Chemioterapia w wieku podeszłym

Lek. med . Anna Sowa

Pacjent w wieku podeszłym

Pacjent w wieku podeszłym- problemy

Prawie wyłącznie w wieku podeszłym: Niezwiązana z chorobą hipotermia Nietrzymanie moczu

Częściej w wieku podeszłym niż w innych grupach wiekowych:

Przewlekła białaczka limfatyczna, gammapatie monoklonalne

Demencja Upadki, złamania Udar Choroba wrzodowa Śpiączka cukrzycowa

Pacjent w wieku podeszłym- problemy Częste leczone u starszych pacjentów

schorzenia: Depresja Cukrzyca Krwawienie z PP Zaburzenia słuchu/ wzroku Niewydolność serca Niedoczynność tarczycy Anemia z niedoboru Fe, witaminy B 12

Karcynogeneza …a wiek

Ścisły związek między wiekiem a karcynogenezą

Zmiany molekularne związane z mechanizmem starzenia, naśladują proces karcynogenezy

Karcynogeneza….. a wiek Wciąż niewiele

wiadomo o różnicach w biologii nowotworów w zależności od wieku chorego

Ze względu na osobniczy przebieg procesu starzenia sformułowano pojęcie wieku funkcjonalnego

Onkologia geriatryczna Osoby > 65 r.ż stanowią najszybciej rosnącą grupę

społeczną .Szacuje się, że w ciągu 20 lat stanowić będą 20% populacji

O.G posługuje się interdyscyplinarnym i wielowymiarowym podejściem do chorych na nowotwory

Opiera się na 4 zasadach:1. Zachowaniu autonomii chorego2. Odnoszeniu przez niego ewidentnej korzyści podczas

leczenia3. Nieszkodzeniu mu4. Sprawiedliwości w trakcie podejmowania decyzji

Kolejny etap- leczenie !

Wprowadzenie Wraz z upływem lat życia zmieniają się czynności

życiowe i sposób funkcjonowania organizmu( mniejsze rezerwy narządowe, mniejsza zdolność do naprawy urządzeń komórkowych, choroby współistniejące)

Farmakokinetyka Właściwości farmakodynamiczne

farmakokinetyka

związek między podaniem leku, czasem trwania jego dystrybucji i stężeniem osiągniętym w różnych częściach ustroju ( proces wpływu organizmu na lek)

Zmiany parametrów farmakokinetycznych związane z wiekiem: Wchłanianie- zmniejszone-mniejsza skuteczność

leków doustnych Objętość dystrybucji- zmniejszona- zwiększenie

stężenia w osoczu i toksyczności niektórych leków( np. cisplatyna, taksoidy, etopozyd , irynotekan)

Metabolizm wątrobowy- zmniejszony- może wpływać na stężenie chemioterapeutyków degradowanych w wątrobie

Wydzielanie nerkowe-stosując leki wydzielane przez nerki ( karboplatyna, topotekan, metotreksat)należy dostosować według najnowszych zaleceń ( nadmierne stężenie w osoczu, działania toksyczne)

farmakodynamika

określa mechanizm działania leku na poziomie molekularnym oraz bada jego efekty fizjologiczne i biochemiczne na organizm (proces wpływu leku na organizm)

Farmakodynamika vs Farmakokinetyka

Wskaźnik terapeutyczny

Jest miarą bezpieczeństwa stosowania danego leku, określa go stosunek między dawką wywołującą efekt u 50% danej populacji a dawką śmiertelną dla 50% populacji

Wskaźnik terapeutyczny= LD50/ ED50

Wysoki WT oznacza lek relatywnie bezpieczny

W przypadku leków ( przeciwnowotworowych) o małym WT zmiany FK i FD mogą prowadzić do poważnych następstw

Zalecenia- chemioterapia u pacjenta >65 r.ż

Zalecenia 1. Określenie celu chemioterapii Ocena czy chory jest w stanie znieść

chemioterapię A. Wyłącznie leczenie wspomagające – jako

najlepsze postępowanie u pacjenta w złym stanie, z licznymi obciążeniami(nawet gdy nowotwór można potencjalnie wyleczyć)

B. W przypadku leczenia paliatywnego ( jego celem jest łagodzenie objawów – nacisk na unikanie działań toksycznych

C. Gdy chth pozwala wyleczyć chorego należy się starać utrzymywać intensywność dawkowania

Zalecenia Intensywność

dawkowania- Zalecenie to wynika ze

stromego przebiegu krzywej zależności między wielkością dawki a stopniem odpowiedzi

Często obserwowane w grupie osób starszych zmniejszenie wielkości dawki lub opóźnienie jej podania może niekorzystnie wpłynąć na szansę wydłużenia życia( zwłaszcza chth adiuwantowa)

Zalecenia 2. Ocena

zależnych od wieku zmian charakterystyki farmakokinetycznej chemioterapeutyku i ich skutki:

