Inactivación del cromosoma X:

Compensación de dosis génica

Variabilidad fenotípica de los heterocigotos,

Mosaicismo

Aspectos moleculares de la Lionización

Corpúsculo de Barr.

En humanos

XX: mujer

XY hombre

X: rasgos fenotipicos y sexuales

Y: rasgos sexuales

Corpúsculo de Barr (1949)

• Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo

• Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no

• El tamaño del corpúsculo es entre 0,7 – 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear. Heterocromatina

• El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)

Barr

Núcleo femenino

Corpúsculo de Barr

1 2

Mary Lyon

Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X

• En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo, el otro (o más en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo

• La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación)

• La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno = Hembras mosaico

• Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente

Cuando hay una alteración estructural

del cromosoma X

Hay una tendencia a inactivar el alterado

Este hecho permite que las

alteraciones estructurales del

X sean más compatibles con la

vida que las de otros

cromosomas

• Compensación de la dosis génica

• Mosaicismo

• Gran variabilidad fenotípica de las

mujeres heterocigotas

Consecuencias de la inactivación

del cromosoma X

Compensación de la dosis génica

• La Inactivación del cromosoma X

implica que su ADN no se transcribe

• Este hecho explica que células

masculinas y femeninas (unas con 1

copia de los genes del cromosoma X

y otras con 2) expresen una cantidad

semejante de los productos génicos

ligados al X

• Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X

• Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal y en la otra el alelo mutante XA Xa

XA Xa

• Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo:

XAY

XaY

Mosaicismo

Displasia ectodérmica anhidrótica:

Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal).

Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante)

Notoriedad del mosaicismo

Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel

• Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )

• Brazo largo cerca del centrómero Xq 13

• 80 Kb y 8 exones

• El gen se transcribe en ARN pero no se traduce

• La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina

• Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”

Aspectos moleculares de la inactivación del X

Centro de Inactivación del X

ARN de XIST

1. Reconocimiento y recuento del número de X.

2. Todos expresan el gen XIST, menos uno que

lo silencia X activo

3. Extensión de la señal de inactivación a lo

largo del o de los X

4. Refuerzo del efecto mediante:

• Metilación de histonas (compactación

heterocromatina)

• Deacetilación de histonas

• Metilación de islas CpG

Proceso de inactivación

!! Algunos genes del X son

resistentes a la inactivación !!

El cromosoma X inactivado

se reactiva en el proceso de

formación de las células

germinales de la hembra

Tres etapas sucesivas:

a) PRELIONIZACIÓN

- Desde la fecundación hasta el día 14

· De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.

· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp.

b) LIONIZACIÓN: Día 14

- Se borra la impronta genética en el macizo celular

- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp

- Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST

Resultado: Inhibición del gen-> funciona X

Expresión del gen-> los demás X se inactivan.

c) POSTLIONIZACIÓN

- Transmisión clonal a la descendencia.

MECANISMO DE LIONIZACIÓN*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO

TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO