Professora Me. Carina Godoy Picelli Farmacologia

INTRODUÇÃO

QUAL A FINALIDADE DE UTILIZAR IMUNOSSUPRESSORES?

CICLOSPORINAS - FARMACOCINÉTICA• FUNGO Tolypocladium inflatum gans

• PICO DE CONCENTRAÇÃO 3 – 4 horas

• ABSORÇÃO INTESTINAL (pouca solubilidade aquosa)

• CIRCULA ASSOCIADA A PROTEÍNAS

• ELIMINAÇÃO EM 6 – 7 HORAS

• DEPOSIÇÃO: PÂNCREAS, FÍGADO, CORAÇÃO, PULMÃO, RIM, MÚSCULOS, TECIDO NERVOSO.

• 10 - 20% LIGADOS A LEUCÓCITOS

FARMACODINÂMICA

• INIBIÇÃO REVERSIVA RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR LINFÓCITOS T• BLOQUEIA A ATIVAÇÃO DA PRODUÇÃO DE LINFOCINAS• DIMINUI SÍNTESE DE INTERLEUCINA – 2 EM TRANSPLANTES DE RIM E M.O. • INIBE A AÇÃO DE INTERFERON – GAMA, MACRÓFAGOS E MONÓCITOS• CITOCROMO P-450

(INIBIDORES: CETOCONAZOL, ERITROMICINA, ANDRÓGENOS, ANTICONCEPCIONAIS ORAIS)

(INDUTORES: RIFAMPICINA, FENOBARBITAL, FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA, VALPROATO)

• TOXICIDADE RENAL: 25 – 75% DOS CASOS (AGUDAS OU CRÔNICAS)• EFEITOS NEUROLÓGICOS (NÃO ATRAVESSA BHE)

O QUE ACONTECE SE FOR

ADMINISTRADO JUNTO?

USOS TERAPÊUTICOS

• CSA + PREDNISONA: TRANSPLANTES DE FÍGADO, RINS, CORAÇÃO E M.O.• PSORÍASE• UVEÍTE• DIABETES TIPO I DE INÍCIO RECENTE• GLOMERULOPATIAS • ARTRITE REUMATÓIDES

TACROLIMUS (FK 506)

• MACROLÍDEO, FUNGO (1984) Streptomyces tsukubaensis

• TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS SÓLIDOS: Fígado e rim

• ABSORÇÃO ORAL VARIADA (ÓRGÃO TRANSPLANTADA)

• PICO CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA: 0,5 – 1 HORA

• ALIMENTAÇÃO REDUZ BIODISPONIBILIDADE

• DOSE ORAL 3 – 4 VEZES MAIOR QUE VENOSA

• 72 – 99% LIGADO À PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• ATRAVESSA BARREIRA PLACENTÁRIA E LEITE MATERNO

• CITOCROMO P-450 (15 METABÓLITOS)

• ELIMINAÇÃO HEPÁTICA

FARMACODINÂMICA

• MECANISMO SIMILAR AO DA CICLOSPORINA (ESTRUTURAS DIFERENTES)

• INIBE ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

• CONCENTRAÇÃO 10 A 100 VEZES MENOR QUE CSA PARA INIBIR GENE IL -2

• INIBE IL-3, IL-4, INF-GAMA, TNF E PROTO ONCOGENES

• ATIVAÇÃO ÓXIDO NÍTRICO, APOPTOSE CELULAR

• POTENCIALIZA GLICOCORTICÓIDES

• NEFROTOXICIDADE (MAIOR QUE CSA)

• NEUROTOXICIDADE: AFASIA, CONVULSÃO, CONFUSÃO, PSICOSE, TREMORES

• HIPERGLICEMIA EM TRANSPLANTADOS

USOS TERAPÊUTICOS

• TRANSPLANTE DE FÍGADO E RIM (TERAPIA PRIMÁRIA)

• OUTROS TIPOS AINDA EM ESTUDO

• ADMINISTRAÇÃO VENOSA DEVE SER EVITADA

• INÍCIO

• NÃO UTILIZAR COM CICLOSPORINA (12 – 24 HORAS)

12 HORAS - FÍGADO

24 HORAS - RIM

AZATIOPRINA

• TIOPURINAS (ANOS 50)• ABSORÇÃO FÁCIL INTESTINAL, ANTES PRIMEIRA PASSAGEM (41 -44%)• BIODISPONIBILIDADE ORAL SISTÊMICA 18%• ELIMINAÇÃO LENTA• MEIA VIDA EM HEMÁCIAS – 13 DIAS• MIELOSUPRESSÃO – DISFUNÇÃO RENAL

FARMACODINÂMICA• IMUNOSSUPRESSÃO DE LINFÓCITOS• INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE PURINAS• FORMAÇÃO DE METABÓLITOS INTRACELULARES: NUCLEOTÍDEOS MPRP E TGN• INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA, RNA E PROTEÍNAS• TGN: RUPTURA DE CROMOSSOMOS• BLOQUEIA RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS NA MEMBRANA DO LINFÓCITO T• TOXICIDADE: DEPRESSÃO MEDULAR (LEUCÓCITOS, HEMÁCIAS E PLAQUETAS),

