Estructura y propiedades de aminoácidos y proteínas - Fabián Rodríguez

Universidad Central de VenezuelaFacultad de Medicina

Escuela de Medicina José María Vargas

Fabián Rodríguez

Médico Cirujano - UCVCaracas, Julio 2011

Estructura y Propiedades de Aminoácidos y

Proteínas

Contenido1. Aminoácidos

• Estructura de un aminoácido• Clasificación de los aminoácidos• Aminoácidos modificados• Estereoquímica de los aminoácidos• Zwitterion • Curvas de titulación de aminoácidos

2. Péptidos• Enlace peptídico• Estructura del enlace peptídico

3. Proteínas• Propiedades de las proteínas• Clasificación de las proteínas• Estructura Primaria• Estructura Secundaria

• α-Hélice.• Conformación β• Giros β• Estructuras Suprasecuendarias

• Estructura terciaria• Dominios• Reglas de Plegado• Termodinámica del Plegado• Factores que afectan el plegado• Chaperonas moleculares

• Estructura Cuaternaria• Proteínas de Importancia Fisiológica

• Queratinas• Colágeno• Proteínas plasmáticas

4. Métodos de estudio de las Proteínas

AMINOÁCIDOS

Aminoácidos

Un aminoácido es una molécula orgánica con un grupo amino y un grupo carboxilo.

α

Al Carbono α se unen:• Un grupo amino (NH2)• Un grupo carboxilo (COOH)• Un hidrógeno (H+)• Una cadena lateral o grupo R

Estructura de un Aminoácido

Los α-aminoácidos son los monómeros que conforman las

proteínas

En los genes de todos los organismos están codificados

los mismo 20 aminoácidos diferentes.

Aminoácidos

Clasificación de los AminoácidosDe acuerdo a su Obtención por el Organismo

Esenciales No EsencialesValina (Val, V) Alanina (Ala, A)

Leucina (Leu, L) Prolina (Pro, P)

Treonina (Thr, T) Glicina (Gly, G)

Lisina (Lys, K) Serina (Ser, S)

Triptófano (Trp, W) Cisteína (Cys,C)

Histidina (His, H) Asparagina (Asn, N)

Fenilalanina (Phe, F) Glutamina (Gln, Q)

Isoleucina (Ile, I) Tirosina (Tyr, Y)

Arginina (Arg, R) Aspartato (Asp, D)

Metionina (Met, M) Glutamato (Glu, E)

Aminoácidos

Clasificación de los Aminoácidos

Fer HIzo un Lío Tremendo y Valentina Le Metió un Triptófano

Fenilalanina

Histidina

Isoleucina

Lisina

TreoninaValina

Leucina

MetioninaTriptófano

ArgininaArginina e Histidina solo son esenciales en periodos de crecimiento celular, la infancia, la lactancia y la enfermedad

Aminoácidos Esenciales: Mnemotecnia

Aminoácidos


De acuerdo a sus Grupos “R”

Alifáticos

Aromáticos

Polares sin Carga

Polares con Carga Positiva

Polares con Carga Negativa

Aminoácidos


Alifáticos

Fuerte carácter hidrofóbico

La glicina es el aminoácido más pequeño

La Glicina y la Prolina dificultan el plegado proteico.

La Metionina contiene azufre.

Aminoácidos


Aromáticos

Absorben fuertemente la luz UV

La Tirosina contiene un grupo OH, es un aminoácido hidroxilado.

Aminoácidos


Polares sin cargaLa Serina y la Treonina son aminoácidos hidroxilados

La Asparagina y la Glutamina son las amidas del Aspartato y el Glutamato.

La Cisteína contiene azufre.

Dos Cisteínas pueden oxidarse y formar un enlace disulfuro o el “nuevo” aminoácido Cistina.

Aminoácidos


Polares con carga positiva

La cadena lateral de la Histidina puede estar protonada (carga positiva) o desprotonarse (carga 0) a pH fisiológico, por lo que puede participar en la catálisis enzimática

Aminoácidos


Polares con carga negativa

Aminoácidos

Aminoácidos modificados

Cumplen funciones especiales o son intermediarios importantes.

