Fizik master-radyobiyoloji 1

Tüm Vucut Işınlamanın Akut Etkileri

Deneyimler ve deneyler ışığında

Atom bombası Nükleer denemeler ( Marshall adaları) Nükleer kazalar ( Çernobil )

1944 – 1999 : 403 kaza raporu var 19’ u ciddi ( santral ), 120 ölüm ( 30 ABD, 2

İngiltere, 32 SSCB)

Erken Ölümcül Etki:

Belli yüksek yoğunlukta radyasyon etkileşimi sonrası birkaç hafta içinde meydana gelen ölüm

Prodromal Radyasyon Sendromu:

Radyasyon etkileşiminden kısa bir süre sonra, belli bir süre sürüp sonra kaybolan erken bulgular ortaya çıkar. Bu bulgular “Prodromal Radyasyon Sendromu” olarak tanımlanır.

Sağkalım zamanı ve ölüm biçimi bütünüyle radyasyon dozuna bağlıdır.

Doz sınırlarına göre sınıflama

Üst düzeyde doz etkileşimi:100 Gy ve üzeri

Orta düzeyde doz etkileşimi:5 – 12 Gy arası

Düşük düzeyde doz etkileşimi:2.5 – 5 Gy

Serebrovasküler Sendrom:

100 Gy aşan tüm vucut γ ışınlaması ( nötron ışınlamada daha düşük değerlerde) saatler içinde ölüm gerçekleşir.

Bu dozlarda tüm vücut doku/organları harap olur, fakat serebrovasküler hasar ölüme daha çabuk neden olduğu için diğer organ bulgularının ortaya çıkışı mümkün olmaz

Serebrovasküler Sendrom:

Dakikalar içinde: bulantı ve kusma Oryantasyon bozukluğuKas hareketlerinde koordinasyon kaybıSolunum güçlüğüEpileptik atakKoma Ölüm

Serebrovasküler Sendrom nedeni:

Sadece kafa- beyin ışınlamalarında çok daha yüksek dozlara çıkılması gereklidir.

Beyinde akut gelişen ödem bulgulardan sorumludur ama nedeni tam açıklığa kavuşmamıştır.

Orta düzeyde doz etkileşimi (5 – 12 Gy)

Ölüm günler içerisinde olur Nedeni aşırı kanlı ishal ve gastrointestinal

mukoza harabiyetidir.

Gastrointestinal Sendrom

Gastrointestinal Sendrom:

10 Gy üzeri TBI sonrası 3 – 10 gün arası ölüm gerçekleşir

Nedeni: gastrointestinal yoldaki epitelyal örtünün radyasyona bağlı depopülasyonudur.

Hasar doza bağlıdır. ( Türe de bağlı: küçük kemiricilerde 3-4 gün, maymun gibi büyük hayvanlarda 5 – 10 gün)

Uzamış ishal ( bir çok gün) kötülük habercisidir.

Gastrointestinal Bulgular:

İştahsızlık Bulantı Kusma İshal Karında kramp Salya akımı Sıvı kaybı Dehidratasyon Kilo kaybı

Düşük düzeyde doz etkileşimi (2.5 – 5 Gy)

Etkileşimden haftalar sonra ölüm olur. Nedeni kan yapan organların

etkilenmesidir. Kemik iliği fonksiyon görme açısından iflas

etmiştir ( Kİ ölümü).

Hematopoietik Sendrom

Hematopoeitik sendrom: Mitotik aktif prekürsör hücreler radyasyon

ile steril olur Dolaşımdaki hücrelerin minimum düzeye

gelmesi haftalar alır Yaşça çok küçükler ile çok yaşlılar daha

duyarlıdır. Dişilerin toleransı daha iyidir.

Radyasyon Karsinogenezisi

Radyasyon karsinogenezi stokastik bir etkidir. Yani doz eşik değer söz konusu değildir. Artan doz ile olabilirlik artar. Düşük dozlar ile olan herediter etkiler buna örnektir.

Deterministik etki (nonstokastik): doza bağlı bir etkidir. Bir eşik doz değeri vardır.

