1. FARMACOLOGA BSICAYCLNICA 12 edicin LANGE LANGE 12 edicin 978-607-15-0875-1 FARMACOLOGA BSICA Y CLNICA Bertram G.KATZUNG Susan B. MASTERS Anthony J. TREVOR Farmacologa bsica y clnica, 12 edicin, est organizado para reflejar los planes de estudio de numerosos cursos de farmacologa, pues cubre los conceptos importantes que los estudiantes deben conocer sobre la ciencia de la farmacologa y su aplicacin en la prctica clnica. La seleccin del contenido y su orden de presentacin se basan en la experiencia acumulada al impartirlo a miles de estudiantes de medicina, farmacologa, odontologa, podologa, enfermera y otras ciencias de la salud. Incluye secciones que tratan de manera especfica las opciones y el uso de frmacos en pacientes, la vigilancia de sus efectos y los estudios de casos que introducen problemas mdicos en muchos captulos. Con pginas a color y enriquecido con ms de 300 ilustraciones, Farmacologa bsica y clnica ofrece numerosos resmenes y diagramas que encapsulan la informacin ms importante. Visite: www.mhhe.com/med/katzung_fbc12e KATZUNG MASTERS TREVOR Cubre cada aspecto de la farmacologa mdica: Principios bsicos Frmacos para el sistema nervioso autnomo Frmacos renales cardiovasculares Frmacos con efectos en msculo liso Frmacos del sistema nervioso central Frmacos para tratar anemias, trastornos de la coagulacin, hiperlipidemia, inflamacin y gota Frmacos endocrinos Antineoplsicos y antibiticos Toxicologa Temas especiales (farmacologa perinatal, geritrica y dermatolgica) Complementos alimenticios, fitofrmacos y frmacos de venta sin prescripcin mdica Prescripcin de frmacos 2. Farmacologa bsica y clnica Editado por Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Editores asociados Susan B. Masters, PhD Professor of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Traduccin: Dr. Hctor Barrera Villa Zevallos Dr. Jos Luis Gonzlez Hernndez Dra. Martha Elena Araiza Martnez Dra. Ana Mara Prez Tamayo Ruiz 12a. edicin A LANGE medical book MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO 3. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor de desarrollo: Norma Leticia Garca Carbajal Supervisor de produccin: Jos Luis Gonzlez Huerta Nota La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales. FARMACOLOGA BSICA Y CLNICA Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2013, 2010, respecto a la segunda edicin en espaol por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Nm. 736 ISBN: 978-607-15-0875-1 Translated from the Twelfth English edition of: Basic & Clinical Pharmacology Copyright 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc. Previous editions copyright 2010, 2009, 2007, 2004, 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc.; 1998, 1995, 1992, 1989, 1987 by Appleton & Lange; copyright 1984, 1982 by Lange Medical Publications. All Rights Reserved ISBN: 978-007-176401-8 1234567890 2456789013 Impreso en China Printed in China 4. S E C C I N I PRINCIPIOS BSICOS 1 1. Introduccin Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 2.Receptores para frmacos y farmacodinmica Mark von Zastrow, MD, PhD 15 3.Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y curso temporal de la accin farmacolgica Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP 37 4.Biotransformacin farmacolgica Maria Almira Correia, PhD 53 5.Desarrollo y regulacin de frmacos Bertram G. Katzung, MD, PhD 69 S E C C I N II FRMACOS QUE ACTAN EN EL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO 79 6.Introduccin a los frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo Bertram G. Katzung, MD, PhD 79 7.Frmacos activadores de receptores colinrgicos e inhibidores de colinesterasa Achilles J. Pappano, PhD 97 8.Frmacos antagonistas de los receptores colinrgicos Achilles J. Pappano, PhD 115 9.Agonistas de receptores adrenrgicos y frmacos simpaticomimticos Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD 129 10.Frmacos antagonistas de los receptores adrenrgicos David Robertson, MD e Italo Biaggioni, MD 151 S E C C I N III FRMACOS CARDIOVASCULARES Y RENALES 169 11.Frmacos antihipertensivos Neal L. Benowitz, MD 169 12.Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho Bertram G. Katzung, MD, PhD 193 13.Frmacos utilizados en la insuficiencia cardiaca Bertram G. Katzung, MD, PhD 211 14.Antiarrtmicos Joseph R. Hume, PhD y Augustus O. Grant, MD, PhD 227 15.Diurticos Harlan E. Ives, MD, PhD 251 S E C C I N IV FRMACOS CON ACCIONES IMPORTANTES EN EL MSCULO LISO 273 16.Histamina, serotonina y alcaloides del cornezuelo Bertram G. Katzung, MD, PhD 273 Contenido Prefacio vii Autores ix Caractersticas clave xii iii 5. iv CONTENIDO 17. Pptidos vasoactivos Ian A. Reid, PhD 295 18.Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos similares Emer M. Smyth, PhD y Garret A. FitzGerald, MD 313 19. xido ntrico Samie R. Jaffrey, MD, PhD 331 20. Frmacos utilizados en el asma Homer A. Boushey, MD 339 S E C C I N V FRMACOS QUE ACTAN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 359 21.Introduccin a la farmacologa del SNC Roger A. Nicoll, MD 359 22. Frmacos sedantes-hipnticos Anthony J. Trevor, PhD y Walter L. Way, MD 373 23. Alcoholes Susan B. Masters, PhD 389 24. Frmacos anticonvulsivos Roger J. Porter, MD y Brian S. Meldrum, MB, PhD 403 25. Anestsicos generales Helge Eilers, MD y Spencer Yost, MD 429 26. Anestsicos locales Kenneth Drasner, MD 449 27. Relajantes musculares Marieke Kruidering-Hall, PhD y Lundy Campbell, MD 465 28. Tratamiento farmacolgico del parkinsonismo y otros trastornos del movimiento Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP 483 29.Antipsicticos y litio Herbert Meltzer, MD, PhD 501 30.Frmacos antidepresivos Charles DeBattista, MD 521 31.Analgsicos opioides y antagonistas Mark A. Schumacher, PhD, MD, Allan I. Basbaum, PhD y Walter L. Way, MD 543 32.Frmacos de abuso Christian Lscher, MD 565 S E C C I N VI FRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR ENFERMEDADES HEMATOLGICAS, INFLAMACIN Y GOTA 581 33.Frmacos utilizados en las anemias; factores de crecimiento hematopoytico Susan B. Masters, PhD 581 34.Frmacos utilizados en trastornos de la coagulacin James L. Zehnder, MD 601 35.Frmacos utilizados en la dislipidemia Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD 619 36.Frmacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumticos modificadores de la enfermedad, analgsicos no opioides y frmacos usados en la gota Daniel E. Furst, MD, Robert W. Ulrich, PharmD y Shraddha Prakash, MD 635 S E C C I N VII FRMACOS CON ACCIN EN EL SISTEMA ENDOCRINO 659 37.Hormonas hipotalmicas e hipofisarias Susan B. Masters, PhD y Stephen M. Rosenthal, MD 659 38. Frmacos tiroideos y antitiroideos Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP y Francis S. Greenspan, MD, FACP 681 39.Corticoesteroides suprarrenales y sus antagonistas George P. Chrousos, MD 697 6. CONTENIDO v 40.Hormonas gonadales y sus inhibidores George P. Chrousos, MD 715 41.Hormonas pancreticas y frmacos antidiabticos Martha S. Nolte Kennedy, MD 743 42.Frmacos que afectan la homeostasia mineral sea Daniel D. Bikle, MD, PhD 769 S E C C I N VIII FRMACOS QUIMIOTERAPUTICOS 789 43.Lactmicos y otros antibiticos activos en la pared y la membrana celulares Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 790 44.Tetraciclinas, macrlidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 809 45. Aminoglucsidos y espectinomicina Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 821 46.Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 831 47.Antimicobacterianos Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 839 48. Frmacos antimicticos Don Sheppard, MD y Harry W. Lampiris, MD 849 49. Frmacos antivirales Sharon Safrin, MD 861 50.Antimicrobianos diversos; desinfectantes, antispticos y esterilizantes Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD 891 51. Aplicaciones clnicas de los antimicrobianos Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix, PharmD 901 52. Frmacos antiprotozoarios Philip J. Rosenthal, MD 915 53.Farmacologa clnica de los frmacos antihelmnticos Philip J. Rosenthal, MD 937 54.Quimioterapia del cncer Edward Chu, MD y Alan C. Sartorelli, PhD 949 55.Inmunofarmacologa Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs, MD y Emmanuel T. Akporiaye, PhD 977 S E C C I N IX TOXICOLOGA 1001 56.Introduccin a la toxicologa ocupacional y ambiental Daniel T. Teitelbaum, MD 1001 57.Intoxicacin por metales pesados y uso de quelantes como antdotos Michael J. Kosnett, MD, MPH 1013 58.Tratamiento del paciente intoxicado Kent R. Olson, MD 1027 S E C C I N X TEMAS ESPECIALES 1039 59.Aspectos especiales de la farmacologa perinatal y peditrica Gideon Koren, MD 1039 60.Aspectos especiales de la farmacologa geritrica Bertram G. Katzung, MD, PhD 1051 61. Farmacologa dermatolgica Dirk B. Robertson, MD y Howard I. Maibach, MD 1061 62.Frmacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales Kenneth R. McQuaid, MD 1081 7. vi CONTENIDO 63.Potencial teraputico y txico de los frmacos de venta sin prescripcin mdica Robin L. Corelli, PharmD 1115 64.Fitoterapia Cathi E. Dennehy, PharmD y Candy Tsourounis, PharmD 1125 65. Prescripciones fundamentadas y su redaccin Paul W. Lofholm, PharmD y Bertram G. Katzung, MD, PhD 1139 66.Interacciones farmacolgicas importantes y sus mecanismos John R. Horn, PharmD, FCCP 1149 Apndice: vacunas, inmunoglobulinas y otros productos biolgicos complejos Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix, PharmD 1163 ndice alfabtico 1171 Cuadro de frmacos controlados 1218 8. En la 12a. edicin de Farmacologa bsica y clnica se continan los cambios importantes introducidos en la 11a. edicin: uso amplio de ilustraciones a color y un mayor tratamiento de transportadores, farmacogentica y nuevos frmacos. Se han agregado estudios de caso a varios captulos y las preguntas formuladas en stos se contes- tan al final de los captulos. Al igual que en las ediciones anteriores, hemos diseado esta obra como un libro de texto exhaustivo, auto- rizado y ameno para los estudiantes de ciencias de la salud. Para mantenerse al da con los avances tan rpidos en farmacologa y tratamiento es necesario llevar a cabo revisiones frecuentes; el ciclo de revisin de dos a tres aos de este texto impreso se encuentra entre los ms breves en este campo de estudio y la disponibilidad de una versin en lnea que proporciona conocimientos actuales. Se han introducido nuevas caractersticas al libro, adems de las ilustra- ciones a color. La seccin Respuesta al estudio de caso, al final de los captulos, es una herramienta que har que el aprendizaje sea ms interesante y eficiente. El libro tambin ofrece caractersticas espe- ciales que lo hacen una fuente de referencia til para mdicos resi- dentes e internistas. La informacin est organizada de acuerdo con la secuencia de muchos cursos de farmacologa y distintos planes de estudio: princi- pios bsicos de farmacologa; frmacos autnomos; frmacos renales y cardiovasculares; frmacos con efectos importantes en msculo liso; frmacos del sistema nerviosos central; frmacos para tratar inflamacin, gota y hematopatas; frmacos endocrinos; antineopl- sicos; toxicologa; y temas especiales. Esta secuencia permite asimilar nueva informacin sobre la base de informacin ya comprendida. Por ejemplo, la presentacin de los frmacos autnomos al principio permite que los estudiantes integren la fisiologa y las neurociencias, que ya han estudiado en otros cursos, con la farmacologa que estn aprendiendo y los prepara para entender los efectos autnomos de otros frmacos. Esto ltimo resulta en particular importante en el caso de los grupos de frmacos cardiovasculares y del sistema ner- vioso central. Sin embargo, los captulos se pueden usar de manera igual de satisfactoria en cursos y planes de estudio que presentan los temas en secuencias diferentes. En cada captulo se enfatiza el estudio de grupos de frmacos y prototipos en lugar de describir detalles repetitivos de frmacos individuales. La seleccin del contenido y su orden de presentacin se basan en la experiencia acumulada de enseanza a miles de estu- diantes de medicina, farmacologa, odontologa, podologa, enfer- mera y otras ciencias de la salud. Entre las caractersticas que hacen de esta obra una herramienta en especial til para los planes de estudio se encuentran las secciones que tratan en especfico las opciones y uso de frmacos clnicos en pacientes y la vigilancia de sus efectos. En otras palabras, la farmaco- loga clnica es una parte esencial de este libro. Al final de cada captulo se ofrece una lista de las presentaciones disponibles en el mercado, que incluyen el frmaco, su concentracin y la va de administracin. Dicha lista es muy til como referencia para mdi- cos residentes e internistas al momento de extender prescripciones. Revisiones importantes de esta edicin: Adems de los estudios de caso con los que inician muchos cap- tulos, las respuestas a los estudios de caso sirven de introduccin a las aplicaciones mdicas de los frmacos descritos. Al final de la mayor parte de los captulos se ha incluido un Resumen de frmacos con una recapitulacin concisa de los fr- macos ms importantes de cada grupo. Las mltiples y nuevas ilustraciones a color ofrecen an ms infor- macin relevante sobre los mecanismos de accin y efectos de los frmacos y contribuyen a dilucidar los conceptos de importancia. Revisiones importantes de los captulos sobre simpaticomimticos, simpaticopljicos, antipsicticos, antidepresivos, hipoglucemiantes, antiinflamatorios, antivricos, prostaglandinas, xido ntrico, hor- monas hipotalmicas e hipofisarias e inmunofarmacologa. Ampliacin de los conceptos generales en relacin con descubri- mientos recientes de receptores, mecanismos de stos y transpor- tadores de frmacos. Descripciones de nuevos frmacos importantes autorizados hasta agosto de 2011. Un importante recurso educativo en relacin con esta obra es KatzungTrevors Pharmacology: ExaminationBoard Review, 9a. edicin (Trevor AJ, Katzung, BG y Masters SB: McGraw-Hill, 2010). Dicha publicacin ofrece una revisin sucinta de la farmaco- loga a travs de ms de mil preguntas y respuestas modelo. Es muy til para los estudiantes que se preparan para exmenes de especiali- zacin. Otra fuente de informacin ms condensada para la prepa- racin de exmenes es USMLE Road Map: Pharmacology, 2a. edicin (Katzung BG, Trevor AJ: McGraw-Hill, 2006). Esta edicin representa 30 aos de publicacin de Farmacologa bsica y clnica. La unnime aceptacin de las once ediciones ante- riores indica que esta obra satisface una necesidad esencial. Creemos que la 12a. edicin tambin satisfar esta necesidad con mayor xito que las anteriores. Estn disponibles traducciones al espaol, portugus, italiano, francs, indonesio, japons, coreano y turco, y se encuen- tran en proceso versiones a otras lenguas; para mayor informacin sobre ellas, se puede contactar a la editorial. Deseo reconocer los esfuerzos previos y denodados de mis coautores y las importantes contribuciones del personal de Lange Medical Publications, AppletonLange y McGraw-Hill, y de nues- tras editoras en esta edicin, Donna Frassetto y Rachel DAnnucci Henriquez. Tambin quiero agradecer a mi esposa, Alice Camp, por su revisin y correccin experta, realizadas desde la primera edicin. Esta edicin est dedicada a la memoria de James Ransom, PhD, que fue por mucho tiempo el editor en jefe de Lange Medical Publications y que nos brind su inspiracin e invaluable gua las primeras ocho ediciones del libro. Sin l, esta obra no existira. Todos los comentarios y sugerencias sobre Farmacologa bsica y clnica sern bien recibidos. Se pueden enviar a travs de la editorial. Bertram G. Katzung, MD, PhD San Francisco Diciembre de 2011 Prefacio vii 9. Dra. Lourdes Garza Ocaas Jefa del Departamento de Farmacologa y Toxicologa Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Nuevo Len. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel II Dra. Zeta Melva Triana Contreras Mdico Cirujano Partero, Universidad Autnoma de Nuevo Len Estudios de Posgrado en Farmacologa, UANL Maestra en Ciencias de la Educacin, Universidad de Monterrey (UDEM) Maestra en Biotica, Colegio de Biotica de Nuevo Len Profesora Asociada del Departamento de Ciencias Bsicas, UDEM Dr. Gilberto Quionez Palacio Mdico General egresado de la Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Baja California (UABC) Maestra en Ciencias Qumicas (rea de Biofarmacia) Facultad de Ciencias Qumicas e Ingeniera UABC Estudiante de Doctorado en Ciencias de la Salud Facultad de Ciencias Qumicas e Ingeniera, UABC Maestro Titular B de Tiempo Completo Mdico Investigador ISSSTECALI (Instituto de Servicios y Seguridad Comit asesor para la revisin cientfica de la edicin en espaol Dr. Carlos Romero Profesor Titular e Investigador de Tiempo Completo Presidente de la Academia de Farmacologa Profesor de Posgrado en Ciencias Odontolgicas Colaborador en el Consejo de Revisin curricular en la carrera de Odontologa Departamento de Fisiologa, Universidad de Guadalajara Dr. Demetrio Arcos Camargo Profesor Titular de Tiempo Completo en el Departamento de Ciencias Bsicas de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud del Tecnolgico de Monterrey Maestra en Ciencias con especialidad en Fisiologa Mdica Doctor en Ciencias con especialidad en Neurociencias QFB. Ren Francisco Bass Quevedo Profesor de Farmacologa y Farmacoteraputica Universidad Autnoma de Baja California, Campus Tijuana viii 10. Emmanuel T. Akporiaye, PhD Adjunct Professor, Oregon Health Sciences University, Laboratory Chief, Earle A. Chiles Research Institute, Providence Cancer Center, Portland Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP Professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco Allan I. Basbaum, PhD Professor and Chair, Department of Anatomy and W.M. Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California, San Francisco Neal L. Benowitz, MD Professor of Medicine and BioengineeringTherapeutic Science, University of California, San Francisco, San Francisco Italo Biaggioni, MD Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, and Co-Director, Special Diagnostic and Treatment Unit, University of California, San Francisco, and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco Homer A. Boushey, MD Chief, Asthma Clinical Research Center and Division of AllergyImmunology; Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Adrienne D. Briggs, MD Clinical Director, Bone Marrow Transplant Program, Banner Good Samaritan Hospital, Phoenix Lundy Campbell, MD Professor, Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, University of California San Francisco, School of Medicine, San Francisco George P. Chrousos, MD ProfessorChair, First Department of Pediatrics, Athens University Medical School, Athens Edward Chu, MD Professor of Medicine and PharmacologyChemical Biology; Chief, Division of Hematology-Oncology, Deputy Director, University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh Robin L. Corelli, PharmD Clinical Professor, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Maria Almira Correia, PhD Professor of Pharmacology, Pharmaceutical Chemistry and Biopharmaceutical Sciences, Department of CellularMolecular Pharmacology, University of California, San Francisco Charles DeBattista, MD Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford Daniel H. Deck, PharmD Assistant Clinical Professor, School of Pharmacy, University of California, San Francisco; Infectious Diseases Clinical Pharmacist, San Francisco General Hospital Cathi E. Dennehy, PharmD Professor, Department of Clinical Pharmacy, University of California, San Francisco School of Pharmacy Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP Professor of Clinical Pharmacy and Clinical Professor of Family and Community Medicine, Department of Clinical Pharmacy and Department of Family and Community Medicine, Schools of Pharmacy and Medicine, University of California, San Francisco Kenneth Drasner, MD Profesor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Helge Eilers, MD Professor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Garret A. FitzGerald, MD Chair, Department of Pharmacology; Director, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia Daniel E. Furst, MD Carl M. Pearson Professor of Rheumatology, Director, Rheumatology Clinical Research Center, Department of Rheumatology, University of California, Los Angeles Autores ix 11. x AUTORES Augustus O. Grant, MD, PhD Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Duke University Medical Center, Durham Francis S. Greenspan, MD, FACP Clinical Professor of Medicine and Radiology and Chief, Thyroid Clinic, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP Professor, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland Medical School, Auckland John R. Horn, PharmD, FCCP Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of Washington; Associate Director of Pharmacy Services, Department of Medicine, University of Washington Medicine, Seattle Joseph R. Hume, PhD Professor and Chairman, Department of Pharmacology; Adjunct Professor, Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of Medicine, Reno Harlan E. Ives, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Samie R. Jaffrey, MD, PhD Associate Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Cornell University Weill Medical College, New York City John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine; Professor of Biochemistry and Biophysics; Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus, Department of CellularMolecular