Infectia latenta cu mycobacterium tuberculosis

Constantin SASUMedic rezident pneumolog

Alina JIGAUMedic rezident pneumolog

Infecția latentă cu Mycobacterium tuberculosis

• istoria naturală a tuberculozei începe cu inhalarea organismelor de Mycobacterium tuberculosis;

• apare o perioadă de replicare si diseminare bacteriana urmată de o izolare imunologica a bacililor viabili.

• rezultatul acestui proces este infecția tuberculoasa latentă asimptomatica, definită ca o stare de viabilitate bacteriana persistenta, control imunitar, fara evidenta de tuberculoză activă manifestă clinic

• in prezent, diagnosticul direct al infecției cu M. tuberculosis la om nu este posibil.

• infecția latenta tuberculoasa este diagnosticată prin răspunsul la stimularea antigenilor M. tuberculosis prin testul cutanat la tuberculina sau testul IGRA (interferon-γ release assays)

• studiile arata ca tuberculoza activa se va dezvolta la 5 până la 15% din persoanele cu infectie latenta in timpul vietii lor (și în procent mai mare la persoanele imunocompromise)

PATOGENEZA

• după inhalarea M. tuberculosis, raspunsul imun innascut, este initiat de catre macrofagele alveolare și granulocite.

• bacilii pot fi eliminati prin mijloacele mecanice de aparare (la nivelul cailor respiratorii mari) sau, la nivelul alveolelor pulmonare pot initia raspunsul imun celular ce are ca rezultat fie distrugerea bacililor, fie aparitia infectiei si secundar producerea tuberculozei primare, secundare (la distanta) sau in majoritatea cazurilor raman bacili dormanti fara aparitia bolii.

PATOGENEZA

• izolarea bacililor în macrofage și extracelular în granuloame, limiteaza replicarea continua si controlează distrugerea tisulara, rezultând într-un echilibru dinamic între patogen si gazda.

• date recente sugereaza ca reactiile inflamatorii ale gazdei, in special cu interleukina-1β, poate intensifica de fapt replicarea micobacteriei.

http://www.infectionlandscapes.org/2013/04/tuberculosis.html

EPIDEMIOLOGIE SI GRUPURILE DE RISC

• instrumentele actuale sunt insuficiente pentru a masura prevalenta globala a infecțiilor tuberculoase latente, dar o estimare cu un deceniu în urmă a aratat că aproximativ o treime din populatia lumii (> 2 miliarde de oameni) prezinta infectie latenta cu M. tuberculosis.

• în prezent, rata anuala a infectiei variaza de la 4,2% in Africa de Sud și 1,7% în Vietnam la 0,03% în Statele Unite


• în ceea ce priveste tratamentul tuberculozei, acesta s-a extins în ultimii 15 ani iar condițiile de trai s-au îmbunătățit la nivel mondial povara globala actuala a infectiei latente este incertă și trebuie reevaluata.

• persoanele cu tuberculoză pulmonara netratată sunt, in esenta, sursa de transmitere in toate cazurile noi de tuberculoză, și până la o treime din contactii lor familiali devin infectati.


• factorii asociati cu un risc crescut de infecție la contactii familiali includ boala severa, perioade lungi de expunere, incaperi neaerisite și slab luminate.

• probabilitatea de progresie a infecției tuberculoase latente catre tuberculoza activă este determinată de factori care tin de bacterie, gazdă și mediu.


• suprimarea imunității celulare prin infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), inhibitori ai factorului de necroza tumorala α , glucocorticoizi, transplantul de organe, creste substantial riscul de progresie a infecției latente.

• boala renală în stadiu terminal conferă un risc crescut de progresie catre tuberculoza activa.


• silicoza și expunerea la praful de siliciu sunt, de asemenea, asociate cu rate crescute de progresie, iar combinația HIV - Silicoză la minerii din Africa de Sud a contribuit la o epidemie exploziva de tuberculoza la această populație.


• alte grupuri de risc care ar trebui avute în vedere pentru managementul infecțiilor tuberculoase latente pe baza unei prevalențe ridicate sau risc crescut de tuberculoză activă includ:

prizonierii, utilizatorii de droguri ilicite, adulții fără adăpost, imigranții recenți din țările cu incidenta crescuta a tuberculozei, varstnicii, personalul medical și studenții la medicina, pacientii cu diabet zaharat și persoanele cu conversia recenta a unui test cutanat la

tuberculină negativ la un test pozitiv.

DIAGNOSTIC

• nu există metode perfecte pentru diagnosticul infecției tuberculoase latente.

• testul cutanat la tuberculină și IGRA masoara indirect infectia tuberculoasa prin detectarea răspunsului celulelor T de memorie, ce relevă numai prezența sensibilizarii gazdei la antigenele M. tuberculosis.

• testele sunt, în general, considerate a fi acceptabile, dar imperfecte.

