas
como antidepresivo
PREVENCIÓN RECAÍDAS
MUCHAS GRACIAS
Quien se atreve a enseñar nunca debe dejar de aprender
John Cotton Dana