Pharmacology, University of California, San Francisco Gideon Koren, MD Professor of Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy, Medicine and Medical Genetics; Director, Motherisk Program, University of Toronto Michael J. Kosnett, MD, MPH Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Marieke Kruidering-Hall, PhD Associate Professor, Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Douglas F. Lake, PhD Associate Professor, The Biodesign Institute, Arizona State University, Tempe Harry W. Lampiris, MD Associate Professor of Medicine, University of California, San Francisco Paul W. Lofholm, PharmD Clinical Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Christian Lscher, MD Departments of Basic and Clinical Neurosciences, Medical Faculty, University Hospital of Geneva, Geneva, Switzerland Daniel S. Maddix, PharmD Associate Clinical Professor of Pharmacy, University of California, San Francisco Howard I. Maibach, MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of California, San Francisco Mary J. Malloy, MD Clinical Professor of Pediatrics and Medicine, Departments of Pediatrics and Medicine, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Susan B. Masters, PhD Professor of PharmacologyAcademy Chair of Pharmacology Education, Department of CellularMolecular Pharmacology, University of California, San Francisco Kenneth R. McQuaid, MD Professor of Clinical Medicine, University of California, San Francisco; Chief of Gastroenterology, San Francisco Veterans Affairs Medical Center Brian S. Meldrum, MB, PhD Professor Emeritus, GKT School of Medicine, Guys Campus, London Herbert Meltzer, MD, PhD Professor of Psychiatry and Pharmacology, Vanderbilt University, Nashville Roger A. Nicoll, MD Professor of Pharmacology and Physiology, Departments of CellularMolecular Pharmacology and Physiology, University of California, San Francisco 12. AUTORES xi Martha S. Nolte Kennedy, MD Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco Kent R. Olson, MD Clinical Professor, Departments of Medicine and Pharmacy, University of California, San Francisco; Medical Director, San Francisco Division, California Poison Control System Achilles J. Pappano, PhD Professor Emeritus, Department of Cell Biology and Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut Health Center, Farmington Roger J. Porter, MD Adjunct Professor of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia; Adjunct Professor of Pharmacology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda Shraddha Prakash, MD Senior Fellow in Rheumatology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles Ian A. Reid, PhD Professor Emeritus, Department of Physiology, University of California, San Francisco David Robertson, MD Elton Yates Professor of Medicine, Pharmacology and Neurology, Vanderbilt University; Director, ClinicalTranslational Research Center, Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research, Nashville Dirk B. Robertson, MD Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, Emory University School of Medicine, Atlanta Philip J. Rosenthal, MD Professor of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco General Hospital Stephen M. Rosenthal, MD Professor of Pediatrics, Associate Program Director, Pediatric Endocrinology; Director, Pediatric Endocrine Outpatient Services, University of California, San Francisco Sharon Safrin, MD Associate Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco; President, Safrin Clinical Research Alan C. Sartorelli, PhD Alfred Gilman Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven Mark A. Schumacher, PhD, MD Associate Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Don Sheppard, MD Associate Professor, Departments of Microbiology and Immunology and Medicine, McGill University; Program Director, McGill Royal College Training Program in Medical Microbiology and Infectious Diseases, Montreal Emer M. Smyth, PhD Assistant Professor, Department of Pharmacology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Daniel T. Teitelbaum, MD Professor, University of Colorado School of Medicine, Aurora, and Colorado School of Mines, Golden Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus, Department of CellularMolecular Pharmacology, University of California, San Francisco Candy Tsourounis, PharmD Professor of Clinical Pharmacy, Medication Outcomes Center, University of California, San Francisco School of Pharmacy Robert W. Ulrich, PharmD Senior Clinical Science Manager, Abbott Laboratories Inc., Covina, California Mark von Zastrow, MD, PhD Professor, Departments of Psychiatry and CellularMolecular Pharmacology, University of California, San Francisco Walter L. Way, MD Professor Emeritus, Departments of Anesthesia and CellularMolecular Pharmacology, University of California, San Francisco Lisa G. Winston, MD Associate Professor, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California, San Francisco; Hospital Epidemiologist, San Francisco General Hospital Spencer Yost, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco; Medical Director, UCSF-Mt. Zion ICU, Chief of Anesthesia, UCSF-Mt. Zion Hospital James L. Zehnder, MD Professor of Pathology and Medicine, Pathology Department, Stanford University School of Medicine, Stanford Finado. 13. Caractersticas clave de Farmacologa bsica y clnica, 12a. ed. El libro de texto de farmacologa ms importante, en trminos de exhaustividad, autoridad y atraccin para estudiantes de ciencias de la salud Ms de 300 ilustraciones a color nfasis en el estudio de grupos de frmacos y prototipos en cada captulo NUEVOS estudios de caso al inicio de los captulos que agregan relevancia clnica al contenido NUEVAS respuestas a los estudios de caso al nal de los captulos que ofrecen una introduccin a la aplicacin clnica de los frmacos estudiados NUEVOS resmenes de los frmacos ms importantes al nal de la mayora de los captulos Ampliacin de los conceptos generales en relacin con descubrimientos recientes de receptores, mecanismos de los receptores y transportadores de frmacos Listas de preparaciones disponibles en el mercado con el frmaco, concentracin y va de administracin al nal de cada captulo Seleccin del material y el orden de presentacin basada en los aos de experiencia en enseanza del autor a miles de estudiantes El material est organizado de acuerdo con la secuencia de la mayora de los cursos de farmacologa Caractersticas clave: Cientos de ilustraciones a color enriquecen el texto 1082 SECCIN X Temas especiales citoslico, que a su vez, estimula a las cinasas de protena que estimulan la secrecin de cido por accin de la H+ /K + ATPasa (bomba de protones) que opera en la superficie de los canalculos. Muy cerca de las clulas parietales se encuentran las clulas endo- crinas del intestino llamadas clulas enterocromafines (ECL, entero- chromaffin-like). Las clulas ECL tambin tienen receptores para la gastrina y la acetilcolina, las cuales estimulan la liberacin de hista- mina. sta se une al receptor H2 en la clula parietal produciendo la activacin de adenililciclasa, la cual aumenta el monofosfato de adenosina cclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) intracelu- lar y activa a las cinasas de protena que estimulan la secrecin de cido por la H+ /K + ATPasa. En el ser humano, se piensa que el principal efecto de la gastrina sobre la secrecin de cido es mediado indirectamente a travs de la liberacin de la histamina por las clu- las ECL y no mediante la estimulacin directa de la clula parietal. En cambio, la acetilcolina favorece la estimulacin directa potente de la clula parietal. ANTICIDOS Los anticidos se han utilizado por siglos en el tratamiento de los pacientes con dispepsia y trastornos acidoppticos. Fueron la base del tratamiento de los trastornos acidoppticos hasta el adveni- + + + ++ + + + H+ H+ H+ H+ H+ Luz del fondo cido luminal Luz del antro cido luminalPptidos alimenticios Clula CG lula D Somatostatina-R Somatostatina Gastrina GRP-R Vaso sanguneo del antro Antro gstrico Nervio vago preganglionar Nervio vago preganglionar Fondo del estmago Vaso sanguneo fndico Gastrina Gastrina Clula parietal ACh H2-R G/CCK-B-R Histamina Histamina Clula ECL M3-R M3-R G/CCK-B-R ACh-R H+ H+ /K+ K+ K+ ATPasa Modelo esquemtico para el control fisiolgico de la secrecin del ion de hidrgeno (cido) por las clulas parietales de las glndu- las fndicas del estmago. Las clulas parietales son estimuladas para secretar cido (H + ) por la gastrina (que acta sobre el receptor de gastrina/CCK-B), la acetilcolina (receptor M3) y la histamina (receptor H2). El cido es secretado a travs de la membrana canalicular de la clula parietal por la bomba de protones H + /K + ATPasa hacia la luz gstrica. La gastrina es secretada por las clulas G antrales hacia los vasos sanguneos en respuesta a los pptidos alimenticios presentes en la luz. En el cuerpo del estmago, la gastrina pasa desde los vasos sanguneos hasta el tejido submucoso de las glndulas fndicas, donde se une a los receptores de gastrina-CCK-B en las clulas parietales y las clulas enterocromafines (ECL). El nervio vago estimula a las neu- ronas posganglionares del sistema nervioso entrico para liberar acetilcolina (ACh), la cual se une a los receptores M3 en las clulas parietales y las clulas ECL. La estimulacin de las clulas ECL por la gastrina (receptor de CCK-B) o la acetilcolina (receptor de M3) estimulan la liberacin de histamina. Dentro del antro gstrico, la estimulacin vagal de las neuronas entricas posganglionares intensifica directamente la liberacin de gastrina mediante la estimu- lacin de las clulas G antrales (a travs del pptido liberador de gastrina [GRP]) y de manera indirecta por la inhibicin de la secrecin de somatostatina por las clulas D antrales. La secrecin de cido tarde o temprano debe inactivarse. Las clulas D antrales son estimuladas para liberar somatostatina por la elevacin de la concentracin intraluminal de H + y por la CCK que es liberada hacia la circulacin sangunea por las clulas I duodenales en respuesta a las protenas y los lpidos (no se muestra). La unin de la somatostatina a los receptores en las clulas G antrales adyacentes inhibe ms la liberacin de gastrina. ATPasa, bomba de protones H + /K + ATPasa; CCK colecistocinina; M3, receptores muscarnicos. xii 14. CARACTERSTICAS CLAVE xiii Se incluyen estudios de caso en captulos seleccionados Resmenes de frmacos al final de la mayor parte de los captulos Listas de las preparaciones disponibles en el mercado al final de los captulos CAPTULO 22 Frmacos sedantes-hipnticos 387 BENZODIAZEPINAS Alprazolam Oral: comprimidos de 0.25, 0.5, 1, 2 mg, de liberacin prolongada y de desintegracin oral; 1.0 mg/ml en solucin Clordiazepxido Oral: cpsulas de 5, 10, 25 mg Clorazepato Oral: comprimidos y cpsulas de 3.75, 7.5 y 15 mg Oral de liberacin prolongada: comprimidos de 11.25, 22.5 mg Clonazepam Oral: comprimidos de 0.5, 1, 2 mg; comprimidos de desintegracin oral de 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, mg Diazepam Oral: comprimidos de 2, 5, 10 mg; solucin de 1.5 mg/ml Parenteral: 5 mg/ml para inyeccin Estazolam Oral: comprimidos de 1, 2 mg Flurazepam Oral: cpsulas de 15, 30 mg Lorazepam Oral: comprimidos de 0.5, 1, 2 mg.; solucin de 2 mg/ml Parenteral: 2, 4 mg/ml para inyeccin Midazolam Oral: jarabe 2 mg/ml Parenteral: frascos mpula de 1, 5 mg/ml en 1, 2, 5, 10 ml para inyeccin Oxazepam (genrico) Oral: cpsulas de 10, 15, 30 mg Quazepam Oral: comprimidos de 7.5, 15 mg Temazepam Oral: cpsulas de 7.5, 15, 22.5, 30 mg Triazolam Oral: comprimidos de 0.125, 0.25 mg ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPINAS Flumazenil Parenteral: 0.1 mg/ml para inyeccin IV BARBITRICOS Amobarbital Parenteral: polvo en frascos mpula de 250, 500 mg para reconstituir para inyeccin Fenobarbital Oral: comprimidos de 15, 16, 30, 60, 90, 100 mg; cpsulas de 16 mg; elxires de 15, 20 mg/5 ml Parenteral: 30, 60, 65, 130 mg/ml para inyeccin Mefobarbital Oral: comprimidos de 32, 50, 100 mg Pentobarbital Oral: cpsulas de 50, 100 mg; elxir 4 mg/ml Rectal: supositorios de 30, 60, 120 y 200 mg Parenteral: 50 mg/ml para inyeccin Secobarbital Oral: cpsulas de 100 mg FRMACOS DIVERSOS Buspirona Oral: comprimidos de 5, 7.5, 10, 15, 30 mg Eszopiclona Oral: comprimidos de 1, 2, 3 mg Hidrato de cloral Oral: cpsulas de 500 mg; 250, 500 mg/5 ml en jarabe Rectal: supositorios de 324, 648 mg Hidroxizina Oral: comprimidos de 10, 25, 50, 100 mg; cpsulas de 25, 50, 100 mg; jarabe de 10 mg/5 ml; suspensin de 25 mg/5 ml Parenteral: 25, 50 mg/ml para inyeccin Meprobamato Oral: comprimidos de 200, 400 mg Paraldehdo Lquido oral, rectal: 1 mg/ml Ramelteon Oral: comprimidos de 8 mg Zaleplon Oral: comprimidos de 5, 10 mg Zolpidem Oral: comprimidos de 5, 10 mg; comprimidos de liberacin prolongada 6.25, 12.5 mg P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S BIBLIOGRAFA Budur K et al: Advances in treating insomnia. Cleve Clin J Med 2007;74:251. Chouinard G: Issues in the clinical use of benzodiazepines: Potency, withdrawal, and rebound. J Clin Psychiatry 2004;65(Suppl 5):7. Clayton T et al: An updated unified pharmacophore model of the benzodiazepine binding site on gamma-aminobutyric acid(a) receptors: Correlation with com- parative models. Curr Med Chem 2007;14:2755. Cloos JM, Ferreira V: Current use of benzodiazepines in anxiety disorders. Curr Opin Psychiatry 2009;22:90. Da Settimo F et al: GABA A/Bz receptor subtypes as targets for selective drugs. Curr Med Chem 2007;14:2680. Drover DR: Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of short-acting hypnosedatives: Zaleplon, zolpidem and zopiclone. Clin Pharmacokinet 2004;43:227. Hanson SM, Czajkowski C: Structural mechanisms underlying benzodiazepine modulation of the GABA(A) receptor. J Neurosci 2008;28:3490. Lader M et al: Withdrawing benzodiazepines in primary care. CNS Drugs 2009;23:19. 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Con qu medicamentos antirre- trovirales iniciara usted el tratamiento? Una mujer caucsica de 35 aos que recientemente tuvo resultado positivo para VIH y para antgeno de superficie del virus de la hepatitis B es enviada para valoracin. Se ha sen- tido bien en trminos generales, pero manifiesta el antece- dente del tabaquismo de 25 cajetillas al ao. Toma de 3 a 4 cervezas por semana y no presenta alergias conocidas a medicamentos. Tiene el antecedente de uso de herona y actualmente recibe metadona. La exploracin fsica revela Los virus son parsitos intracelulares obligados cuya replicacin depende principalmente de los procesos sintticos de la clula hos- pedadora. Por tanto, para ser eficaces, los antivirales deben impedir la entrada del virus a la clula o su salida, o tener actividad dentro de la clula hospedadora. Como corolario, los inhibidores no selec- tivos de la replicacin del virus pueden interferir con la funcin de la clula hospedadora y causar efectos secundarios. Los avances en el tratamiento antiviral empezaron a principios del decenio de 1950, cuando la bsqueda de frmacos contra el cncer gener varios nuevos compuestos capaces de inhibir la snte- sis de DNA de los virus. Los dos antivirales de primera generacin, 5-yododesoxiuridina y trifluorotimidina, tenan poca especificidad (inhiban el DNA de la clula hospedadora y del virus), lo que los hizo muy txicos para su uso sistmico. Sin embargo, ambos frma- cos son eficaces cuando se utilizan en forma tpica para el trata- miento de la queratitis herptica. El conocimiento de los mecanismos de la replicacin viral ha proporcionado informacin de los pasos crticos en el ciclo vital de esos microorganismos que pueden servir como blanco potencial del tratamiento antiviral. La investigacin reciente se ha dirigido a la identificacin de frmacos con mayor selectividad, ms alta potencia, estabilidad in vivo y menos efectos txicos. Hoy se dispone de trata- miento contra los virus del herpes, de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), papiloma, influenza y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodefi- ciency virus). Los frmacos antivirales comparten la propiedad de ser virustticos; son activos slo contra los virus en replicacin y no afec- tan a los latentes. Si bien, algunas infecciones requieren monoterapia C A P T U L O 49 E S T U D I O D E C A S O Sharon Safrin, MD SIGLAS Y OTRAS DENOMINACIONES 3TC Lamivudina AZT Zidovudina CMV Citomegalovirus CYP Citocromo P450 d4T Estavudina ddC Zalcitabina ddI Didanosina EBV Virus de Epstein-Barr FTC Emtricitabina HBeAG Antgeno de la hepatitis e HBV Virus de la hepatitis B HCV Virus de la hepatitis C HHV-6 Virus del herpes humano 6 HSV Virus del herpes simple NNRTI inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa inversa NRTI Inhibidor nucleosdico de la transcriptasa inversa PI Inhibidor de proteasa RSV Virus sincitial respiratorio SVR Respuesta antiviral sostenida UGT1A1 UDP-glucuronosil transferasa 1A1 VIH VZV Virus de la varicela-zoster 386 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central RESUMEN Sedantes-hipnticos Subclase y ejemplos Mecanismo de accin Efectos Aplicaciones clnicas Frmacocintica, toxicidad, interacciones BENZODIAZEPINAS Alprazolam Clordiazepxido Clorazepato Clonazepam Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Midazolam Oxazepam Quazepam Temazepam Triazolam Se unen a subunidades del receptor GABAA especficas en sinapsis neuronales del sis- tema nervioso central (SNC), facilitando la frecuencia de la abertura del conducto del cloro mediada por GABA aumentan la hiperpolarizacin de la membrana Depresin del SNC dependiente de la dosis, que incluye sedacin y alivio de ansiedad amnesia hipnosis anestesia coma y depresin respiratoria Estado de ansiedad aguda ataques de pnico trastorno generalizado de ansiedad insomnio y otros trastornos del sueo relajacin del msculo estriado anestesia (adyuvante) trastornos convulsivos Semivida de 2 a 40 h actividad oral metabolismo heptico algunos metabolitos activos Toxicidad: extensin de los efectos depresores del SNC tendencia a la dependencia Interacciones: depresin aditiva del SNC con etanol y muchos otros frmacos ANTAGONISTA DE LAS BENZODIAZEPINAS Flumazenil Antagonista en los sitios de unin de benzodiazepinas del receptor GABAA Bloquea las acciones de las benzodiazepinas y el zolpidem, pero no de otros frmacos sedantes-hipnticos Tratamiento de las sobre- dosis de benzodiazepinas IV semivida breve Toxicidad: agitacin confusin posibles sndromes de abstinencia en la dependencia de benzodiazepinas BARBITRICOS Amobarbital Butabarbital Mefobarbital Pentobarbital Fenobarbital Secobarbital Se unen a subunidades especficas del receptor GABAA en sinapsis neuronales (SNC) facilitando la abertura del conducto inico del cloro mediada por GABA aumentan la hiperpolarizacin de la membrana Efectos depresores en el SNC dependientes de la dosis, incluida la sedacin y el alivio de ansiedad amnesia hipnosis anestesia coma y depresin respiratoria relacin de dosis-respuesta con pendiente ms pronunciada que la de benzodiazepinas Anestesia (tiopental) insomnio (secobarbital) trastornos convulsivos (fenobarbital) Semivida de 4 a 60 h actividad oral metabolismo heptico; fenobarbital eliminacin renal de 20% Toxicidad: extensin de los efectos depresores del SNC proclividad de la dependenciabenzodiazepinas Interacciones: depresin aditiva del SNC con etanol y muchos otros frmacos induccin de enzimas hepticas del metabolismo de frmacos HIPNTICOS MS RECIENTES Eszopiclona Zaleplon Zolpidem Se unen en forma selectiva a un subgrupo de receptores GABAA actuando como benzodiazepinas para aumentar la hiperpolarizacin de la membrana Inicio rpido de hipnosis con pocos efectos amnsicos o depresin psicomotora o somnolencia en el da siguiente Trastornos del sueo, en especial los caracterizados por dificultad para conciliar el sueo Actividad oral semivida breve sustratos de CYP Toxicidad: extensin de los efectos depresores del SNC proclividad a la dependencia Interacciones: depresin aditiva del SNC con etanol y muchos otros frmacos AGONISTA DEL RECEPTOR DE MELATONINA Ramelteon Activa los receptores MT1 y MT2 en los ncleos supraquiasmticos del SNC Inicio rpido del sueo con insomnio de rebote o sntomas de abstinencia mnimos Trastornos del sueo, en especial en aquellos caracterizados por dificultad para conciliar el sueo no es una sustancia controlada Actividad oral forma metabolitos activos a travs de CYP1A2 Toxicidad: mareo fatiga cambios endocrinos Interacciones: la fluvoxamina inhibe su metabolismo AGONISTA DEL RECEPTOR DE 5-HT Buspirona Mecanismo incierto: agonista parcial en receptores 5-HT, pero tambin es posible la afinidad con los receptores D2 Inicio lento (1 a 2 semanas) de los efectos ansiolticos alteracin psicomotora mnima sin depresin aditiva del SNC con los frmacos sedantes-hipnticos Estados de ansiedad generalizada Actividad oral forma metabolitos activos semivida breve Toxicidad: taquicardia parestesias trastornos gastrointestinales Interacciones: inductores e inhibidores de CYP3A4 15. 1 Un varn de 26 aos de edad es trasladado por sus amigos a la sala de urgencias del hospital porque se ha comportado en forma extraa en los ltimos das. Es un consumidor conocido de metanfetaminas y no ha comido ni dormido en las ltimas 48 h. Ha amenazado con dispararle a uno de sus amigos por que cree que confabula contra l. Al ingreso, el sujeto presenta una agitacin extrema, parece mostrar prdida de peso y es incapaz de responder de manera coherente a las preguntas. Es necesario sujetarlo para impedir que abandone la sala de SECcIN I principios bsicos Introduccin Bertram G. Katzung, MD, PhD E S T U D I O D E C A S O urgencias y se dirija hacia la calle. Su presin sangunea es de 160/100 mmHg, la frecuencia cardiaca de 100, la temperatura de 39C y la frecuencia respiratoria de 30/min. Sus brazos revelan evidencia de numerosas inyecciones intravenosas. El resto de la exploracin fsica no muestra datos de considera cin. Despus de la valoracin se indica la administracin de un sedante, soluciones intravenosas, un diurtico y cloruro de amonio por va parenteral. Cul es la finalidad de este ltimo frmaco? La farmacologa puede definirse como el estudio de las sustancias que interactan con los sistemas vivos a travs de procesos bioqumicos, en particular mediante la unin con molculas reguladoras y activadoras o la inhibicin de procesos corporales normales. Estas sustancias pue- den ser compuestos administrados para lograr una accin teraputica beneficiosa sobre algunos procesos del paciente o por su efecto txico sobre procesos reguladores de parsitos que infectan al paciente. Tales aplicaciones teraputicas deliberadas pueden considerarse la funcin apropiada de la farmacologa mdica, que a menudo se define como la ciencia de las sustancias suministradas para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La toxicologa es la rama de la farmacologa relacionada con los efectos indeseables de las sustancias qumicas sobre los sistemas vivos, desde clulas aisladas hasta seres humanos o ecosis- temas complejos (fig. 1-1). HISTORIA DE LA FARMACOLOGA No hay duda de que los seres humanos reconocan desde la poca prehistrica los efectos beneficiosos o txicos de muchos materiales vegetales y animales. Los manuscritos antiguos de China y Egipto, y las tradiciones de la India, describen remedios de muchos tipos, incluidos algunos cuya utilidad farmacolgica an se reconoce hoy en da. Sin embargo, casi todos eran intiles o incluso dainos. En los ltimos 1 500 aos se han hecho intentos espordicos para introducir mtodos c a p t u l o 1 16. 2 SecCin I Principios bsicos racionales a la medicina, pero ninguno ha tenido xito debido a que los sistemas de pensamiento han tratado de explicar la biologa y la enfer- medad sin llevar a cabo experimentacin ni observacin. Estas escuelas introdujeron ideas extraas, como la creencia de que la enfermedad era efecto de las cantidades excesivas de bilis o sangre en el cuerpo o de que las heridas podan curarse con la aplicacin de un blsamo al arma que caus la herida y otras presuposiciones semejantes. Al trmino del siglo xvii, y tras adoptar el ejemplo de las ciencias fsicas, la observacin y la experimentacin empezaron a desplazar a la especulacin en medicina. Cuando qued clara la utilidad de estos mtodos en el estudio de la enfermedad, los mdicos de Gran Bretaa y del continente europeo empezaron a aplicarlos a los efectos de los frmacos tradicionales utilizados en sus propias prcticas. Por lo tanto, comenz a desarrollarse la materia mdica (la ciencia de la preparacin de frmacos y el uso mdico de stos) como precursora de la farmaco- loga. Sin embargo, cualquier comprensin real de los mecanismos de accin de los medicamentos era an imposible debido a la ausencia de mtodos para purificar los agentes activos de las materias no proce- sadas disponibles y, an ms, a la falta de mtodos para demostrar las hiptesis acerca de la naturaleza de las acciones farmacolgicas. A finales del siglo xviii y principios del xix, Franois Magendie, y ms tarde su estudiante Claude Bernard, empezaron a desarrollar los mtodos de la fisiologa experimental y la farmacologa. Los avances en la qumica y el desarrollo ulterior de la fisiologa en los siglos xviii y xix y principio del xx establecieron las bases necesarias para com- prender la forma en que los frmacos actuaban a nivel orgnico e hstico. Aunque resulta paradjico, los avances reales en la farmacolo- ga bsica durante este periodo se acompaaron de afirmaciones no cientficas por parte de fabricantes y vendedores de medicinas de patente inservibles. Fue slo hasta que se reintrodujeron a la medi- cina los conceptos de tratamiento racional, en especial los estudios clnicos con grupo testigo, hace apenas unos 60 aos, que fue posible valorar con exactitud las declaraciones teraputicas. Ms o menos al mismo tiempo se inici una importante expan- sin de los esfuerzos de investigacin en todas las reas de la biolo- ga. Conforme se introducan nuevos conceptos y tcnicas, se acumulaba informacin sobre la accin farmacolgica y el sustrato biolgico de dicha accin, el receptor farmacolgico. En los lti- mos 50 aos se introdujeron muchos nuevos grupos farmacolgicos fundamentales y nuevos elementos de los grupos antiguos. En los ltimos 30 aos se ha observado un crecimiento an ms rpido de la informacin y comprensin de las bases moleculares para la accin farmacolgica. Ya se han identificado los mecanismos de accin mo lecular de muchos frmacos y ya se ha logrado el aislamiento, iden- tificacin estructural y clonacin de muchos receptores. El uso de mtodos para identificar receptores (descritos en el cap. 2) ha con- ducido en verdad al descubrimiento de muchos receptores hurfa- nos, receptores para los que no se ha descubierto un ligando y cuya funcin slo puede presuponerse. Los estudios sobre el ambiente molecular local de los receptores mostraron que los receptores y efectores no funcionan de forma aislada; en realidad son influidos por otros receptores y por protenas reguladoras vinculadas. La farmacogenmica, la relacin entre la constitucin gentica individual y su respuesta a frmacos especficos, est cerca de con- vertirse en un rea prctica de tratamiento (vase el recuadro Far macologa y gentica). La decodificacin del genoma de muchas especies, desde bacterias hasta seres humanos, condujo a la identifi- cacin de relaciones imprevistas entre las familias de receptores y las formas en que han evolucionado las protenas. El descubrimiento de que pequeos segmentos del RNA pueden interferir con una selec- tividad extrema en la sntesis de protenas dio origen a la investiga- cin de los pequeos RNA interferentes (siRNA) y los micro-RNA (miRNA) como agentes teraputicos. De manera similar, las cadenas cortas de nucletidos llamadas oligonucletidos no codificantes (ANO, antisense oligonucleotides), y sintetizadas para ser comple- mentarias del RNA o DNA natural, pueden interferir con la lectura de genes y la transcripcin del RNA. Estos objetivos intracelulares pueden sentar las bases de los nuevos avances teraputicos. La extrapolacin de los principios cientficos al tratamiento comn todava contina, aunque el pblico consumidor de frmacos an est expuesto a una gran cantidad de informacin inexacta, incompleta o poco cientfica sobre los efectos farmacolgicos de las sustancias qu micas. Esto condujo al uso irracional de innumerables remedios costo- sos, ineficaces, y en ocasiones dainos, y al crecimiento de la enorme industria de la atencin alternativa a la salud. Por desgracia, la mani- pulacin del proceso legislativo en Estados Unidos ha permitido que muchas sustancias se promuevan para mejorar la salud, pero no espec- ficamente como frmacos, para evitar la necesidad de satisfacer los estndares de la Food and Drug Administration que se describen en el captulo 5. Por el contrario, la deficiente comprensin de los principios cientficos en la biologa y la estadstica, junto con la falta de pensa- miento crtico en los problemas de salud pblica, han conducido a que un segmento del pblico rechace la ciencia mdica y asuma con una Sustancia Paciente Tejidos efectores deseados Sitios no pretendidos Farmacologa y toxicologa mdicas Efectos teraputicos FarmacodinmicaFarmacocintica Toxicologa ambiental Medio ambiente Otros organismos Efectos txicos Ms organismos Cadena alimenticia FIGURA 11 Principales reas de estudio de la farmacologa. Las acciones de las sustancias qumicas pueden dividirse en dos grandes dominios. El primero (lado izquierdo) es el de la farmacologa y toxico loga mdicas, que se enfoca en la comprensin de las acciones de los frmacos como sustancias qumicas en organismos individuales, sobre todo en seres humanos y animales domsticos. Se incluyen tanto los efectos beneficiosos como los txicos. La farmacocintica estudia la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos. La farmacodin mica estudia las acciones de las sustancias qumicas en el organismo. El segundo dominio (lado derecho) es el de la toxicologa ambiental, que se ocupa de los efectos de las sustancias en todos los organismos, y de su supervivencia en grupos y como especies. 17. CAPTULO 1 Introduccin 3 tendencia frecuente que todos los efectos farmacolgicos adversos son resultado de la negligencia mdica. El estudiante debe recordar dos principios generales: 1) todas las sustancias pueden ser txicas en ciertas circunstancias y las sustancias de los productos botnicos (hierbas y extractos) no son distintas de los productos qumicos de los frmacos fabricados, salvo por la pro- porcin de impurezas (ms alta en los botnicos), y 2) todos los complementos dietticos y tratamientos publicitados como mejora- dores de la salud deben satisfacer los mismos estndares de eficacia y seguridad que los frmacos y tratamientos mdicos convencionales. Esto significa que no debe distinguirse de manera artificial entre la medicina cientfica y la medicina alternativa o complementaria. FARMACOLOGA E INDUSTRIA FARMACUTICA Un frmaco del todo nuevo (uno que no simule tan slo la estruc- tura y accin de los frmacos disponibles con anterioridad) requiere el descubrimiento de un nuevo objetivo farmacolgico, es decir, el proceso o sustrato fisiopatolgico de una enfermedad. Tales descu- brimientos casi siempre se realizan en instituciones del sector p blico (universidades e institutos de investigacin) y las molculas que tienen efectos provechosos en tales blancos se descubren a menudo en los mismos laboratorios. Sin embargo, el desarrollo de nuevos frmacos casi siempre ocurre en laboratorios industriales porque la optimizacin de una clase de nuevos productos exige una investigacin qumica, farmacolgica y toxicolgica exhaustiva y costosa. En realidad, gran parte del reciente progreso en la aplicacin de frmacos a enfermedades puede atribuirse a la industria farma- cutica, incluidas las grandes corporaciones farmacuticas multi- millonarias que se especializan en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos. Como se describe en el captulo 5, estas compaas tienen la capacidad de explotar los descubrimientos de los laborato- rios acadmicos y gubernamentales para convertir estos hallazgos bsicos en avances teraputicos de xito comercial. Sin embargo, estos logros tienen un precio y el costo ascendente de los frmacos se ha convertido en un factor significativo para el corres- pondiente aumento