• 4-Hidroxiprolina e 5-Hidroxilisina: forman parte del colágeno.

• 6-N-metil lisina: constituyente de la miosina.

• γ-carboxiglutamato: se encuentra en varias proteínas de la cascada de coagulación.

• Desmosina: integra la elastina.

• Ornitina y Citrulina: intermediarios de la biosíntesis de Arginina y el Ciclo de la Urea.

Aminoácidos

Estereoquímica de los Aminoácidos

Los Isómeros son compuestos que tienen la misma fórmula

molecular pero diferente fórmula

estructural y, por tanto, diferentes propiedades

Los Estereoisómeros son isómeros que tienen la

misma fórmula molecular y la misma secuencia

de átomos enlazados, pero difieren en la orientación

tridimensional de sus átomos en el espacio.

Los Enantiómeros son estereoisómeros que se relacionan entre sí por

una reflexión: son imágenes especulares entre sí, y no son

superponiblesLos Diasteroisómeros son

estereoisómeros que NO son imágenes especulares entre

sí.

Aminoácidos


Un compuesto puede tener solo UN Enantiómero pero varios Diasteroisómeros

H

H

Aminoácidos


La existencia de Enantiómeros se explica por la presencia de centros quirales (Carbono que posee unidos 4 sustituyentes DISTINTOS )El Carbono α de los aminoácidos es un Carbono quiral. La glicina no tiene carbono quiral

Si el grupo amino se encuentra a la derecha son “D” aminoácidos si esta a la izquierda son “L” aminoácidos. Esta es la proyección de Fischer.

La proyección de Fischer es una disposición arbitraria en base a un grupo funcional específico.

El número de estereoisómeros de un compuesto quiral dependerá del número de centros quirales, según la fórmula→ 2n

n= número de centros quirales

Aminoácidos


Los enantiómeros se diferencian solo en su capacidad para rotar el plano de luz polarizada.Si rotan la luz a la derecha son dextrógiros (“d” o “+”); si lo rotan a la izquierda son levógiros (“l” o “-”)

No todos los D aminoácidos son dextrógiros, ni todos los L aminoácidos son levógiros. La Proyección de Fischer NO hace referencia a la rotación de la luz polarizada.Todos los aminoácidos incorporados a las proteínas son “L” aminoácidos

Aminoácidos

Zwitterion

Ión dipolar de un aminoácidos que se forma al disolverse en agua.

La forma zwitterionica puede actuar como ácido o como base

El pKa del grupo carboxílo es de aproximadamente 2 y el del grupo amino de aproximadamente 10.

El punto isoeléctrico (pI) de un aminoácido es el pH al cual el aa tiene carga neta 0.

Un aminoácido tiene carga positiva a un pH por debajo de su pI y tiene carga negativa a un pH por encima de su pI.

Los aminoácidos son Anfóteros; específicamente Anfolitos

Aminoácidos

ZwitterionEl punto isoeléctrico (pI) de un aminoácido es el pH al cual el aa tiene carga neta 0.

Un AA tiene carga positiva a un pH por debajo de su pI y tiene carga negativa a un pH por encima de su pI.

H+

H+

H+H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+H+

H+

H+

H+

H+H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+ H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+ H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Escala de pH

Punto Isoeléctrico

Aminoácidos



Aminoácidos



Se coloca una molécula de Glicina cuyo pI es 5,97 en un medio acuoso a pH 7. ¿La molécula migrará hacia el ánodo (electrodo positivo) o al cátodo (electrodo negativo)?

R= La molécula migrará hacia el ánodo

Aminoácidos

Curvas de Titulación de un Aminoácido

Monoamino y Monocarboxilo

Un AA monoamino-monocarboxilo posee 2 regiones con capacidad amortiguadora.

pKa= pH en el cual existe igual concentración de la especie dadora de electrones como de la especie aceptora de electrones. En este caso igual concentración de la forma protonada y desprotonada.Un compuesto tiene capacidad amortiguadora en el intervalo de pH que rodea su pKa

En un aminoácido los grupos capaces de ionizarse y por tanto con capacidad amortiguadora son el grupo amino, el grupo carboxilo y el grupo R

Aminoácidos


Monoamino y Dicarboxilo

Un AA monoamino-dicarboxilo posee 3 regiones con capacidad amortiguadora.