Radyasyonun yol açtığı katarakt buna güzel bir örnektir

Gözleme dayalı:

Japonya’da atom bombası sonrası sağkalanlarda gözlenen lösemi ve solid tümörler

Ankilozan spondilit nedeniyle ışınlanan hastalarda ortaya çıkan lösemi

Baş boyun benign hastalıkları nedeniyle (tinea kapitis, tonsillit, büyümüş timus.. ) ışınlanan hastalarda görülen tiroid kanserleri

Postpartum mastit için ışınlanan ve tüberkiloz nedeniyle sık floroskopi nedeniyle ışın alanlarda görülen meme kanserleri

Uranyum maden çalışanlarında görülen akciğer kanserleri

Boya çalışanlarında görülen kemik kanseri

Latent period:

Işınlama ile malignensinin ortaya çıkışı arasında geçen zaman dilimine verilen isimdir.

En kısa latent period lösemide görülür. 5 -7 yılda tepe noktası olur. Solid tümörlerde 45 yıla kadar uzayabilir.

Farklı kanser oluşma risk hesapları vardır. UNSCEAR ve BEIR V komitelerine göre

ICRP çalışanlar için 8 x 10 -2

/ sv yüksek

dozlar ve doz hızları için ; 4 x 10 - 2

/ sv

düşük dozlar ve doz hızları için azla kanser görülme oranı belirlemişlerdir.

Genel popülasyon için biraz daha fazla risk hesaplanmıştır ( genç etkileşimler nedeniyle); yüksek dozlar ve doz hızları için 10 x 10

- 2 / sv

5 x 10

- 2 / sv

düşük doz

ve doz hızları için tahmin edilmektedir

Atom bombasından kurtulanlardan çıkan sonucun taşınmasında ortaya çıkan her sivert için % 4 artan kanser riskidir.

Nükleer santrallarda çalışanlar üzerinde yapılan çalışma sonucu sıfır risk söz konusu değildir.

İn-utero tanısal X-R alanlarda lösemi ve çocukluk çağı kanserlerinin ortaya çıkması 1.5 faktör kadar artmaktadır. Bu çocukluk çağı kanserlerinin az gözükmesi nedeniyle oldukça yüksek bir orandır. Ama Gy başına % 6 lık absulü riski yansıtır ki erişkin tahminlerinden farklı değildir

Radiation induced carcinogenesis

There are two primary types of radiation that induce cancer

1. UV

2. Ionizing

Deri MODELİ

From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.

Electromagnetic Spectrum

Most common type - basal cell carcinoma, locally invasive and almost never metastatic

Squamous cell carcinoma - more aggressive, local cancer that may metastasize

Melanoma - least common, highly malignant and

often metastatic. Average 5-year survival rate is ~ 70-80%. Dose-response curve is less steep for melanoma


Incidence and Mortality Rates for Different Types of Skin Cancer


Sun-light induced p53 mutations and the development of skin cancer

1. Ionizing, radiation is capable of inducing tumors in many organ systems and species.

2. The exact mechanism of cancer induction is not known; however, most theories center around somatic mutation.

3. Radiation (and other agent) induced cancer always are associated with a latent period (2 --> 40 years or more)

Ionizing Radiation -Key Points


Effect of X-ray Exposure on Lifespan in Mice

4. Direct information relating radiation exposure and cancer induction come from high dose (> 50 rad) exposures to human & animal populations.

Dose-response analysis at low level (< 10 rad) exposures are based on extrapolations from high dose data.

5. Of the dose response model put forth by various national and international bodies at low doses the linear nonthresholdmodel predicts the greatest incidence while the quadratic or threshold models predict least.

Key Points continued

The BEIR III Committee selected the linear quadratic (1980)

6. Major radiation induced cancers are:a. female breastb. Thyroidc. Lungd. Leukemia

7. Best overall estimate of total radiation induced cancer mortality a. 100 cases/rad/106 persons exposed (0.01%)b. US Normal is 160,000 cases/106 persons (16%) -- for all cancers

8. Majority of our human data basea. Japanese A-bomb survivorsb. Medically irradiated patients for both benign and cancer diseasec. medically internally administered radioactive materialsd. early radiologists and radiotherapist

Key Points continued


Types of DNA damage caused by ionizing radiation

Ionizing Radiation

Carcinogenic effects discovered how?