del costo de la atencin a la salud. El desarrollo de nuevos frmacos tiene un costo enorme y los grandes consorcios farma- cuticos, para sobrevivir y prosperar, deben sufragar los costos del desa- rrollo y comercializacin del frmaco, y devolver adems una ganancia a sus accionistas. En la actualidad existe una gran controversia acerca de los precios de los frmacos. Se ha criticado que los costos del desarrollo y la comercializacin se elevan por los procedimientos de comercializa- cin, los cuales consumen hasta 25% o ms del presupuesto de la compaa en publicidad y otras medidas de promocin. Adems, los mrgenes de ganancia de las grandes compaas farmacuticas siempre han rebasado por mucho a los de todas las dems industrias. Por ltimo, los precios de muchos frmacos varan en grado considerable de un pas a otro, e incluso dentro de uno mismo, ya que las grandes organizacio- nes pueden negociar precios favorables, pero las pequeas no. Algunos pases ya resolvieron estas desigualdades y es probable que todas las naciones deban hacerlo en los prximos decenios. PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGA LA NATURALEZA DE LOS FRMACOS En el sentido ms general, un frmaco puede definirse como cual- quier sustancia que produzca un cambio en la funcin biolgica a travs de sus acciones qumicas. En la mayor parte de los casos, la molcula del frmaco interacta como agonista (activador) o anta- gonista (inhibidor) con una molcula especfica del sistema biolgico Farmacologa y gentica Desde hace siglos se sabe que ciertas enfermedades son heredita rias y ahora se comprende que las personas con tales trastornos tienen una anomala heredable en su DNA. En los ltimos 10 aos se han traducido con suma precisin los genomas de seres huma nos, ratones y muchos otros organismos. Esto abri la puerta a un notable campo de nuevas estrategias para la investigacin y el tratamiento. En el caso de algunas enfermedades hereditarias, ahora es posible definir con exactitud los pares de bases del DNA que son anormales y el cromosoma en que se encuentran. Ha sido posible corregir la anomala mediante terapia gentica en unos cuantos modelos animales, por ejemplo con la insercin de un gen sano apropiado en las clulas somticas. Se ha intentado la tera- pia gnica en clulas somticas humanas, pero las dificultades tcnicas son enormes. Los estudios de un receptor o ligando endgeno recin descu biertos se confunden a menudo por el conocimiento incompleto de la funcin exacta de ese receptor o ligando. Una de las nuevas tcnicas genticas ms poderosas es la capacidad para criar anima les (casi siempre ratones) en los que se elimina el gen para un receptor o ligando endgeno; es decir, se mutan para que ese pro ducto gnico est ausente o carezca de funcin. Los ratones homo cigotos con bloqueo gnico casi siempre presentan supresin completa de esa funcin, mientras que los animales heterocigotos suelen tener una supresin parcial. La observacin del comporta miento, bioqumica y fisiologa de los ratones con genes desactiva dos define a menudo con claridad la funcin del producto gnico faltante. Cuando los productos de un gen particular son tan esen ciales que ni siquiera los heterocigotos sobreviven al nacimiento, en ocasiones es posible criar versiones con desactivacin gnica que slo tengan supresin limitada de la funcin. Por el contrario, se han criado ratones con activacin gnica que expresan canti dades excesivas de protenas de inters. Algunos pacientes responden a dosis estndar de ciertos frma cos con mayor sensibilidad de la habitual. Ahora es claro que esta sensibilidad intensificada se debe con frecuencia a una modificacin gentica muy pequea que reduce la actividad de una enzima par ticular encargada de eliminar ese frmaco. (Estas variaciones se des criben en el captulo 4.) La farmacogenmica (o farmacogentica) es el estudio de las variaciones genticas que producen diferencias en la respuesta farmacolgica entre individuos o poblaciones. Es posible que los mdicos futuros valoren a cada paciente en relacin con varias de estas diferencias antes de prescribir un frmaco. 18. 4 SecCin I Principios bsicos que desempea una funcin reguladora. Esta molcula blanco se denomina receptor. La naturaleza de los receptores se describe con ms detalle en el captulo 2. En un nmero muy pequeo de casos, los frmacos conocidos como antagonistas qumicos pueden inter- actuar en forma directa con otros frmacos, mientras que unos cuantos compuestos (agentes osmticos) lo hacen de manera casi exclusiva con molculas de agua. Los frmacos pueden sintetizarse dentro del cuerpo (p. ej., hormonas) o pueden ser sustancias que no se sintetizan en el cuerpo (xenobiticos, del griego xenos, que signi- fica extrao). Los venenos son sustancias que tienen efectos casi exclusivamente dainos. Sin embargo, Paracelso (1493-1541) acu la famosa frase la dosis hace al veneno, lo que significa que cual- quier sustancia puede ser nociva si se consume en las dosis incorrec- tas. Por lo general, las toxinas se definen como venenos de origen biolgico, es decir, producidas por plantas o animales, a diferencia de los venenos inorgnicos, como el plomo y el arsnico. Para que una molcula del frmaco tenga una interaccin qumica con su receptor, debe tener el tamao, carga elctrica, forma y compo- sicin atmica adecuados. Adems, muchas veces un frmaco se aplica en un sitio distante del sitio de accin; por ejemplo, una pastilla que se toma por va oral para aliviar la cefalea. Por lo tanto, un frmaco til debe tener las propiedades necesarias para transportarse desde su sitio de administracin hasta el sitio de accin. Por ltimo, para que un frmaco sea prctico debe desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo razonable para que sus efectos tengan una duracin apropiada. La naturaleza fsica de los frmacos Los frmacos pueden ser slidos a temperatura ambiental (p. ej., cido acetilsaliclico, atropina), lquidos (p. ej., nicotina, etanol) o gaseosos (p. ej., xido nitroso). A menudo esta caracterstica determina la mejor va de administracin. Las vas de administracin ms frecuentes se describen en el cuadro 3-3. Todas las diversas clases de compuestos orgnicos (carbohidratos, protenas, lpidos y sus constituyentes) estn representadas en la farmacologa. Como se indic antes, los oligonu- cletidos, en la forma de pequeos segmentos de RNA, ya se emplean en estudios clnicos y estn a punto de introducirse en la teraputica. Varios compuestos tiles o peligrosos son elementos inorgnicos, como el litio, el hierro y los metales pesados. Muchos frmacos orgni- cos son cidos o bases dbiles. Este hecho tiene implicaciones importan- tes para la forma en que el cuerpo los metaboliza, ya que las diferencias de pH en los diversos compartimientos del cuerpo pueden alterar el grado de ionizacin de tales sustancias (vase la seccin siguiente). Tamao del frmaco El tamao molecular de los frmacos es variable, desde muy pequeo (ion litio, con peso molecular de 7) hasta muy grande (p. ej., alteplasa [t-PA], una protena con peso molecular de 59 050). Sin embargo, la mayor parte de los frmacos posee un peso molecular de 100 a 1 000. Es probable que el lmite inferior de este intervalo estrecho se esta- blezca por los requerimientos para la especificidad de su efecto. Para tener un buen ajuste con un solo tipo de receptor, una molcula debe tener una forma, carga y otras propiedades lo bastante singulares para impedir su unin con otros receptores. Para lograr esta unin selectiva, en la mayor parte de los casos la molcula debe tener al parecer un tamao mnimo de 100 unidades de peso molecular. El lmite superior del peso molecular depende sobre todo de la necesidad de que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo (p. ej., del sitio de administracin al sitio de accin). Los frmacos mucho ms grandes de 1 000 unidades de peso molecular no se difunden con facilidad entre los compartimientos corporales (vase Penetracin, ms adelante en el texto). Por lo tanto, los compuestos muy grandes (casi siempre protenas) deben administrarse con frecuencia directa- mente en el compartimiento en el que deben ejercer su efecto. En el caso de la alteplasa, una enzima para disolver cogulos, se aplica en el compartimiento vascular por goteo intravenoso o intraarterial. Reactividad del frmaco y unin frmaco-receptor Los frmacos interactan con los receptores mediante fuerzas qumi- cas o enlaces. stos son los tres tipos principales: covalente, elec- trosttico e hidrfobo. Los enlaces covalentes son muy fuertes y en muchos casos son irreversibles en condiciones biolgicas. En conse- cuencia, el enlace covalente formado entre el grupo acetilo del cido acetilsaliclico y la ciclooxigenasa, la enzima que es su sitio efector en las plaquetas, no es fcil de romper. El efecto bloqueador de la agre- gacin plaquetaria del cido acetilsaliclico dura mucho despus de la desaparicin del frmaco del torrente sanguneo (unos 15 min) y slo se revierte con la sntesis de la enzima en las plaquetas nuevas, un proceso que tarda varios das. Otros ejemplos de frmacos forma- dores de enlaces covalentes muy reactivos son los agentes alquilantes del DNA que se emplean en la quimioterapia para el cncer a fin de interrumpir la divisin celular en el tumor. El enlace electrosttico es mucho ms frecuente que el covalente en las interacciones frmaco-receptor. Los enlaces electrostticos varan desde uniones relativamente fuertes entre molculas inicas con carga permanente hasta enlaces de hidrgeno ms dbiles e interacciones dipolares inducidas muy dbiles, como las fuerzas de van der Waals y fenmenos similares. Los enlaces electrostticos son ms dbiles que los covalentes. Los enlaces hidrfobos casi siempre son bastante dbiles; es pro- bable que tengan importancia en las interacciones de los frmacos muy liposolubles con los lpidos de las membranas celulares y tal vez en la interaccin de los frmacos con las paredes internas de los sacos receptores. La naturaleza especfica de un enlace frmaco-receptor particular tiene menos importancia prctica que el hecho de que los frmacos que forman enlaces dbiles con sus receptores casi siempre son ms selectivos que los compuestos que se unen mediante enlaces muy fuertes. Esto se debe a que los enlaces dbiles requieren un ajuste muy preciso del compuesto con su receptor para que se produzca la interaccin. Slo es probable que unos cuantos tipos de receptor tengan un ajuste tan preciso para una estructura farmacolgica par- ticular. Por consiguiente, si se desea disear un frmaco de accin corta muy selectivo para un receptor particular, deben evitarse las molculas muy reactivas que forman enlaces covalentes y elegir en su lugar molculas que forman enlaces ms dbiles. Unas cuantas sustancias que son casi inertes en el sentido qu- mico ejercen efectos farmacolgicos de consideracin. Por ejemplo, el xenn, un gas inerte, tiene efectos anestsicos cuando se usa a presiones elevadas. Forma del frmaco La forma de una molcula del frmaco debe ser tal que permita la unin con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del sitio receptor de la misma forma que una llave es complementaria de una cerradura. 