Dr. Aliczki Manó, Ph.D.

MTA, Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet,

Magatartásneurobiológiai Osztály,

Magatartásélettan és Stressz Kutatócsoport

Kannabinoidkezelések a szorongásos

zavarok terápiájában?

Problémák és új perspektívák

Budapest Science Meetup | FabLab, 2014. május 08.

Az indiai kender (Cannabis indica) származékainak felhasználása

• Ókori asszír, hindu és kínai kultúrákban élvezeti, rituális és gyógyászati célok

• Európában az 1800-as évektől

• 1906. Pure Food and Drug Act (Washington D.C.): korlátozzák a forgalmát

• 1925. Nemzetközi Ópium Konvenció (Genf): betilják exportját olyan országokba, ahol tiltott szer

Seth RogenBob Marley Snoop Dogg Method Man & Redman

Bill Clinton Barack Obama Bill Gates Morgan Freeman Walter White

• 1960-as évek: fitokannabinoidok

• tetrahidro-kannabinol

• kannabidiol

• 1980-90-es évek: kannabinoid receptorok

(Walter Devane)

• CB1R – központi idegrendszer (Lisa

Matsuda)

• CB2R – immunrendszer és központi

idegrendszer (Sean Munro)

• CB???R – központi idegrendszer és

periféria (pl. érfal)

• 1990-es évek: endokannabinoidok

• anandamid (AEA)

• 2-arachidonoil-glicerol (2-AG)

Kannabinoidok és az endokannabinoid rendszer

Raphael Mechoulam

Lumir Hanus & Walter Devane

Shimon Ben-Shabat

George Kunos

ICRS Mechoulam-díj, 2005

Walter Devane

Preszinaptikus

idegsejt

Posztszinaptikus

idegsejt

CB1R

Lipid prekurzor

• 2000-es évek: retrográd endokannabinoid jelátvitel

• idegsejtek kommunikációjának szabályozása

• bemenet szabályozása az aktivitás függvényében

• Finom szabályozás: CB1R interneuronokon

Az endokannabinoid rendszer működése

Anatol Kreitzer Wade Regehr

Freund Tamás

+

+

Endokannabinoid

transzporter

+

-

AEA/2-AG

• Kannabinoid receptorok az emóciókat szabályozó agyterületeken

• Empirikus magatartási tapasztalatok a „kannabinoid manipulációkról”: kedvező hatás a

szorongásra

endokannabinoid jelátvitel manipulálásával befolyásolhatók egyes emóciók pl. szorongás?

terápiás lehetőség egyes humán szorongásos zavarok esetében?

• A kérdéskör intenzív vizsgálata, legelőször laborállatokon

A szorongás endokannabinoid kontroll alatt áll?

Hippocampus

CB1R mRNS (autoradiográfia, egér agy, szagittális metszet)Howlett és mtsai., 2002. Pharmacol Rev 54, 161-202.

Prefrontális kéreg

Preszinaptikus

neuron

Posztszinaptikus

neuron

CB1R

Lipid prekurzor

+

+

Endokannabinoid

transzporter

+

AEA/2-AG

-

Kannabinoid manipulációk

Serkentés

• Receptorok aktiválása farmakológiai

kezeléssel

• Csökkent szorongás

• : Ellentmondások

• Környezet-függés

• Kezelés közvetlenül egyes

releváns agyterületeken

• : konzisztensebb hatások

• Endokannabinoid visszavétel gátlása

• Endokannabinoid lebontás gátlása

•Csökkent szorongás

•: Kevesebb ellentmondás,

környezet-függés

Az endokannabinoid jelátvitel manipulációinak lehetőségei:

Gátlás

• Receptorok „kiütése” genetikai

módszerekkel (CB1R KO állatok)

• Receptorok gátlása farmakológiai

kezeléssel

• Megnövekedett szorongás

• : Ellentmondások

• Környezet-függés

• Kezelés közvetlenül egyes

releváns agyterületeken

• : konzisztensebb hatások

1. Receptorok manipulációk hatásai ellentmondásosak, indirekt manipulációk hatásai

konzisztensebbek

2. Szisztémás kezelések ellentmondásosabbak a közvetlen agyi kezeléseknél

Magyarázat

3. A hatások környezeti körülményektől való erőteljes függése

Magyarázat

Problémák és potenciális magyarázatok

Howlett és mtsai., 2002. Pharmacol Rev 54, 161-202.

Fokozott

endokannabinoid

jelátvitel

≠

Összefoglaló könyvfejezet: Aliczki és Haller, 2014 Springer

endokannabinoid jelátvitel szorongás

szorongáskörnyezeti inger A agyi interpretáció

Ø szorongáskörnyezeti inger B agyi interpretáció

endokannabinoid jelátvitel

• Új magatartási megközelítés: Endokannabinoid jelátvitel a környezeti kihívásokkal való

megküzdést befolyásolja?