Occupationally exposed, patients exposed to diagnostic and therapeutic radiation and atomic bomb survivors

Malignant epitheliomas of the skin - early X-ray and radium workersIn 1895 and 1898

1914 - 108 cases were reported1944 case of leukemias in radiologists increased and was then associated

Type of Neoplasia from Ionizing Radiation Depends upon:

1. Dose of radiation

2. Age at time of exposure

3. Sex of individual

25-30 years after whole body or trunk exposure

Increased incidence of leukemias Breast cancer Thyroid cancer Lung cancer Stomach cancer Saliary glands cancer Lymphoid tissues


Cancer Incidence and death rates in atomic bomb survivors in Japan


Dose-response curves relating radiation exposure to cancer rates in atomic bomb survivors in Japan

1920s in a watch factory in Orange, New Jersey Radium and mesothorium were painted on

watch dials to illuminate the dials

Guess what happened

Another example is thorium - a contrast agent 2x and 6x for liver and leukemias

Childhood irradiation in head/neck - thymus incidence 83-fold greater rate


Sources of annual exposure to ionizing radiation in the United States

Risk of Dying from Various Activities

Activity Cause of Death Risk of Death

(per 106 per year)

Smoking 1 pack/day all causes 3500

Canoeing for 20 h drowning 200

Traveling 1500 mi by car accident 40

Fishing drowning 10

Eating choking 8

5000 miles by plane accident 5

Chest X-ray cancer (radiation) 1

Living near nuclear cancer (radiation) <0.1

Power plant

Radyasyonun embryo ve fetus üzerindeki etkileri

Goldstein&Murphy 1929 Hamileliği sırasında pelvik RT alan

annelerden doğan 38 çocukda MR, Mikrosefali, gros malformasyonlar Sonuç: yüksek dozlarda fetus etkilenir

Diagnostik pelvik radyasyon zararsız

Radyasyonun fetus üzerindeki etkileri Letal etkiler Embryonun uterin duvara implantasyonundan

önce veya hemen sonra verilen radyasyon Gebeliğin diğer evrelerinde verilen daha yüksek

dozlarda prenatal veya neonatal ölüm

Radyasyonun fetus üzerindeki etkileri

Malformasyonlar

Tipik olarak major organagenesis döneminde izlenir.

Büyüme geriliği

Tüm evrelerde özellikle hamileliğin son dönemlerinde oluşur.

DOZ DOZ RATE GEBELİĞİN EVRESİ

KONJENİTAL ANOMALİ İNSİDANSI Doğumda %6 Çocuklukta ortaya çıkmasıyla total %12

Fare ve sıçanlardaki deneyim

1) PreimplantasyonLetal etkilere en hassas devre5-15 cGy letal etkiAll or nothing etkisi2) OrganogenesisKonjenital anomalilerGeçici gelişme geriliğiNeonatal ölüm

3) Fetal evre Kalıcı gelişme geriliği

İnsanlardaki deneyim Medikal exposure Atom bombası sonrası yaşayanlarda

yapılan çalışmalar Mikrosefali

SSS defektleri Gelişme geriliği

Hiroshima Nagasaki Bomba sırasında intrauterin <4 hf olan çok az

kişi var (fetal kayıplara veya infant ölümlerine bağlı)

Mikrosefali (10-19 cGy)Mental retardasyon 25/1600 çocuk

8-25 hf 8-15 hf

1 Gy %40eşik doz 12-20 cGy

Medikal radyasyon

<2-3 hf dozda (2.5 Gy) ciddi mf yok 4-11 hf ciddi mf 11-16 hf göz, iskelet, genital organ AN

Gelişme geriliği, mikrosefali, MR 16-20 hf hafif mikrosefali

MRGelişme geriliği

>30 hf gros yapısal anomali yokFonksiyonel bozukluk

Preimplantasyon ya hep ya hiç ilkesi hem rat ve farede hem insanda

Organogenezis Hayvanlarda

Neonatal ölümGeçici büyüme geriliğiMalformasyonlar

İnsanda mikrosefaliMR (8.hf) Kayıtlarda eksiklik Konjenital mf a hassas dönem nispeten kısa 10-