Aminoácidos


Diamino y Monocarboxilo

Un AA diamino-monocarboxilo posee 3 regiones con capacidad amortiguadora.



Aminoácidos

Zwitterion

Los puntos isoelectricos reflejan la naturaleza de los grupos R ionizables

Aminoácidos

Cálculo del pI de un aminoácidoEn cualquier aminoácido el “punto isoeléctrico” se calcula

con los pKa vecinos al “zwitterion” (carga eléctrica = cero) y es el resultado de la semisuma de estos.

pI=

Por ejemplo: pKa vecinos al Zwitterion

2,34 + 9,602

= 5,97

Aminoácidos

Cálculo del pI de un aminoácidoEn cualquier aminoácido el “punto isoeléctrico” se calcula

con los pKa vecinos al “zwitterion” (carga eléctrica = cero) y es el resultado de la semisuma de estos.

pI=

Por ejemplo:pKa vecinos al

Zwitterion

2,19 + 4,252

= 3,22

PÉPTIDOS

Péptidos

Un péptido es el producto de unión de dos o más aminoácidos

El enlace peptídico es el enlace covalente tipo amida que se forma entre el grupo α-carboxilo de un aminoácido y el α-amino de otro.

Enlace Peptídico

La reacción es una condensación con eliminación de una molécula

de agua

Los aminoácidos que conforman el péptido pasan a denominarse

residuos de aminoácidos.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6d/Peptidformationball.svg

Péptidos

Los péptidos presentan en un extremo un grupo amino sin reaccionar (amino terminal o N-terminal) y en el otro un carboxilo sin reaccionar (carboxilo terminal o C-terminal)

Enlace Peptídico

Péptidos

Tiene carácter parcial de doble enlace, por lo que es muy rígido. Se comporta

como un híbrido de resonancia.

Estructura del Enlace Péptidico

La configuración trans está mas favorecida; la cis

esta impedida estéricamente.

+

- El Oxígeno carbonílico tiene carga parcial

negativa y el Nitrógeno amida carga parcial

positiva, por tanto el enlace tiene carácter polar

Péptidos

Estructura del Enlace Péptidico

Solo es posible la rotación alrededor de los enlaces N-Cα y Cα-C, por tanto tiene limitada

capacidad de rotación

El ángulo de giro del enlace N-Cα se denomina Φ y el del Cα-C

Ψ

Péptidos

Características del Enlace Péptidico

•Es un enlace covalente

•Es un enlace amida

•Tiene carácter parcial de doble enlace

•Predomina la configuración trans

•Tiene carácter polar

•Tiene limitada capacidad de rotación

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6d/Peptidformationball.svg

PROTEÍNAS

PROPIEDADES DE LAS PROTEÍNAS

Propiedades de las Proteínas

• Macromoléculas más abundantes

• Presentes en todas las células

• Polímeros compuestos por monómeros (aminoácidos)

• Estructuras y Funciones diversas

• Organización jerárquica

CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS

Clasificación

• Según su Composición química:

• Simples → Albúmina

• Conjugadas• Nucleoproteínas → Ribosomas

• Lipoproteínas → HDL

• Hemoproteínas → Hemoglobina

• Flavoproteínas → Succinato Deshidrogenasa

• Glicoproteínas → Inmunoglobulinas

• Metaloproteínas → Ceruloplasmina

• Fosfoproteínas → Caseina

Clasificación de las Proteínas

Clasificación

• Según su Forma:

• Fibrosas → Colágeno

• Globulares→ Enzimas → Quimotripsina


Clasificación

• Según el Número de subunidades:• Monoméricas → Mioglobina

• Oligoméricas→ Hemoglobina


Clasificación

• Según su Función:• Estructural→ Queratina, Elastina• Enzimática→ DNA polimerasa III

• Defensa→ Inmunoglobulinas• Hormonal→ Insulina

• Transporte→ Transferrina• Reserva→ Ferritina


ESTRUCTURA PRIMARIA

Estructura Primaria

“Sucesión de residuos de aminoácidos en la cadena polipeptídica, que a su

vez esta determinada por la secuencia de bases en el gen”