19. CAPTULO 1 Introduccin 5 Adems, el fenmeno de quiralidad (estereoisomerismo) es tan fre- cuente en la biologa que ms de la mitad de todos los frmacos tiles corresponde a molculas quirales, es decir, que pueden existir como pares enantiomricos. Los frmacos con dos centros asimtricos poseen cuatro diasteremeros, como la efedrina, un frmaco simpatico- mimtico. En la mayor parte de los casos, uno de estos enantimeros es mucho ms potente que su enantimero, que es su imagen en espejo, ya que tiene un mejor ajuste a la molcula receptora. Si se imagina al sitio receptor como un guante en el que la molcula farma- colgica debe entrar para ejercer su efecto, est claro que un frmaco orientado a la izquierda es ms efectivo para unirse con un receptor izquierdo que su enantimero orientado a la derecha. El enantimero ms activo en un tipo de receptor puede no ser ms activo en otro tipo de receptor, por ejemplo, un tipo que ejer- ciera una accin diversa. Por ejemplo, el carvedilol, un compuesto que interacta con los adrenorreceptores, posee un solo centro quiral y por tanto dos enantimeros (fig. 1-2, cuadro 1-1). Uno de estos enantimeros, el ismero (S)(), es un potente bloqueador del receptor . El ismero (R)(+) es 100 veces ms dbil en el receptor . Sin embargo, los ismeros tienen potencia casi equivalente como bloqueadores del receptor . La cetamina es un anestsico intrave- noso. El enantimero (+) es un anestsico ms potente y menos txico que el enantimero (). Lamentablemente, el frmaco an se utiliza como mezcla racmica. Por ltimo, dado que las enzimas casi siempre son estereoselecti- vas, muchas veces uno de los enantimeros del frmaco es ms sus- ceptible que el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como resultado, la duracin de la actividad de un enantimero puede ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportadores del frmaco pueden ser estereoselectivos. Infortunadamente, la mayora de los estudios de eficacia clnica y eliminacin farmacolgica en seres humanos se ha realizado con mez- clas racmicas de compuestos y no con los enantimeros separados. Hoy en da, slo un pequeo porcentaje de los frmacos quirales empleados en la clnica se comercializa como el ismero activo; el resto est disponible slo en la forma de mezclas racmicas. Como resul- tado de las dosis farmacolgicas que reciben muchos pacientes, 50% o ms tiene menor o nula actividad, o bien efecto txico. Algunos frmacos ya estn disponibles como mezcla racmica y tambin en forma de ismero puro. Por desgracia, la esperanza de que la adminis- tracin del enantimero activo puro reduzca los efectos adversos en comparacin con los producidos con la formulacin racmica no se ha confirmado. No obstante, existe un inters creciente, tanto en el medio cientfico como en el regulatorio, para que ms frmacos qui- rales estn disponibles en la forma del enantimero activo. Ismero ms activo Regiones hidrfobas planas Regin polar Ismero menos activo X ** FIGURA 12 Representacin de la imposibilidad de superponer los dos estereoismeros del carvedilol en el receptor . La superficie recep toraest simplificada. El carbono central quiral se seala con un asterisco. Uno de los dos ismeros se ajusta muy bien a la configuracin tridimen sional del sitio de unin de la molcula del adrenorreceptor (izquierda) y tres grupos, incluida una fraccin polar importante (un grupo hidroxilo, indicado por la lnea central punteada), se unen con las reas clave de la superficie. El ismero menos activo no puede orientar las tres reas a la superficie receptora (derecha). (Molcula generada mediante Jmol, un visor de Java abierto para estructuras qumicas en 3D [http://jmol.source forge.net/] con datos obtenidos de DrugBank [http://www.drugbank.ca].) Cuadro 11Constantes de disociacin (Kd) de los enantimeros y racemato de carvedilol Forma de carvedilol Receptores (Kd, nmol/L 1 ) Receptores (Kd, nmol/L) Enantimero R(+) 14 45 Enantimero S() 16 0.4 Enantimeros R,S() 11 0.9 1 La Kd es la concentracin para producir saturacin de 50% de los receptores y es inversamente proporcional a la afinidad del frmaco por los receptores. Datos tomados de Ruffolo RR et al: The pharmacology of carvedilol. Eur J Pharmacol 1990;38:S82. 20. 6 SecCin I Principios bsicos Diseo racional de los frmacos El diseo racional de los frmacos supone la capacidad para predecir la estructura molecular apropiada de un frmaco con base en la informacin sobre su receptor biolgico. Hasta fecha reciente, nin- gn receptor se conoca lo suficiente para posibilitar tal diseo far- macolgico. En su lugar, los frmacos se desarrollaron mediante pruebas aleatorias de sustancias o a travs de la modificacin de frmacos con un efecto ya conocido (cap. 5). Pese a ello, la caracte- rizacin de muchos receptores durante los ltimos 30 aos ha cam- biado esta situacin. Hoy en da, unos cuantos frmacos de uso actual se desarrollaron mediante diseo molecular con base en el conocimiento de la estructura tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con programas computacionales que pueden optimizar repe- tidamente las estructuras farmacolgicas para ajustarse a los recepto- res conocidos. A medida que se conozca mejor la estructura del receptor, el diseo racional de los frmacos ser ms frecuente. Nomenclatura del receptor El espectacular xito de las formas ms recientes y eficientes de iden- tificar y caracterizar a los receptores (cap. 2) ha generado diversos sistemas distintos, algunas veces confusos, para denominarlos. A su vez, esto ha dado lugar a varias sugerencias acerca de mtodos ms racionales para asignar un nombre a los receptores. Se remite al lector interesado a las iniciativas de la International Union of Pharmacology (IUPHAR), Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (publicado en varios nmeros de Pharma cological Reviews), y a Alexander SPH, Mathie A, Peters JA: Guide to receptors and channels (GRAC), 4th edition. Br J Pharmacol 2009;158(Suppl 1):S1-S254. stas son las fuentes principales para nombrar a los receptores en los captulos de este libro. INTERACCIONES FRMACO-CUERPO Por conveniencia, las interacciones entre un frmaco y el cuerpo se dividen en dos clases. Las acciones del frmaco sobre el cuerpo se denominan procesos farmacodinmicos (fig. 1-1); los principios de la farmacodinmica se presentan con ms detalle en el captulo 2. Estas propiedades determinan el grupo en el que se clasifica el com- puesto y constituyen el factor principal para decidir si ese grupo representa el tratamiento apropiado para un sntoma o enfermedad particulares. Las acciones del cuerpo sobre el frmaco se conocen como procesos farmacocinticos y se describen en los captulos 3 y 4. Los procesos farmacocinticos regulan la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos, y poseen una gran importancia prc- tica para la eleccin y administracin de un frmaco particular a un paciente especfico, por ejemplo, un individuo con funcin renal anormal. Los prrafos siguientes presentan una breve introduccin a la farmacodinmica y farmacocintica. Principios farmacodinmicos La mayor parte de los frmacos debe unirse a un receptor para ejer- cer su efecto. No obstante, en el plano celular, la unin del frmaco slo es el primero de lo que a menudo es una secuencia compleja de pasos: Frmaco (D) + receptor-efector (R) complejo frmaco-recep- tor-efector efecto. D + R complejo frmaco-receptor molcula efectora efecto. D + R complejo D-R activacin de molcula de acopla- miento molcula efectora efecto. Inhibicin del metabolismo del activador endgeno accin in- tensificada del activador en una molcula efectora efecto au- mentado. Ntese que el cambio final en la funcin se logra por un mecanismo efector. El efector puede ser parte de la molcula receptora o una molcula separada. Una gran cantidad de receptores se comunica con sus efectores a travs de molculas de acoplamiento, como se des- cribe en el captulo 2. A. Tipos de interacciones frmaco-receptor Los frmacos agonistas se unen al receptor y lo activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta (fig. 1-3A). La activacin del receptor implica un cambio en la conforma- cin en los casos que se han estudiado a nivel de la estructura molecu- lar. Algunos receptores incorporan el mecanismo efector en la misma molcula, por lo que la unin del frmaco produce el efecto en forma directa, por ejemplo al abrir un conducto inico o activar la actividad enzimtica. Otros receptores se unen con una molcula efectora sepa- rada mediante una o ms molculas intermedias de acoplamiento. Los cinco tipos principales de sistemas de acoplamiento frmaco-receptor- efector se describen en el captulo 2. Al unirse con un receptor, los antagonistas farmacolgicos compiten con otras molculas e impi- den su unin con dicho receptor. Por ejemplo, los antagonistas del receptor para la acetilcolina, como la atropina, son antagonistas por- que impiden el acceso de la acetilcolina y agonistas similares al sitio receptor para acetilcolina y estabilizan al receptor en su estado inactivo (o algn estado distinto al activado por la acetilcolina). Estos agentes reducen los efectos de la acetilcolina y molculas similares en el cuerpo (fig. 1-3B), pero su accin puede contrarrestarse si se incrementa la dosis del agonista. Algunos antagonistas establecen uniones muy fuer- tes con el sitio receptor que son irreversibles o casi irreversibles, por lo que no pueden desplazarse con el aumento de la concentracin del agonista. Los frmacos que se unen con la misma molcula receptora, pero no impiden la unin del agonista, actan en forma alostrica y pueden intensificar (fig. 1-3C) o inhibir (fig. 1-3D) la accin de la molcula agonista. La inhibicin alostrica no se contrarresta con una dosis mayor del agonista. B. Agonistas que inhiben sus molculas de unin Algunos frmacos se asemejan a agonistas porque inhiben a las molculas que terminan la accin de un agonista endgeno. Por ejemplo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa lentifican la destruc- cin de la acetilcolina endgena, lo que produce efectos colinomi- mticos que se parecen en grado notable a la accin de las molculas agonistas en el receptor colinrgico, aunque los inhibidores de la colinesterasa no se unen o lo hacen slo en forma incidental, con los receptores colinrgicos (cap. 7). Puesto que amplifican los efectos de los ligandos agonistas liberados por mecanismos fisiolgicos, algunas veces sus efectos son ms selectivos y menos txicos que los de los agonistas exgenos. C. Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos La figura 1-4 describe un modelo til de interaccin frmaco-recep- tor. Como ya se indic, se ha postulado que el receptor existe en las 21. CAPTULO 1 Introduccin 7 formas inactiva, no funcional (Ri) y activada (Ra). Las consideracio- nes termodinmicas indican que incluso en ausencia de cualquier agonista, parte del receptor debe existir en su forma Ra parte del tiempo y puede tener los mismos efectos fisiolgicos que la actividad inducida por un agonista. Este efecto, que ocurre en ausencia de un agonista, se denomina actividad constitutiva. Los agonistas son los frmacos que poseen una afinidad mucho mayor por la configura- cin Ra y la estabilizan, de tal manera que un elevado porcentaje de la reserva total se encuentra en la fraccin Ra-D y se produce un efecto intenso. La identificacin de la actividad constitutiva depende de la densidad del receptor, la concentracin de molculas de aco- plamiento (si se trata de un sistema acoplado) y del nmero de efectores en el sistema. Cuando muchos frmacos agonistas se administran en concen- traciones suficientes para saturar la reserva de receptores, pueden activar sus sistemas receptor-efector a la mxima extensin de la que el sistema es capaz, es decir, que cambian casi toda la reserva del receptor a la forma Ra-D. Estos frmacos se denominan ago- nistas totales. Otros frmacos, los agonistas parciales, se unen con los mismos receptores y los activan de la misma forma, pero no inducen una respuesta tan intensa, sin importar cun alta sea su concentracin. En el modelo de la figura 1-4, los agonistas parcia- les no estabilizan la configuracin Ra en forma tan completa como los agonistas parciales, por lo que una fraccin significativa de los receptores se encuentra en la reserva Ri-D. Estos compuestos tie- nen eficacia intrnseca baja. En consecuencia, el pindolol, un agonista parcial del receptor adrenrgico , puede actuar como agonista (si no existe un agonista total) o como antagonista (en pre sencia de un agonista total como la adrenalina) (cap. 2). La eficacia intrnseca es independiente de la afinidad (como suele medirse) por el receptor. En el mismo modelo, la accin del antagonista convencional puede explicarse como la conservacin de las fracciones de Ri y Ra en las mismas cantidades relativas en que se encontraban en ausen- cia de cualquier frmaco. En esta situacin no se observara cambio alguno, por lo que parecera que el frmaco carece de efecto. Sin embargo, la presencia del antagonista en el sitio receptor bloquea el acceso de los agonistas al receptor e impide el efecto agonista habitual. Esta accin bloqueadora se conoce como antagonismo neutral. + Frmaco Receptor Agonista Activador alostrico Inhibidor alostrico Inhibidor competitivo D C B A Efectos Dosis logartmica Respuesta A+C A solo A+B A+D FIGURA 13 Los frmacos interactan con los receptores de varias maneras. Los efectos de estas interacciones se representan en forma diagramtica en las curvas dosis-respuesta de la derecha. Los frmacos que alteran la respuesta agonista (A) pueden activar el sitio de unin ago nista, competir con el agonista (inhibidores competitivos, B) o actuar en sitios separados (alostricos, lo que aumenta (C) o disminuye (D) la res puesta al agonista. Los activadores alostricos (C) pueden incrementar la eficacia del agonista o su afinidad de unin. La curva mostrada refleja un aumento de la eficacia; un incremento de la afinidad producira un desplazamiento de la curva a la izquierda. 22. 8 SecCin I Principios bsicos Qu ocurre si un frmaco tiene afinidad mucho mayor por el estado Ri que por Ra y estabiliza un porcentaje considerable de la reserva Ri-D? Dicho frmaco reduce cualquier actividad constitu- tiva, lo que tiene efectos opuestos a los efectos obtenidos con los agonistas convencionales en ese receptor. Estos frmacos se llaman agonistas inversos (fig. 1-4). Uno de los ejemplos mejor docu- mentados de este tipo de sistema es el receptor-efector para el cido aminobutrico (GABAA) (un conducto de cloro) en el sistema nervioso. Este receptor se activa con el transmisor endgeno GABA e inhibe a las clulas postsinpticas. Los agonistas exgenos convencionales, como las benzodiazepinas, tambin facilitan el sistema receptor-efector y producen inhibicin similar a la de GABA con sedacin como resultado teraputico. Esta inhibicin puede bloquearse con antagonistas neutrales convencionales, como el flumazenilo. Adems, se ha descubierto que los agonistas in versos causan ansiedad y agitacin, lo contrario a la sedacin (cap. 22). Se han encontrado agonistas inversos similares para los adrenorreceptores ; receptores para histamina H1 y H2; y varios sistemas de receptores. D. Duracin de la accin farmacolgica La terminacin de la accin de un frmaco es resultado de uno de varios procesos. En algunos casos, el efecto slo dura mientras el frmaco ocupa el receptor y la disociacin del frmaco y el receptor termina en forma automtica el efecto. Sin embargo, en muchos casos la accin persiste despus que el frmaco se disocia ya que, por ejemplo, alguna molcula de acoplamiento an est en su forma activa. En el caso de los frmacos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es posible que el efecto persista hasta que se des- truya el complejo frmaco-receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas, como se describi antes para el cido acetilsaliclico. Adems, muchos sistemas receptor-efector incorporan mecanismos de desensibilizacin para prevenir la activacin excesiva cuando las molculas agonistas siguen presentes por largos periodos (vase el captulo 2 para consultar ms detalles). E. Receptores y sitios de unin inertes Para funcionar como receptor, una molcula endgena debe ser en primer lugar selectiva al elegir los ligandos (molculas de frmacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su funcin al unirse, de tal manera que se altere la funcin del sistema biolgico (clula, tejido, etc.). La caracterstica de selectividad es necesaria para evitar la activacin constante del receptor mediante la unin no selectiva de varios ligandos diferentes. Est claro que la capacidad para cam- biar la funcin es necesaria para que el ligando tenga un efecto far- macolgico. El cuerpo contiene una gran variedad de molculas capaces de unirse con frmacos y no todas estas molculas endgenas poseen actividad reguladora. La unin de un frmaco con una mo lcula no reguladora, como la albmina plasmtica, no produce un cambio discernible en la funcin del sistema biolgico, por lo que esta molcula endgena puede denominarse sitio de unin inerte. No obstante, esta unin no carece del todo de importancia, dado que afecta la distribucin de la sustancia en el cuerpo y determina la cantidad de frmaco libre que hay en circulacin. Estos dos factores tienen importancia farmacocintica (cap. 3). Principios farmacocinticos En el tratamiento prctico, un frmaco debe ser capaz de llegar al sitio de accin pretendido despus de administrarlo por alguna va conveniente. En muchos casos, el frmaco activo es lo bastante lipo- soluble y estable para administrarlo como tal. No obstante, en algu- nos casos debe administrarse un precursor qumico inactivo que se absorbe y distribuye con facilidad, y que luego se convierte en el compuesto activo mediante procesos biolgicos dentro del cuerpo. Este precursor qumico se llama profrmaco. Slo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un frmaco directamente en el tejido en el que ejerce sus efectos, como la aplicacin tpica de un agente antiinflamatorio a la piel o mucosa inflamadas. Lo ms frecuente es que el medicamento se introduzca en un comparti- miento corporal, por ejemplo el intestino, y que deba desplazarse a su sitio de accin en otro compartimiento, como el cerebro en caso de un agente anticonvulsivo. Para esto es necesario que el frmaco se absorba desde el sitio de administracin al torrente sanguneo y que se distri- buya a su sitio de accin luego de atravesar varias barreras que separan a estos compartimientos. Para que un frmaco que se administra por Ri Ra Ra DRi D D D Efecto Ra + Da Ra + Dpa Ra + Ri Ri + Di Dosis logartmica Actividad constitutiva Respuesta Ra + Dant + Ri + Dant Antagonista Agonista inverso Agonista parcial Agonista total Efecto FIGURA 14 Un modelo de interaccin frmaco-receptor. El receptor es capaz de asumir dos conformaciones. En la conformacin Ri est inactivo y no produce efecto, aun cuando se combine con una molcula farmacolgica. En la conformacin Ra, el receptor puede acti var mecanismos que producen un pequeo efecto observable, incluso en ausencia de un frmaco (actividad constitutiva). En ausencia de fr macos, las dos isoformas estn en equilibrio y se favorece la forma Ri. Los agonistas totales convencionales tienen una afinidad mucho mayor por la conformacin Ra, por lo que la accin de masa favorece la forma cin del complejo Ra-D, con un efecto mucho mayor. Los agonistas parciales muestran afinidad intermedia por ambas formas, Ri y Ra. Segn esta hiptesis, los antagonistas convencionales tienen la misma afinidad por ambas formas del receptor y mantienen el mismo nivel de actividad constitutiva. Por otro lado, los agonistas inversos tienen una afinidad mucho mayor por la forma Ri, reducen su actividad constitu tiva y pueden producir un efecto fisiolgico opuesto. 23. CAPTULO 1 Introduccin 9 va oral ejerza un efecto en el sistema nervioso central, estas barreras incluyen los tejidos que conforman la pared del intestino, las paredes de los capilares que irrigan el intestino, la barrera hematoenceflica y las paredes de los capilares que irrigan el cerebro. Por ltimo, despus de desencadenar su efecto, un frmaco debe eliminarse a una veloci- dad razonable mediante desactivacin metablica, por excrecin del cuerpo o por una combinacin de estos procesos. A. Penetracin La penetracin de los frmacos ocurre por varios mecanismos. Es frecuente la difusin pasiva en un medio acuoso o lipdico, pero hay procesos activos que participan en el desplazamiento de muchos frmacos, sobre todo aquellos con molculas demasiado grandes para difundirse con facilidad (fig. 1-5). 1. Difusin acuosa. La difusin acuosa ocurre dentro de los com- partimientos acuosos ms grandes del cuerpo (espacio intersticial, citosol, etc.) y a travs de las zonas de oclusin en la membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos sanguneos por los poros acuosos, que en algunos tejidos permiten el paso de molculas con peso molecular hasta de 20 000 a 30 000* (fig. 1-5A). La difusin acuosa de las molculas farmacolgicas casi siempre est impulsada por un desplazamiento en favor de un gradiente de concentracin descrito por la ley de Fick (vase ms adelante). Las molculas del frmaco que estn unidas con grande