32 gün versus 8-16 hf Etkilenen çocuk sayısı az olduğundan daha

uzun zamanda gelişen CNS deki etkiler dominant

10 gün 25 hf kritik <10 cGy hasar oluşumu Deterministik etkiler

Kanser gelişimiSteward et al Lancet 1970

kanser geliştiren çocuklar 7649 Uterus içinde X ışını 1141 Kontrol sayısı 7649 Uterus içinde X ışını 774 Film sayısı 1-5 Fetal doz /film 0.46-0.2 cGy Relatif kanser risk 1.52

Kanser GelişimiDoll and Wakeford, 1997

Fetusun uterus içinde doz radyasyona maruz olması kanser riskini

X-ray incelemesi %40 kanser riskini 1 cGy riski %6/Gy excess absolute risk

Mesleki maruziyet

Tüm gebelik boyunca max izin verilen doz 0.5 cGy ve ayda 0.05 cGy Gebelik tanısı konduğu anda çalışan

kadının çalışma koşulları gözden geçirilir (radyasyon güvenlik görevlisi ve radyasyon güvenlik komitesi başkanı).

Mesleki maruziyet

Görev değişikliği yapılmalı mı? There are only a few occupations in which

there is the possibiblity of an unplanned radiation exposure which would exceed the more stringent limits suggested for the unborn child.

Hamile veya potansiyel hamile hasta Doz ölçümü >10 cGy terapotik abortion 10 gün-26 hf >20-25 cGy terapotik abortion >10 cGy 8-15 hf

17/06/2004 I. Boesman IKMO

Ionising radiation and

skin lesionsWORKSHOP RADIOBIOLOGY

17/06/2004

Dr. I. Boesman

Occupational HealthIKMO External Service for Prevention and Protection at Work

Ionising radiation injuries A real concern?

Turai I*., BMJ 328, March 2004:

‘Events that expose people to radiation are rare, but the threat of radiation injury is increasing. Doctors should know how to recognize and manage suspected exposure or contamination’

* Medical officer, Department of Protection of the Human Environment, WHO

Health effects induced by ionising radiation

Stochastic effects

Deterministic effects

Skin injuries: deterministic!

- threshold

- severity of effect increases with dose

Health effects induced by ionising radiation

Deterministic effects (actualy mostly due to accidents – industrial or medical):- radiation sickness

whole body (or a large part) exposure to high doses of ionising radiation

- radiation (skin) injuryexposure of a small part of the body (skin) to

high doses of ionising radiation

presentation of an accidental case

Case: dose estimation?

Result filmbadge dosemeter: doubtful!!!

Biological dose estimation1. Blood cell count (lymphocytes)2. Cytogenetic examination (H. Thierens, UG)

2.a. metafase analysis (dicentric chromosomes)2.b. micronucleustest

3. Clinical signs: skin lesions

Biological dosimetry Clinical: skin lesions

Reconstruction:

> 1-3 week(s): localised erythema

(back, abdomen)

>> later: blisters, wet desquamation

>>> later: ulceration (+ infection) back

Therapy:

- surgery?

- conservative (wound care)

Radiation accidents: statistics

Publications IAEA (www.iaea.org) Turai e.a., BMJ, 2004:

Between 1944 and 2002: 420 incidents worldwide 134 deaths (28 deaths Chernobyl 1986)

50% radiations incidents in industry (NDC) 10% medical incidents (diagnose/therapy) 50% of fatal exposures due to calibration errors in

medical equipment or because of insecure storage of spent sources for radiotherapy

Radiation induced skin lesions

Radiodermatitis

Radiation dermatitis

Cutaneous radiation syndromeAcuteChronicLate stage/long term risks

The normal skin

More sensitive to radiation: keratocytes, hair follicles, sebaceous glandsMore resistent: sweat glands, connective tissue

Acute radiation dermatitis (single exposure RX, ; contamination)

> 2 à 3 Gy Epilation (temp.; def > 7 à 10 Gy)

> 3 Gy Erythema (> 1 week)

Heals with (dry) desquamation and hyperpigmentation

> 10 à 20 Gy Erythema, oedema, large painful blisters,

wet desquamation, ulceration (weeks–months), radionecrosis.