Estructura Primaria

Incluye la ubicación de los Puntes disulfuro

La secuencia es única para cada proteína

La estructura es estabilizada por:•Enlace Peptídico

Determina la estructura tridimensional de las proteínas y

por lo tanto su función

ESTRUCTURA SECUNDARIA

Estructura Secundaria


“Conformación de los residuos de aminoácidos adyacentes en

la cadena polipeptídica, es decir el plegado regular local

de la estructura primaria”

“Corresponde al arreglo espacial de los residuos de AA

adyacentes en una cadena polipeptídica

que se repite de forma regular dando

origen a una estructura periódica”


α- Hélice

Grupos R externos

Hélice Dextrógira


α- Hélice

La estructura es estabilizada por:

•Puentes de hidrógeno intracatenarios cada 4 residuos

La estructura es desestabilizada por:1.Tendencia de cada residuo a formar

hélice α (V, T, I, S, D, N, G, F, T, W)2.Interacciones entre grupos R

(residuos con carga consecutivos)3.Volumen de los grupos R (N, S, T, C

muy próximos)4.Presencia de Prolina y Glicina5.Interacción entre los residuos de los

extremos y el dipolo inherente a la hélice


Conformación β (Lámina β)

Cadenas Extendidas en zig-zag, formando

pliegues

Grupos R adyacentes sobresalen en direcciones

opuestas (180°)

Las cadenas adyacentes a una hoja β pueden ser

paralelas o antiparalelas

La estructura es estabiliazada por puentes de hidrógeno

intercatenarios

Dificultan el plegado grupos R adyacentes muy grandes en hojas empaquetadas


Giros βConectan tramos

sucesivos de hélices α o conformaciones β

Integrados por 4 residuos que forman un giro de

180°

Usualmente se encuentran residuos de Glicina y

Prolina

La estructura es estabilizada por puentes de hidrógeno

intracatenarios


Estructuras Suprasecundarias o Motivos

Patrón de Plegamiento reconocible que incluye dos o más elementos de estructura secundaria y las conexiones entre

ellos

No es un elemento jerárquico, es un patrón de plegado

ESTRUCTURA TERCIARIA

Estructura Terciaria

“Plegamiento tridimensional de la cadena polipeptídica en una forma compacta y globular, describiendo las

relaciones espaciales entre los AA de la cadena”

Acerca residuos distantes en la estructura primaria



DominiosParte de una cadena polipeptídica que es estable de manera

independiente y que puede moverse como una entidad única con respecto al resto de la proteína.

Forman parte de una Misma Cadena

Estructurales y/o funcionales

Habitualmente 40 – 400 AA Pueden separarse por proteólisis


Fuerzas que estabilizan la Estructura Terciaria

La estructura es estabilizada por interacciones no covalentes como las interacciones electrostáticas, los interacciones hidrófobas, los

puentes de hidrógeno, las fuerzas de van der Waals y por interacciones covalentes como los enlaces disulfuro


• En medio acuoso, los aminoácidos hidrofóbicos se disponen en el interior y los hidrofílicos en el exterior

• Las proteínas que atraviesan la membrana y actúan como canales tienen el exterior cubierto de aminoácidos hidrofóbicos.

Reglas de Plegado


• Varios tipos de estructura secundaria (hélices α y conformaciones β) y estructuras al azar unidos por varios giros.

• Láminas β torsionadas en sentido dextrógiro.

Reglas de Plegado


• Hélices α y Láminas β separadas en capas estructurales diferentes

• Limitadas a la capacidad y exactitud de la traducción

Reglas de Plegado


ΔG= ΔH – TΔS

• Sin embargo en un Estructura ordenada la entropía disminuye (ΔS-)

• Por tanto para que ΔG sea negativo la entalpia debe disminuir (ΔH –) y/o la entropía aumentar ΔS+

• ΔH –

• ΔS+

Termodinámica del Plegado

Interacciones carga-carga

Enlaces de hidrógeno

Interacciones de van der Waals

Estructura Estable

Efecto Hidrofóbico

Los enlaces disulfuro estabilizan aun más la estructura tridimensional

La estructura nativa de una proteína es aquella en la que es más estable y en la cual es biológicamente

activa.