HEPATO (+ 6 MESES), PANCREATITE (REAÇÃO ALÉRGICA), ALEITAMENTO EVITADO, CARCINOMAS (HODGKIN, CERVIVAL, RENAL, HEPÁTICO)

AZATIOPRINA

USOS TERAPÊUTICOS• ORAL, COMPRIMIDOS• TERAPIA DE MANUTENÇÃO CRÔNICA TRANSPLANTE RENAL • ARTRITE REUMATÓIDE (1mg/kg em 1 ou 2 doses)• DOSE MÁXIMA 2,5 mg/kg/dia

METOTREXATO• INIBIDOR DA DIIDROFOLATO REDUTASE – SÍNTESE DE PURINAS

• AÇÃO IMUNOSSUPRESSORA

• USO ISOLADO OU COM CICLOSPORINA

• PROFILAXIA ENXERTOS, TRANSPLANTE DE M.O.

• EFEITO ANTILEUCÊMICO – DIMINUI RECORRÊNCIA

• ABSORVIDO NO TGI ATÉ 25 mg/m2

• CONCENTRAÇÃO ACIMA – INTRAVENOSA

• 35% LIGADO PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• SALICILATOS, CLORANFENICOL, FENITOÍNA

• USO CONTÍNUO – EFEITOS QUIMIOTERAPIA

METOTREXATO

SULFASALAZINA• RETOCOLITE ULCERATIVA (INICIALMENTE)

• ARTRITE REUMATÓIDE

• SUPRESSÃO DA ATIVIDADE DE NATURAL KILLERS

• BLOQUEIO DA TRANSFORMAÇÃO LINFOCÍTICA

• PRODUTO DE FERMENTAÇÃO DE ESPÉCIES DE Penicillium

• 1960 (descoberta e utilização)

• ANTINEOPLÁSICO

• ANTIPSORÍASE

• ANTIBIÓTICO

• IMUNOSUPRESSOR

• INIBIDOR DA SÍNTESE DE PURINAS

MOFETIL DE MICOFENOLATO

FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS

• METOTREXATO• SULFALAZINA• PENICILAMINA• AUROTIOMALTO DE SÓDIO • AURANOFINA• ANTIMALÁRICOS

Mecanismo de ação discutível

1% da população brasileira

GLICOCORTICÓIDES

• CICLOSPORINA – RESTRINGE PROLIFERAÇÃO CLONAL DE LINFÓCITOS Th

• DIMINUIÇÃO DA TRANSCRIÇÃO GENE IL – 2

• OUTROS GENES: TNF, INF, IL -1

• AUMENTAM SÍNTESE DE PROTEÍNAS ANTINFLAMATÓRIAS

IL1 - αIL1 - βIL1 - ra

QUIMIOCINAS

MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS

GLICOCORTICÓIDES

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

• TIPOS DE RECEPTORES: H1 – H2 – H3 – H4• 1930 (H1)• H1 – ALERGIAS, INFLAMAÇÃO• H2 – INIBIÇÃO SECREÇÃO GÁSTRICA• H3 – (ANTAGONISTAS E AGONISTAS) AINDA INVESTIGADO

PRIMEIRA GERAÇÃO

ATRAVESSAM BARREIRA ENCEFÁLICA - SEDAÇÃO

SEGUNDA GERAÇÃO

NÃO CAUSAM SEDAÇÃO

TERCEIRA GERAÇÃO

SEGUROS PARA O CORAÇÃO

REDUÇÃO DA CONTRAÇÃO MUSCULATURA LISA BRÔNQUICA,

INTESTINAL, UTERINA

INIBE O AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR

SEDAÇÃOANTIEMÉTICOS

FÁRMACO TIPO USO COMUM OBSERVAÇÃO

CETIRIZINA NÃO SEDATIVO F, U

DESLORATADINA NÃO SEDATIVO F, U METABÓLITO DA LORATADINA

FEXOFENADINA NÃO SEDATIVO F, U METABÓLITO DA TERFENADINA

LEVOCETIRIZINA NÃO SEDATIVO F, U ISÔMERO DA CETIRIZINA

ALIMEMAZINA SEDATIVO U PRÉ ANESTÉSICO

CLORFENIRAMINA SEDATIVO F, U, EA

CIPROEPTADINA SEDATIVO F, U ENXAQUECA

HIDROXIZINA SEDATIVO U ANSIEDADE

PROMETAZINA SEDATIVO F, U, EA, S CINETOSE

CINARIZINA SEDATIVO - NÂUSEAS, ÊMESE E CINETOSE

* FEBRE DO FENO, URTICÁRIA, SEDAÇÃO, EMERGÊNCIA ALÉRGICA