Heals slowly with atrophy, telangiectasia, irregular pigmentation

Some lesions may never completely heal chronic stage

Acute radiation dermatitis6,5 h. local exposure to Iridium-192 source

Turai e.a., BMJ 2004, 328: 568-572

day 2: early blister, erythema

day 9: extended erosion, inflammation

Acute radiation dermatitisAccidental overexposure X-ray diffractiometer

Valverde NJ Rev. Assoc. Med. Bras., 2000; 46:81-7

Chronic radiation dermatitis

Occurence: In de past: radiologists and radiations

technicians whose hands were constantly exposed

Today: rarely? Can reappear! patients with multiple cardiac catheterisations professional overexposure of the hands of

interventional radiologists

Chronic radiation dermatitisAfter multiple coronary angiography and angioplasty procedures

> 6-8 weeksredness, peeling

18-21 monthTissue necrosis

Shope T. Radiation-induced skin injuries from fluoroscopy. FDA/CDRH, 1995

16-18 weeksSmall ulcerated area

Chronic radiation dermatitisProfessional overexposure: interventional RX

Artignan e.a., Arch. mal. prof. 2003, case study: chronic radiodermatitis on the hands of an interventional radiologist

Estimated cumulative skin dose > 10 Gy (20 y) = > 500 mSv/y

Observations: nail abnormalities (grooves in nails of thumb & index) hyperkeratotic lesions around the nails cyclic keratosis – ulcerations – keratosis - desquamation capilllary microscopy: specific abnormalities of the

cutaneous capillary network of the nailfold region

Chronic radiation dermatitis Features

Months to years after initial dose of radiation Skin atrophy, telangiectasia, hypo- and

hyperpigmentation (poikilodermia) Hyperkeratosis, desquamation Chronic post-radiation ulcers

Chronic radiation dermatitisFeatures

Shane Chapman M. Medscape Dermatology 2(2), 2001

Chronic radiation dermatitisPost-radiation ulcer

Lopez A. e.a. Wounds 10(4) 1998: 132-135

Radiation dermatitis long term risks

Chernobyl experience: Steinert M, 2003:Reassessment of 99 long term survivors from 237 most

exposed individuals 22/99 patients: radiation induced cutaneous lesions

22/22: epidermal atrophy, telangiectases, pigment alterations 14/22: keratotic lesions 8/22: cutaneous fibrosis 5/22: radiation ulcer 1/22: 2 basal cell carcinoma

Steinert M e.a. J Am Acad Dermatol. 2003; 49:417-23

Radiation dermatitisLong term risks Long term risk: skin cancer! IARC Monographs, vol 75, 2000 ‘X-radiation and -radiation:

carcinogenic to humans (Group 1)’

Squamous cell carcinoma Basal cell carcinoma

Long-term follow-up of skin lesions is necessary!

Radiation dermatitis Long term risks Basal cell carcinoma

Wong C e.a. Basal cell carcinoma. Clinical review. BMJ 2003; 327:794-798

Radiation dermatitis Long term risks Squamous cell carcinoma

Rinker M. e.a Cancer Control 2001; 8(4): 354-363

Radiation dermatitis Long term risks Squamous cell carcinoma

Ratner D. SKINmed 2003; 2(4):251-252

Ionising radiation injuries A real concern?

Turai e.a. BMJ 328, march 2004: Medical response to radiation incidents and radionuclear threats. ‘Events that expose people to radiation are rare, but the threat of radiation injury is increasing. Doctors should know how to recognize and manage suspected exposure or contamination’

Prevention is better dan healing! Especially for ‘preventable’ professional applications!

