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JQuiles 2014 Cardiotoxicidad por Quimioterápicos Dr. Juan Quiles @juanquiles Cardiotoxicidad por Quimioterápicos

Cardiotoxicidad por Quimioterapia

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Sesión clínica acerca de la toxicidad cardiaca de los diferentes tratamientos de quimioterapia, en especial antraciclinas y trastuzumab, así como recomendaciones sobre el seguimiento y tratamiento de los pacientes.

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Cardiotoxicidad por Quimioterápicos

Dr. Juan Quiles

@juanquiles!

Cardiotoxicidad por Quimioterápicos

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Caso clínico

• Mujer 60 años!

• FRCV: HTA, hipercolesterolemia!

• Tiroidectomía en 2009 por bocio multinodular!

• No cardiopatía previa conocida!

• Carcinoma ductal de mama izquierda Her2+++!

• 3/1/13: mastectomía izquierda!

• Se plantea QT adyuvante

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Caso clínico

• 11/2/13 a 15/4/13: 4 ciclos de Adriamicina + Ciclofosfamida!

• 6/5/13 a 23/7/13: Paclitaxel + Trastuzumab semanal x 12!

• desde el 23/7/13 Trastuzumab (previsto 1 año) + Letrozol (previsto al menos 5 años)!

• Seguimiento Cardiológico: !

• Ecocardiograma Febrero 2013: FEVI 60%!

• Inicio de disnea a principios de noviembre hasta hacerse de pequeños esfuerzos

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Ecocardiograma 12/11/13

• FEVI 34%. Insuficiencia mitral moderada.

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ECG 18/11/13

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• Se inicia tratamiento médico!

• Ramipril 2,5 mg/24h!

• Ivabradina 5 mg/12 h (refiere intolerancia previa a betabloqueantes)!

• Eplerenona 25 mg/24 h!

• Atorvastatina 40 mg/24h!

• Se suspende Trastuzumab y se mantiene Letrozol

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REVISIÓN 16/1/14

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proBNP: 1454 pg/ml [0-150]!TnI: <0,017 ng/ml [0-0,056]

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CARDIOTOXICIDAD POR QT

• La utilización de quimioterapia ha mejorado el pronóstico de los pacientes oncológicos, por lo que existe una preocupación creciente sobre las consecuencias a largo plazo de la QT. El enfermo oncológico de hoy no debe convertirse en el enfermo de IC de mañana.!

• Predisposición multifactorial, determinada por la interacción entre factores genéticos y ambientales (sexo, edad, HTA, dislipemia, antecedentes familiares de EC o ICC…)!

• Intensidad variable: desde alteraciones subclínicas asintomáticas hasta eventos potencialmente letales.

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• Desarrollo de forma aguda, subaguda o crónica.!

• Aguda/Subaguda: hasta 2 semanas tras el fin del tratamiento: cambios QT, arritmias, SCA, pericarditis…!

• Crónica: puede aparecer en el primer año o pasado el primer año de tratamiento: disfunción sistólica y/o diastólica!

• Potenciales toxicidades cardiovasculares: prolongación QT y arritmias, inducción de isquemia miocárdica e IAM, HTA, tromboembolismo venoso o arterial y disfunción ventricular o insuficiencia cardiaca

CARDIOTOXICIDAD POR QT

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ANTRACICLINAS

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ANTRACICLINAS

• Doxorubicina y epirubicina son uno de los principales tratamientos en linfomas,leucemias, sarcomas y cáncer de mama.

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ANTRACICLINAS

• Doxorubicina y epirubicina son uno de los principales tratamientos en linfomas,leucemias, sarcomas y cáncer de mama.

• Mecanismo de cardiotoxicidad:

• Daño por estrés oxidativo (formación de radicales libres), que induceapoptosis o necrosis de miocitos: daño generalmente irreversible(cardiotoxicidad tipo I)

• El daño se piensa que se produce en el momento de la exposición aunquela presentación clínica ocurra años después.

• Una FEVI conservada no se debe interpretar como ausencia decardiotoxicidad.

• Puede aparecer toxicidad aguda (generalmente disfunción VI reversible,durante o tras la administración), crónica de inicio precoz (<1 año) y crónicatardía.

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ANTRACICLINAS

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ANTRACICLINAS

• Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con eluso concomitante o secuencial de otros agentes.

• 400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%

• 200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica

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ANTRACICLINAS

• Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con eluso concomitante o secuencial de otros agentes.

• 400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%

• 200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica

• Los supervivientes a largo plazo de tumores tratados conantraciclinas tienen una probabilidad de muerte 8 vecessuperior que la población general.

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ANTRACICLINAS

• Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con eluso concomitante o secuencial de otros agentes.

• 400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%

• 200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica

• Los supervivientes a largo plazo de tumores tratados conantraciclinas tienen una probabilidad de muerte 8 vecessuperior que la población general.

• La IC sintomática secundaria a míocardiopatía pordoxorubicina tiene una elevada mortalidad de hasta el 60% endos años.

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OTROS QT CONVENCIONALES

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OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

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OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina

• Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !

• La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina hasta IAM.

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OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina

• Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !

• La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina hasta IAM.

ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA / ifosfamida

• Generalmente no causan cardiotoxicidad significativa. Pueden causar también daño irreversible (tipo I)!

• La infusión rápida de altas dosis puede provocar pericarditis aguda y miocarditis hemorrágica letal.

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OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina

• Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !

• La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina hasta IAM.

ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA / ifosfamida

• Generalmente no causan cardiotoxicidad significativa. Pueden causar también daño irreversible (tipo I)!

• La infusión rápida de altas dosis puede provocar pericarditis aguda y miocarditis hemorrágica letal.

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Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

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Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

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Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

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Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

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Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

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Tratramientos dirigidos a HER2: Trastuzumab

• Mecanismo: deterioro de la contractilidad sin pérdida de miocitos (daño tipo II). No es dosis dependiente y puede ser reversible tras suspender el fármaco. En monoterapia produce disfunción VI en 2-7%.!

• Junto con antraciclinas!

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• Los pacientes con normalización de la FEVI tras sufrir un deterioro con trastuzumab toleran generalmente un nuevo intento con el fármaco!

• No está claro si lapanitib (KI) es menos cardiotóxico que trastuzumab. Parece que su incidencia de disfunción VI es menor (1,6%). Produce prolongación del intervalo QT

Mejora un 33% la supervivencia y un 50% la recurrencia de mujeres con tumores HER-2 positivos

Incrementa la toxicidad cardiaca: - Disfunción VI: 10 al 28% - IC NYHA III-IV: 3 al 16%

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Inhibidores de la angiogénesis (VEGF/PDGF)

• Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib!

• Los tres originan HTA significativa en más de un 20%. Aparece en cualquier momento durante el tratamiento y parece relacionarse con la dosis.!

• Tromboembolismo venoso: 4% con sunitinib y sorafenib y 12% con bevacizumab (esta última también arterial). Los eventos tromboembólicos no parecen relacionarse con la dosis.!

• La incidencia de IC con estos fármacos está relacionada con la HTA y oscila entre 1,7 y 3%!

• El corazón es más sensible a los fármacos inhibidores de la angiogénesis en situaciones de estrés como la HTA.

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PREVENCIÓN

• A todos los pacientes se les debe realizar una evaluación cardiovascular para detectar los pacientes de alto riesgo. !

• Tratar de forma efectiva las condiciones preexistentes como HTA y enfermedad coronaria.!

• En las estrategias combinadas con antraciclinas se puede reducir la toxicidad cardiaca: !

• reduciendo las dosis de antraciclinas!

• utilizando perfusión continua para reducir el pico plasmático!

• utilizando agentes como dexrazoxano!

• introducir intervalo libre entre antraciclina y trastuzumab!

• Realizar un cuidadoso seguimiento de la función ventricular e iniciar tratamiento precoz en caso de detectar disfunción ventricular: cuanto mayor es el intervalo entre la finalización de la QT y el inicio del tratamiento en pacientes que han desarrollado cardiotoxicidad por antraciclinas, menor es la posibilidad de recuperación de la FEVI.

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PREVENCIÓN• Metaanálisis de estudios en

los que se administró antes de la QT profilaxis con dexrazoxane, betabloqueante, estatina o IECA frente a control.!

• Estudios con antraciclinas, solas o en combinación en pacientes con FEVI normal.!

• Objetivo pricipal: disminución de la FEVI y/o desarrollo de IC.!

• La profilaxis mejoró el objetivo primario: RR 0,31 (IC95% 0,25-0,39). El análisis por tipo de fármaco fue similar, ofreciendo todos un efecto protector similar.

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SEGUIMIENTO• Antes de iniciar la QT se debe obtener un ECG y un ecocardiograma

basal, para evaluar la FEVI, especialmente en presencia de FRCV, edad >60a, enfermedad CV previa o irradiación mediastínica previa. !

• Evaluación seriada de la FEVI:!

• Tras administrar la mitad de la dosis planificada.!

• Tras administrar una dosis acumulada de 300 mg/m2 de doxorubicina o 450 mg/m2 de epirubicina (240 mg/m2 y 360 mg/m2 respectivamente en >60a)!

• A los 3, 6, 9 y 12 meses tras finalizar el tratamiento.!

• Una reducción de ≧10% sobre basal o una FEVI<50% precisa revaluación o interrupción del tratamiento.

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• La elevación de troponina I se produce de forma precoz tras la administración de QT y predice el desarrollo de disfunción ventricular y su severidad.!

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• BNP se correlaciona con la aparición de eventos cardiovasculares. Los pépticos natriuréticos son más sensibles para detectar la IC precoz que la ecocardiografía.

SEGUIMIENTO

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SEGUIMIENTO

Paciente tratado con Antraciclinas

FEVI<40%

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SEGUIMIENTO

Paciente tratado con Trastuzumab

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SEGUIMIENTO

Paciente tratado con Trastuzumab

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TRATAMIENTO

• En pacientes asintomáticos con disfunción ventricular, pero FEVI ≧40%, iniciar tratamiento de IC y suspender antraciclinas, con revaluación de la FEVI en 3 semanas.!

• Pacientes asintomáticos con FEVI < 40%: suspender antraciclinas y/o trastuzumab. Iniciar tratamiento con IECA/ARAII + BB para prevenir el desarrollo de IC sintomática!

• Pacientes con elevación de TnI durante el tratamiento con antraciclina: enalapril (guías ESMO

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CONCLUSIONES

• Es importante conocer la toxicidad de la QT y utilizar aquellos que reduzcan la toxicidad cardiaca sin comprometer su eficacia antitumoral.!

• Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar una evaluación exhaustiva para determinar el paciente más susceptible de sufrir cardiotoxicidad y tratar las condiciones preexistentes.!

• La prevención con dexrazoxane, estatinas, IECA o betabloqueante puede reducir la cardiotoxicidad. !

• Es importante realizar una evaluación regular y tratamiento precoz en caso de detectar daño miocárdico. El ecocadiograma es la prueba principal, con posible utilidad de marcadores como TnI y BNP.

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Gracias