• Modern farmakológiai megközelítés: indirekt endokannabinoid manipuláció

• AEA lebontás gátlása (URB597) AEA feldúsul fokozott AEA jelátvitel

• Kísérlet patkányokon: környezeti változásokra adott reakciók

• eltérő mértékben „kellemetlen” környezet

• Gyenge/intenzív megvilágítás

• Szoktatás/nincs szoktatás

Új megközelítés: környezeti kihívásokkal való megküzdés

* *

0

10

20

30

Nyíl

t k

ari

id

ő %

gyenge intenzív intenzív Megvilágítás

igen igen nem Szoktatás

- „kellemetlenség” +

Haller, Goldberg, Pelczer, Aliczki, Panlilio. Psychopharmacology. 2013; 230 (3): 353-62.

megemelt keresztpalló

szorongáskörnyezeti inger A

Ø szorongáskörnyezeti inger B

0 0,1 0,3 mg/kg URB597

• Kihívással való megküzdés: disztinkt, egyeden belül stabil stratégiák

• Aktív (proaktív): belső motivációk, rutin, csökkent környezeti reaktivitás

• Passzív (reaktív): környezeti reaktivitás erős, elkerülő, passzív válaszok

Megküzdési stratégiák

Haller, Aliczki, Pelczer, Spitzer, Balogh, Kantor. Psychopharmacology. 2014; 231 (3): 593-601.

Haller, Goldberg, Pelczer, Aliczki, Panlilio. Psychopharmacology. 2013; 230 (3): 353-62.

passzív kevert aktív stratégia

Szö

ké

si kís

érl

ete

k i

dő

%

0

20

40

60

80

100

1. Teszt 2. Teszt

* *

2. Teszt

URB597

0,3 mg/kg

1. Teszt

*

Szö

kési kís

érl

ete

k i

dő

%

0

20

40

60

80

100*

URB597

0,3 mg/kg

Es

ete

k a

rán

ya

(%

)

0

20

40

60

80

100

Kísérlet patkányokon:

• Kihívás (csipesz a farokra) – kategorizálás

• Kezelés – Ismételt kihívás – kategorizálás

Kísérlet egereken:

• Kihívás (hátrafordítás) – kategorizálás

• Kezelés – Ismételt kihívás – kategorizálás

• Humán párhuzam: „A” (aktív), „B”-vel (passzív), „C”-vel (patológiásan passzív)

• Környezeti ingerekre adott inadekvát, eltúlzott válasz

• Fóbiák

• Poszttraumatikus stressz zavar (PTSD)

• traumatikus élmény (háború, baleset, nemi erőszak, természeti katasztrófa)

• Népbetegség (USA-ban népesség 6,8%-a!)

• Komoly tünetek

• Trauma ismételt belső újraélése

• Traumára emlékeztető élmények kerülése

• Felajzott állapot

• Farmakoterápia a mai napig nem teljes körűen megoldott

Megküzdés manipulációival kezelhetőek lehetnek egyes zavarok?

Terápiás haszon?

Rambo (First blood, 1982, Sylvester Stallone)

• PTSD laboratóriumi modellezése

• Vizsgálat egereken

Haller, Aliczki, Pelczer, Spitzer, Balogh, Kantor. Psychopharmacology. 2014; 231 (3): 593-601.

2. nap

viselkedés elemzése

1. nap

14 napAEA jelátvitel

serkentése

0

2

4

6

Rác

s e

xp

lorá

ció

ja

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Összes

Sokkok közti szünetek

*

0

1

2

3

Vo

na

lke

reszte

zé

sek

0

5

10

15

20

*

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Összes

Sokkok közti szünetek

0

10

20

30

Derm

ed

és (

se

c)

0

90

180

270

*

1 2 3 4 5 6 7 8 9 Összes

Sokkok közti szünetek

0 0,3 mg/kg URB597

-60

-40

-20

Sokk

+20

-2

-1

Sokk

+1

+2

+3

+4

Alap 30 90 150 210

Em

léke

zte

tőE

mlé

ke

zte

tő

Éb

red

és

ek / m

inA

lvá

s (

idő

%)

*

*

+40

*

Alap 30 90 150 210

Em

léke

zte

tőE

mlé

ke

zte

tő

* * *

Emlékeztető után eltelt idő (min)

Haller, Aliczki, Pelczer, Spitzer, Balogh, Kantor. Psychopharmacology. 2014; 231 (3): 593-601.

2. nap

viselkedés elemzése

1. nap

14 napAEA jelátvitel

serkentése

Alvásmintázatokvizsgálata (EEG)

Emlékeztető után eltelt idő (min)

0 0,3 mg/kg URB597

•

•

•

Összefoglalás

válaszkörnyezeti inger agyi interpretáció

Fokozott AEA jelátvitel Aktív megküzdés Trauma hosszú távú hatásai

endokannabinoid jelátvitel szorongás

• Az endokannabinoid jelátvitel összetettebb feladatok lát el az idegrendszeri folyamatok szabályozásában, mint eddig hittük, ennek megfelelően a magatartási hatások vizsgálatának eddigi megközelítései is helytelenek voltak.

• Az endokannabinoidok a környezeti ingerek agyi interpretációját befolyásolják, és ezen keresztül hatnak a magatartásra.

• Az új megközelítés potenciális terápiás eszközök fejlesztéséhez vezethet.

Konklúziók

MTA KOKI, Magatartásneurobiológiai osztály, Budapest

National Institute on Drug Abuse,

IRP, NIH, Baltimore, MD, USA

Köszönetnyilvánítás

Dr. Steven R. Goldberg, Ph.D.

Dr. Leigh V. Panlilio, Ph.D.

Balogh Zoltán & Varga ZoltánDr. Kántor Sándor, Ph.D.Dr. Haller József, D.Sc. Dr. Mikics Éva, Ph.D. Dr. Zelena Dóra, M.D., Ph.D.

Országos Tudományos Kutatási Alap

K101645 számú pályázata

Gyimesiné Pelczer KatalinSpitzer Klaudia

Köszönöm a figyelmet!