Un proceso termodinámicamente favorable requiere un ΔG negativo


• pH

• Temperatura

• Moléculas orgánicas─ Alcohol, acetona─ Urea─ Cloruro de Guanidino─ Dtergentes─ Agentes reductores (mercaptoetanol)

Factores que afectan el plegado

Desnaturalización: proceso por el cual se pierde la estructura nativa de una proteína junto con la mayoría de sus

propiedades específicas

Los enlaces peptidicos y puentes disulfuro no suelen ser afectados (a menos que se use un agente

reductor en el caso de los puentes disulfuro)


Rutas de Plegado

No ocurre por “ensayo y error”

Existen varias “rutas” posibles de plegado con diferentes niveles de

energía

1. Proceso Jerarquizado2. Colapso Espontáneo


Chaperonas MolecularesProteínas que interaccionan con polipéptidos parcial o incorrectamente

plegados, facilitando rutas de plegado correctas o aportando microentornos donde pueda ocurrir el plegado

• Proteínas de Choque Térmico (Heat shock proteins) Hsp 70

Protegen a las proteínas desnaturalizadas por el calor y los péptidos que se están sintetizando


Chaperonas Moleculares• Chaperoninas GroEL/GroEs

Complejos proteicos necesarios para el plegamiento de muchas proteínas

ESTRUCTURA CUATERNARIA

Estructura Cuaternaria

Arreglo espacial de las subunidades de proteínas formadas por dos o más cadenas polipeptídicas.

Estructura Cuaternaria

La estructura es estabilizada por Interacciones no covalentes

ALGUNAS PROTEÍNAS DE IMPORTANCIA FISIOLÓGICA

Proteínas de Importancia Fisiológica

• α- queratinas

• β- queratinas

Queratinas

AA Principales Estructura Secundaria

Estructura Suprasecundaria

Funciones

Muy pequeños sin cargaNo hay Cisteina

Conformación β

Lámina plegada antiparalela

Estructura de seda e hilos de araña

AA Principales Estructura Secundaria

Estructura Suprasecundaria

Funciones

Pequeños sin carga

Cisteina

α-hélice •Protofilameneto•Protofibrilla•Filamneto Intermedio

Estructura de piel, pelo, lana, uñas,

plumas, pinzas, etc


• Glicina = 35% Alanina = 11%• Prolina e Hidroxiprolina (Hyp) = 21% • Hyp es sintetizada por la Prolil 4-hidroxilasaque requiere A. ascórbico. Deficiencia → Escorbuto

• Hélice levógira 3,3 residuos/vuelta• Unión de 3 hélices → Tropocolágeno• Tropocolágeno ordenado → Fibrilla• Varias Fibrillas → Fibras

• Entrecruzamiento por enlaces covalentesFormados por Lisina o Hidroxilisina

Defecto en la síntesis → Síndrome de Ehlers-Danlos

ColágenoGly – X – Y


• La unidad básica se llama tropoelastina, rica en glicina y alanina.

• La tropoelastina consiste en segmentos de hélices (no α) ricos en glicina separado por cortas regiones de lisina y alanina.

• Se forman entrecruzamiento covalentes de 2 tipos:

• Desmosina (entre 4 lys) • Lisilnorleucina (entre 2 lys)

•Una fibra elástica esta formada por un centro de elastina rodeado de microfibrillas, formadas fundamentalmente por fibrilina.

•Deficiencia en la fibrilina → Síndrome de Marfan

Elastina


Proteínas Plasmáticas

Fracciones % Principales Proteínas Funciones

Albúmina 55 Nutritiva, transporte, presión coloidosmótica

α1 5 HDLTranscobalamina

Protrombina

Transporte reverso de colesterol

Transporte de Vit B12Factor de Coagulación

α2 9 HaptoglobinaCeruloplasmina

VLDL

Fijadora de hemoglobina

Transporte de cobreTransporte de Lípidos

(TG)

β 13 TransferrinaHemopexina

LDL

Transporte de hierroUnión con grupo hemoTransporte de Lípidos

(CE)