Ifosfamid- dostosować w zależności od czynności nerek i stężenia albumin; rozważyć przedłużony wlew oraz adaptację wielkości dawki

Melfalan/ dakarbazyna-dostosować do czynności nerek, brak argumentów przemawiających za zmniejszeniem dawki a priori u osób starszych

Gemcytabina- nieprzewidywalna FK, ogólnie dobra tolerancja u osób starszych

Doksorubicyna-większa supresja szpiku i kardiotoksyczność, możliwe rozwiązania: zmniejszenie dawki, zmiana trybu leczenia, zastosowanie czynników wzrostu

Zalecenia2.Ocenia zależnych od wieku zmian

charakterystyki farmakologicznej chemioterapeutyku i ich skutki

Należy podkreślić, ze zasada redukcji dawek w oparciu o zmiany farmakodynamiczne związane z wiekiem nie została dotąd potwierdzona ( na razie brak prospektywnych badań klinicznych)

Zalecenia

3. Indywidualizacja leczenia

Różnice pomiędzy osobami starszymi są większe niż różnice dzielące osoby młode ( choroby współistniejące, interakcje lekowe)

Zalecenia3. Indywidualizacja leczenia W przypadku większości chemioterapeutyków

zaawansowany wiek nie jest przeciwwskazaniem do zastosowania pełnych dawek

Główne czynniki ograniczające to zły stan sprawności i wiele chorób współistniejących

Zalecenia4. Możliwość podjęcia mniej toksycznego

leczenia

Powyżej 70 r.ż – rośnie ryzyko powikłań toksycznych

Leczenie hormonalne i ukierunkowane molekularnie jest szczególnie obiecujące u osób starszych, zazwyczaj nie wywołuje działań niepożądanych typowych dla klasycznych cytostatyków( w monoterapii albo w skojarzeniu z mniej toksyczną chemioterapią)

Zalecenia

5. Konieczność przeprowadzenia COG( Całościowa Ocena Geriatryczna) przed podjęciem leczenia

Wykazano, że przyczynia się do poprawy wyników

Konieczna dalsza próba uproszczenia COG!

COG obejmuje: Analizę stanu

sprawności, Chorób

towarzyszących, Warunków socjalnych

i ekonomicznych, Stanu odżywiania(u

62%-niedożywienie) Polipragmazji, Obecności zespołów

geriatrycznych.

Zalecenia

Starzenie się nawet mimo braku określonej choroby prowadzi do stałego zmniejszania rezerw narządowych i wymaga coraz większego nakładu energii do utrzymania homeostazy w warunkach stresu

Zalecenia

COG : Zespół wyczerpania rezerw Kryteria Frieda: 1. utrata masy ciała 2. powolny chód 3. niski poziom aktywności fizycznej 4. odczuwanie zmęczenia/ wyczerpania 5. osłabienie ( siła chwytności ręki) ZWR rozpoznaje się, jeśli chory odbiega od normy

w 3 parametrach Istotne w biochemii : Hb, albuminy, cholesterol,

CRP

Zalecenia

6. Leczenie wspomagające lub osłaniające może być pomocne

Może odegrać zasadniczą rolę w zmniejszaniu działań toksycznych

G-CSF – u osób > 65 r.ż należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie ( szczególnie w przebiegu chłoniaków o agresywnym przebiegu); gdy ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi >20%

Erytropoetyna- gdy potrzebna kontynuacja chth, poprawia stan ogólny pacjentów, ( wąskie wskazania)

Zalecenia

7. Monitorowanie czynności narządów

Zalecenia7a. Monitorowanie czynności nerek

MDRD- Modification of Diet in Renal Disease

CG – Cockroft i Gault ; zalecany < 65 r.ż

w przypadku znacznej otyłości / wyniszczenia żadna z metod nie jest dokładna

Zalecenia

Zalecenia7a. Monitorowanie czynności nerek W każdej grupie lekowej pierwszeństwo przyznaje

się preparatom, które w najmniejszy sposób mogą wpłynąć na klirens nerkowy( *doxorubicyna, taksany- metabolizowane głównie w wątrobie, mogą być podawane w pełnych dawkach )

Należy wybierać preparaty, których działaniu nefrotoksycznemu można zapobiegać

Unikać/ minimalizować jednoczesne podawanie leków o znanym działaniu nefrotoksycznym

Zalecenia

7. b Monitorowanie czynności wątroby

spadek przepływu krwi, poziomu albumin, cytochromu P 450

wzrost bilirubiny – dostosowanie dawek antracyklin , taksanów

Interakcje lekowe ( cytochrom P 450)

Zalecenia

Zalecenia

7 c Monitorowanie kondycji szpiku kostnego

U osób starszych, zwłaszcza niedożywionych może dojść do nieprzewidywanej mielosupresji,

Brak rezerwy szpikowej – może skutkować przedłużoną mielosupresją po cytostatykach

