BP S14 - Pharmacie Galénique 1 / 6 V 2.1 Chapitre IV / Tome 2 – Les différentes formes pharmaceutiques

Compétences attendues : - Citer, expliquer les différentes causes d’altérations. - Citer, expliquer et justifier les différentes méthodes de conservation. - Citer les principaux conservateurs figurant à la Pharmacopée.

Introduction : Les activités de préparation consistant en la réalisation de médicaments non disponibles dans l’industrie. En France, les différentes étapes à suivre lors de la détermination de la date de péremptions d’une préparation ne sont pas discutées. La mention de cette date n’est d’ailleurs pas obligatoire pour les préparations magistrales. La date limite de conservation doit tenir compte des informations sur la stabilité du produit recueillies dans la littérature ( pharmacopée, notice de spécialité reconditionnées ……) ou auprès du fabricant du principe actif utilisé. Si les informations obtenues sont insuffisantes, le pharmacien doit tester lui-même la stabilité de sa préparation, et rechercher les différentes causes d’altération.

1 - Les différentes causes d’altération :

Elles peuvent être altérées à trois types de facteurs :

1.1 Les facteurs physiques : • La chaleur : - accélère les réactions chimiques - facilite l’évaporation des solvants - favorise certaines réactions biochimiques • La lumière : - entraîne (parfois) des transformations moléculaires - entraîne (parfois) des décompositions - entraîne (parfois) des réactions d’oxydations ou de réductions

Chapitre VI Conservation et conditionnement des préparations

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1.2 Les facteurs chimiques : • l’air peut entraîner une oxydation spontanée dans des conditions ordinaires de température et de pression. - le gaz carbonique peut réagir avec des composés acides donnant un phénomène d’effervescence. - la vapeur d’eau peut provoquer des réactions d’hydrolyse. - la présence d’eau facilite les altérations par hydrolyse des substances.

Certaines substances absorbent la vapeur d’eau atmosphérique et se liquéfient : C’est le phénomène de la déliquescence.

D’autres rejettent leur eau de constitution dans l’atmosphère et dessèchent : C’est le phénomène de l’efflorescence.

1.3 Les facteurs biologiques :

Des microorganismes ( bactérie, levures, moisissures ) peuvent se développer dans certaines préparations entraînant des dégradations du médicament.

2. Mise en évidence des altérations :

Les critères qualitatifs et quantitatifs suivants seront étudiés en comparaison avec une formule fraîchement préparée :

• Examen microscopique des caractères organoleptiques ( limpidité, coloration, odeur) .

• PH • Concentration en principe actif.

3. Les méthodes de conservations :

Pour éviter les altérations, il est important de conserver les préparations : • Dans un endroit, à l’abri de la lumière, de la chaleur et de l’humidité. • Dans des flacons isolant de la lumière ( flacon coloré ou opaque ) . • Dans des conditionnements unitaires ( gélule, suppositoires ). • Dans des flacons complètement remplis et bien bouchés. • Dans conditionnement munis d’un dispositif déshydratant.

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4. Les principaux conservateurs :

La pharmacopée fixe des limites à l’usage de conservateurs en donnant une liste de conservateurs autorisés. Leur incorporation dans une préparation doit être justifiée par son utilité et son efficacité. Ils sont utilisés à une concentration donnée selon leur mode d’administration. Toutes aditions de conservateur doit être indiquée sur l’étiquette.

• Exemples de conservateurs autorisés à toutes concentrations : - acide ascorbique et ses sels de sodium et de potassium - glycérol - tocophérol

• Exemple de conservateurs autorisés avec limite de conservation : - alcool éthylique à 10% v/v

- alcool benzylique - acétates de chlorexidine - parahydroxybenzoate de méthyl et de propyl.

A partir de ces différents critères et en tenant compte de toutes les conditions de détention et d’utilisation, le pharmacien pourra décider d’une date limite d’utilisation du médicament qu’il vient de fabriquer.

• Lorsqu’une spécialité commercialisée est déconditionnée et utilisée comme source de principe actif, que la durée de conservation corresponde au maximum à 25% du temps restant à couvrir jusqu’à la péremption de la spécialité, dans la limite de 6 mois maximum. • Dans les autres cas, il faut prendre la durée du traitement ou au maximum 30 jours.

5. La conservation des spécialités pharmaceutiques Un médicament est considéré comme stable lorsque, dans un laps de temps déterminé, ses propriétés essentielles ne changent pas ou changent au plus dans des proportions tolérables. La dégradation partielle du principe actif et des excipients est admise dans la mesure où elle n’affecte pas l’effet thérapeutique recherché et ne s’accompagne d’aucun changement notable de la toxicité.

5.1 La date de péremption :

La détermination de la date de péremption d’un médicament s’effectue à partir d’études de dégradation accélérée et d’études de stabilité en temps réelles. Les médicaments nouvellement commercialisés ont une date de péremption limitée ( en général ) à 2 ans. Cette durée ne peut excéder 5 ans pour des raisons réglementaires. La date limite d’utilisation des spécialités pharmaceutiques doit obligatoirement figurer sur l’emballage extérieur ( Article R- 5143 CSP ).

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5.2 Le respect des conditions de stockage : La date de péremption ne s’applique qu’à un emballage intact, non ouvert, non endommagé et seulement si les conditions de conservation spécifiques par le fabricant ont été respectées.

Température de conservation des médicaments ( Pharma copée Française X ème édition) .