Fibrinógeno 7 Coagulación sanguínea

γ 11 A, D, E, G, M Anticuerpos


• Mioglobina → Hemoproteína fijadora de oxígeno en los músculos

• Hemoglobina → Hemoproteína transportadora de oxígeno

• Citocromo C → Hemoproteína de la cadena transportadora de electrones

• Lisozima → Enzima presente en la clara de huevo y las lagrimas capaz de hidrolizar polisacáridos de las paredes bacterianas

• Ribonucleasa → enzima digestiva secretada por el páncreas que hidroliza ácidos nucleicos

Otras Proteínas

MÉTODOS DE ESTUDIO DE LAS PROTEÍNAS

Métodos de Estudio de las Proteínas

• Centrifugación• Separa las proteínas por masa o

densidad utilizando la fuera centrífuga.

• Se forma un sedimento y un sobrenadante.

• Uso de detergentes• Permite solubilizar las proteínas

• Salting Out• Precipita las proteínas utilizando

altas concentraciones de sales.

• Diálisis• Separa las proteínas de otras

moléculas como sales utilizando una membrana semipermeable.


• Electroforesis• Separa las proteínas por masa y carga.• La velocidad de desplazamiento

aumentará a mayor carga y menor masa.• Se realizan en papel o en gel

(poliacrilamida, agarosa)• Se sumerge el soporte en un Buffer y se

corre la corriente electrica.• Se tiñen las fracciones• Se cuantifica por densitometría o elución.

• El uso de SDS (Duodecil Sulfato Sódico)permite separar proteínas solo por su masa al desnaturalizarlas y darles carga negativa.

• En el Enfoque Isoelectrico se establece un gradiente de pH usando una mezcla de polianfolitos.

• Las proteínas se desplazan hasta el pH igual a su pI.

• En la electroforesis bidimensional se realizan dos pasos, primero se separa por carga y luego por masa.


• Cromatografía• Utiliza una fase sólida (fase estacionaria o lecho),

con la cual interactuan las proteínas.• Entre más interactuen con el lecho más tardarán

en moverse.

• Cromatografía de filtración en gel• Separa las proteínas por masa• Utiliza un lecho poroso (poliacrilamida, agarosa)• Las proteínas pequeñas tardan mas en salir.

• Cromatografía de intercambio iónico• Separa las proteínas por carga• Utiliza un lecho cubierto con grupos amino o

carboxilo

• Cromatografía de afinidad• Separa proteínas por su unión selectiva• Utiliza lechos especiales como sustratos,

enzimas, etc.

• Cromatografía líquida de alta presión (HPLC)• Utiliza material más fino y altas presiones.• Alta resolución y rápida separación.

ESTRUCTURA BIOQUÍMICA DE LA CLASE

Aminoácidos

Glicina, Serina y Prolina

¿Cómo reconocerlas?

Estructura básica de un aminoácido

Grupo R → H


Grupo R → CH2OH(1 solo C en el grupo R)


Grupo R → Unido al grupo amino

• Alemán, I (2010). Estructura de las Proteínas. Presentación en Power Point. Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV

• Campos, Y (2007). Proteínas. Presentación en Power Point. Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV

• Ciarletta, E (2004). Las Proteínas. Guía de Estudio Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV pp 5- 48

• Mathews, C; van Holde, K y Ahern, K (2003). Bioquímica, 3a Edición, Pearson Educación; Madrid, España

• Murray, R; Granner, D; Mayes, P y Rodwell, V (1997). Harper: Bioquímica ilustrada 14ª Edición, Manual Moderno; Ciudad de México; México; pp 29– 38

• Nelson, D y Cox, M (2009). Lehninger Principios de Bioquímica, 5a Edición, Ediciones Omega; Barcelona, España; pp 71 – 117

Bibliografía

“Puesto que las proteínas participan de un modo u otro

en todos los procesos químicos de un organismo vivo,

se podría esperar que la elucidación de sus estructuras

y de sus transformaciones permitiera obtener información altamente significativa para el

ámbito de la química biológica”

Emil Fischer, 1906

“Estudiar los fenómenos patológicos sin libros es como navegar por el mar sin cartas de

navegación…”

Sir William Osler

Gracias

Education

Estructura y propiedades de aminoácidos y proteínas - Fabián Rodríguez