Większa rola G CSF w zapobieganiu gorączce neutropenicznej

Zalecenia

7 d Monitorowanie narządu wzroku i słuchu

neurotoksycznośc i ototoksyczność alkaloidów barwinka, taksanów, cisplatyny, tym bardziej uciążliwa u pacjentów u których już występują problemy z czuciem, poruszaniem się, słuchem

Zalecenia

7. e- kardiotoksyczność,

doksorubicyna

7. f uszkodzenia płuc- bleomycyna

Zalecenia8. Nawodnienie

Adekwatne doustne przyjmowanie płynów

Osoby starsze mniej chętnie piją, są mniej odporne na odwodnienie

Niedostatecznie nawodnienie prowadzi do spadku klirensu nerkowego, zwiększenia działań toksycznych ( zwłaszcza wydalanych przez nerki)

Zalecenia

9. Ryzyko interakcji pomiędzy lekami

29% osób w wieku podeszłym zażywa więcej niż 7 preparatów!

Silne oddziaływanie na farmakokinetykę leków przeciwnowotworowych

Np znanych jest 626 leków (4282 orginalnych i generyków), które wchodzą w interakcje z Vemurafienibem

145 poważne interakcje 470 umiarkowane 11 interakcje o mniejszym znaczeniu http://www.drugs.com/drug-interactions/vemurafenib.html

Zalecenia9. Interakcje Metabolizm leków

Zalecenia W komórkach nabłonka jelit

(enterocytach) znajdują się enzymy metabolizujące. Są to głównie izoenzymy cytochromu P450. Istnieją dowody, że niektóre leki mogą wywierać znaczny wpływ na stopień metabolizmu pierwszego przejścia poprzez inhibicję lub indukcję izoenzymów cytochromu P450 w ścianie jelit lub w wątrobie. 

Indukcja enzymatyczna Inhibicja enzymatyczna

Jeżeli poziom stężenia leku w osoczu pozostaje w zakresie terapeutycznym, interakcja taka może nie być istotna klinicznie.

Interakcje lekowe

Indukcja efektu pierwszego przejścia

Inhibicja efektu pierwszego przejścia

Zalecenia

Indukcja enzymatyczna

Inhibicja enzymatyczna

Klinicznie istotne induktory enzymatyczne: CYP3A4

Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina

Induktory CYP1A2 tytoń

Inhibitory CYP3A4 Cymetydyna,

amiodaron, diltiazem, werapamil, erytromycyna, itrakonazol, sok z grejpfruta ( 1 litr )

Inhibitory CYP2C19 Omeprazol, fluoksetyna,

ketokonazol, tiklopidyna

Zalecenia

vemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, słabym inhibitorem CYP2D6 oraz induktorem CYP3A4

Silne interakcje z m.i.n:

Albuterol/ipratropium Amoksycylina Lansoprazol Aspiryna Azytromycyna Citalopram Amiodaron Diflukan Fentanyl Propafenon

Zalecenia10. Monitorowanie

przestrzegania zaleceń

Nie dotyczy w przypadku leczenia w szpitalu

Leczenie ambulatoryjnie- cytostatyki p.o, leki przeciwwymiotne, czynniki wzrostu s.c, sterydy, leki osłonowe…

Dobra współpraca z internistą!

Komentarz Osoby powyżej 75 r.ż bardzo rzadko włączane są

do badań klinicznych- stąd też wiedza na temat powikłań i skuteczności leczenia pochodzi z obserwacji klinicznych( 70% pacjentów z rakiem jelita grubego ma powyżej 75 lat, ale tylko 15% jest włączanych w badania kliniczne)

Komentarz "it's performance status, not chronologic age", but I think

that's the fairyland version of medicine when we're talking about patients in their 80s.  It's nice to be open-minded, but not so much so that your brain falls out. 

My overall conclusion is that many patients in the very elderly age range may have a good performance status and look terrific, but that's often a very thin veneer.  It's extremely easy to turn a fit 85 year-old into a very ill 85 year-old with just a taste of chemotherapy.

H. Jack West, MD, Oncology, Medical, 09:15PM Jun 28, 2009 Medical Director, Thoracic Onc, Swedish Cancer Inst, Seattle, WA

Komentarz  In general, elderly patients reported no more

difficulty with treatment or emotional distress than did younger patients. These results, combined with previously published studies on the physiological effects of chemotherapy in the elderly, indicate that aggressive treatment should not be withheld from older patients simply because of their age.

D R Nerenz, R R Love, H Leventhal, and D V Easterling

"A 65-year-old now is much different than a 65-year-old 25 years ago,

Lodovico Balducci, the H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute in Tampa

Podsumowanie

Elementy decyzyjne podczas wyboru chemioterapii u osób powyżej 65 r.ż. :

Cel chemioterapii (radykalna vs. paliatywna) Charakterystyka farmakologiczna leku Indywidualizacja terapii Postępowanie alternatywne w stosunku do

chemioterapii Całościowa Ocena Geriatryczna Terapia wspomagająca Stan nawodnienia organizmu Interakcje lekowe Współpraca chorego (compliance)