References

Artignan e.a. Une radiodermite chronique en radiologie interventionelle. Arch.mal.prof, 2003, 64:106-109 Chapman s. Atrophic Telengiectatic Plaque on the Leg. Medscape Dermatology 2(2), 2001Gottlober P Das kutane Strahlensyndrom Klinik, Diagnostik und Therapie. Hautartzt 2000;51:567-74 Jarret D. Medical Management of Radiological Casualities 1999 Virtual Naval Hospital Lopez A. e.a. What is your Diagnosis? Wounds 10(4) 1998: 132-135Ratner D. Recurrent squamous cell carcinoma in situ of the finger. SKINmed 2003; 2(4):251-252Rinker M. e.a.: Histologic variants of Squamous cell carcinoma of the skin. Cancer Control 2001;8(4):354-

363Shope T. Radiation-induced skin injuries from fluoroscopy. FDA/CDRH, 1995Smeesters P. e.a. Noodmaatregelen in geval van accidentele blootstelling aan ioniserende stralen.

Tijdschr. Voor Geneeskunde 1996; 52:1439-1446Smeesters P., Wanbersie. Mesures d’urgence en cas d’expositions accidentelles aux rayonnements

ionisants. Arch B Méd Soc Hyg Méd Tr & Méd lég 1987;45:336-364Steinert M e.a. Delayed effects of accidental cutaneous radiation exposure: 15 years of follow-up after the

Chernobyl accident. J Am Acad Dermatol 2003;49:417-23Turai e.a. Medical response to radiation incidents and radionuclear threats. Clinical review. BMJ 2004,

328:568-572Valverde NJ Uma exposiçao acidental aos raios R de um defratômetro Rev. Assoc. Med. Bras., 2000;

46:81-7 Wong C e.a. Basal cell carcinoma. Clinical review. BMJ 2003; 327:794-798

Radiation Carcinogenesis:The latent period; Dose response; malignancies in prenatally exposed children; Second tumors in radiotherapy patients. Risk estimates in the human; BEIR and UNSCEAR Committees; Calculations based on risk estimates.

· Heritable effects of radiation:Single gene mutations; Chromosome aberrations; Relative vs. absolute mutation risk; Doubling dose; Heritable effects in humans; Risk estimates for heritable effects. Radiation effects in the developing embryo and fetus:

Intrauterine death; Congenital abnormalities and neonatal death; Growth retardation; Microcephaly; Mental retardation; Dependence of the above effects on dose, dose-rate and stage in gestation; Human experience of pregnant women exposed to therapeutic doses.

Nuclide Total Mass of Nuclide Total Activity of Nuclide Daily Intake ofFound in the Body Found in Body Nuclide

Uranium 90 µg 1.1 Bq 1.9 µgThorium 30 µg 0.11 Bq 3 µgPotassium-40 17 mg 4.4 kBq 0.39 mgRadium 31 pg 1.1 Bq 2.3 pgCarbon-14 95 µg 15 kBq 1.8 µgTritium 0.06 pg 23 Bq 0.003 pgPolonium 0.2 pg 37 Bq 0.6 µg

Natural Radioactivity in Your Body

Size of Critical Target DNASize of Critical Target DNA

Human Cell Nucleus

Yeast Cell

Comparative Radiosensitivity of Living OrganismsComparative Radiosensitivity of Living Organisms

Organism LD50 in Gy(X-rays)

Guinea PigPigDogGoatMonkey ManMouseRatRabbitFishFrogYeast (haploid)BacteriaYeast (dipliod)M. radiodurans (air)

2.53.53.53.55.06.07.07.07.07.050603007000

Factors that Influence LD50

Biological and Physical

Factors that Influence LD50

Biological and Physical

Radiation BiologyRadiation Biology

30-100 Trillion Cells at Risk30-100 Trillion Cells at Risk

• Different Cell TypesDifferent Cell Types• Different Cell CycleDifferent Cell Cycle• Different Cell TargetsDifferent Cell Targets

• Different Cell TypesDifferent Cell Types• Different Cell CycleDifferent Cell Cycle• Different Cell TargetsDifferent Cell Targets

LD/50 = 4 GyLD/50 = 4 Gy4 Gy = 67 calories4 Gy = 67 calories67 calories = 3 ml sip of 60°C coffee67 calories = 3 ml sip of 60°C coffee

Education

Fizik master-radyobiyoloji 1