Congelé ou au congélateur < - 15° C Réfrigéré ou au réfrigérateur + 2° C à + 8° C Au frais + 8° C à + 15° C A température ambiante + 15° C à + 25° C

Après la date de péremption, le médicament ne peut plus être utilisé et doit être retourné à la pharmacie pour destruction.

5.3 Le respect de la chaîne du froid

Le respect de la chaîne du froid pour la distribution et le stockage des médicaments dits « thermosensibles » nécessite la mise en place d’outils et de procédures spécifiques. L’officine doit garantir la traçabilité de la température au cours de leur stockage. Un grand nombre de produits thermosensibles (conservation définie par l’AMM à une température comprise entre + 2°C et 8°C) arrive en pharmacie de ville pa r le biais de la sortie de réserve hospitalière. Certains produits exigent un stockage à une température inférieure à 15°C et d’autres à une température inférie ure à 25° C. 5.3.1 Recommandations officielles Après les recommandations sur la chaîne du froid publiées en novembre 2005 par la DRASS, le Conseil National de l’Ordre des Pharmaciens a publié le 15 mai 2006, un document sur les recommandations relatives aux bonnes pratiques de gestion des produits de santé soumis à la chaîne du froid entre 2° et 8° C. Le pharmacien doit mettre en œuvre les moyens permettant de garantir le respect des conditions de conservation des médicaments qu’il a sous sa responsabilité. Parmi les recommandations, il est demandé entre autres : - d’assurer le stockage et la conservation dans des enceintes climatiques à température dirigée et contrôlée ; - d’effectuer des enregistrements de température qui seront archivés afin d’apporter la preuve des conditions de conservation.

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5.3.2 Quels sont les enjeux liés à la chaîne du fro id ? - Enjeu de Santé publique : C’est la vie de certains patients qui pourrait être mise en danger à cause d’une rupture de cette chaîne. - Enjeu économique : De nombreux médicaments devant être conservés au frais ont un prix élevé. La législation interdit au répartiteur la reprise des produits dits « frigo » (car aucune garantie quant à la continuité de la chaîne du froid à l’officine). La rupture de la chaîne du froid entraîne la sortie obligatoire du circuit de distribution. 5.3.3 La responsabilité du pharmacien face à la rup ture de la chaîne : Le pharmacien sera responsable en cas d’incident né d’un effet indésirable d’un médicament de ce fait. L’inorganisation est passible de sanctions administratives mais aussi de lourdes sanctions pénales au titre de la mise en danger d’autrui. Dans le cadre de la maîtrise de la qualité à l’officine, il est important de pouvoir justifier du maintien de la chaîne du froid recommandé par le fabricant. 5.3.4 Procédures pour respecter la chaîne du froid : - Réception - rangement Dès réception des spécialités nécessitant un stockage au froid, la personne désignée, assurant la qualité se charge : - En priorité du contrôle du produit (état du conditionnement et présence de plaques eutectiques dégageant du froid). - Du rangement immédiat dans le réfrigérateur. Dans le cas contraire le produit est à retourner au grossiste. 5.3.5 Registre d’entrée et de sortie des produits t hermosensibles Tenir un registre avec : - Mention de la date et heure d’arrivée à l’officine. - Nom du produit. - Quantité reçue. - N° de lot avec date de péremption. - Date de délivrance.

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5.3.6 Le réfrigérateur :

- Doit être affecté qu’à la seule fonction de stockage de médicaments ou vaccins (aucune nourriture). - Ne doit pas être surchargé. - Eviter l’ouverture de la porte. - Doit avoir une ventilation suffisante pour assurer sa fonction de maintien au froid. - Régler et contrôler le thermostat. - Il est préférable d’avoir un réfrigérateur à froid ventilé (meilleure homogénéité de température). - Pas exposer au soleil.

5.3.7 Traçabilité des relevés de température

Il est très important d’assurer une traçabilité des relevés de températures afin de répondre, le cas échéant aux autorités de contrôle (justificatif en cas de contentieux avec un patient). Il faut bien surveiller les températures afin d’éviter toute période de gel pouvant rendre inefficace un produit. De même que des températures supérieures aux normes requises peuvent altérer et rendre un médicament inactif. 5.3.8 Comment assurer la traçabilité ? Les températures peuvent être enregistrées directement par des sondes placées dans le réfrigérateur munis d’un système d’affichage et d’un moyen d’alarme. Dans tous les autres cas, il faut noter quotidiennement à heure régulière la température interne du réfrigérateur (au moins 2 fois par jour et sur un cahier destiné à cet effet). 5.3.9 Qualités attendues d’une armoire réfrigérée : - Froid ventilé. - Uniformité de la température. - Porte vitrée. - Pas d’humidité ni de condensation. - Dégivrage permanent et automatique. - Thermomètre de contrôle. - Encastrable.

5.3.10 Qualités attendues d’une sonde de traçabilit é :

- prise de température à intervalles réguliers à l’intérieur de l’armoire ; - transmission des données, visualisation des courbes de températures et archivage sur l’ordinateur.

5.3.11 Délivrance au patient :

Il est impératif de ne sortir le produit qu’au dernier moment et de lui fournir un conditionnement approprié au transport (ex : pochette proposée par les fabricants et équipée de plaques eutectiques pour ne pas rompre la chaîne du froid). La dispensation s’accompagne des recommandations au patient pour la bonne conservation du médicament au domicile.