DIAGNOSTIC

• testul cutanat la tuberculina este ieftin si utilizat pe scară largă, dar are o specificitate scazuta in populațiile vaccinate cu bacilul Calmette-Guérin (BCG), este supusă reactivitatii încrucișate cu mycobacterii nontuberculoase și are o sensibilitate scazuta la persoanele imunocompromise.

• în plus, există un deficit la nivel mondial de tuberculină

DIAGNOSTIC

• Testul IGRA masoara raspunsul in vitro, al celulelor T sau al celulelor mononucleare din sangele periferic, la antigenele M. Tuberculosis, care nu se găsesc în BCG, și la majoritatea micobacteriilor nontuberculoase specificitate mai mare decât în cazul testului cutanat la tuberculină.

• studii recente au aratat ca, conversiile false (de la un rezultat negativ la un rezultat fals pozitiv și de la un rezultat pozitiv la un rezultat fals negativ) sunt mai frecvente la testul IGRA decât la testul cutanat la tuberculina.

• în plus, testul IGRA este mai costisitor.

DIAGNOSTIC

• capacitatea testelor IGRA si a testului cutanat la tuberculină de a identifica persoanele cu risc crescut de progresie catre tuberculoză activă (valorile predictive pozitive și negative) este scazuta.

• nici un test poate prezice fiabil probabiliatea de boala in randul persoanelor cu test pozitiv

• testul cu pozitivitate mare nu sugerează un risc mai mare.

DIAGNOSTIC

• într-un studiu prospectiv de 2 ani în Regatul Unit care implică contacti adulți ai persoanelor cu a tuberculozei activă, un IGRA pozitiv a fost asociat cu un risc semnificativ mai mare de dezvoltare a tuberculozei, cu excepția contactilor peste 35 de ani.

• performanța comparativă a testului cutanat la tuberculină și IGRA variază între țările cu incidență mare și cele cu incidență scăzută, probabil din cauza efectelor vaccinării BCG și a reinfectarii.

DIAGNOSTIC

• computer tomografia s-ar putea dovedi a fi o metodă imagistică promitatoare, complementară radiografiei toracice, în a distinge infectia tuberculoasă latentă de boala activa.

• deși în prezent nu exista un standard de biomarkeri immunodiagnostici pentru a măsura infectia tuberculoasa latenta, există o creștere a cercetarii privind chemokinele, factorul de necroză tumorală, interleukine, factorii de creștere și receptorii solubili, care ar putea îmbunătăți capacitatea de diagnostic.

TRATAMENT

• scopul tratamentul infecției tuberculoase latente este prevenirea progresiei spre boala activa

• Izoniazida administrata zilnic timp de 6 până la 12 luni a fost de pilonul principal al tratamentului, cu o eficacitate variind de la 60 la 90%.

• reanalizarea studiilor Serviciului de Sănătate Publică US din anii 1950 și 1960 privind izoniazida, a arătat că beneficiul izoniazidei creste progresiv atunci când este administrată până la 9 - 10 luni.

TRATAMENT

• Izoniazida a fost asociată cu o reducere a incidenței tuberculozei in randul persoanelor cu HIV care au primit tratament antiretroviral

• Organizatia Mondiala a Sanatatii recomanda ca persoanele infectate cu HIV în țările cu rate ridicate de transmitere a tuberculozei sa primeasca cel puțin 36 de luni de izoniazida.

• în Brazilia, o țară cu rata scăzuta de transmitere a tuberculozei, terapia cu izoniazida timp de 6 luni s-a dovedit a avea beneficii protective pe termen lung la adulții infectați cu HIV.

TRATAMENT

• alte regimuri terapeutice eficiente sunt rifampicina zilnic timp de 3 - 4 luni, izoniazida si rifampicina zilnic timp de 3 luni, și izoniazidă (900 mg) și rifapentină (900 mg) o dată pe săptămână, timp de 12 săptămâni.

• un regim terapeutic cu rifampicina și pirazinamida, care a fost inițial dovedit a fi eficient la persoanele cu infectie HIV, s-a dovedit a provoca leziuni hepatice severe la persoanele neinfectate cu HIV; prin urmare, nu mai este recomandat.

TRATAMENT

• într-un studiu clinic randomizat, multicentric, un regim terapeutic cu rifampicina zilnic, timp de 4 luni, a fost asociat cu mai putine efecte adverse grave, aderenta mai buna și mai rentabil decât un regim de 9 luni cu izoniazida.

• regimurile care conțin rifampicină trebuie luate în considerare la persoanele susceptibile expunerii la o tulpină de M. tuberculosis rezistentă la izoniazida.

TRATAMENT

• un studiu de monitorizare care implică 208 persoane infectate cu HIV a arătat că regimul terapeutic cu izoniazida si rifapentina timp de 3 luni a fost la fel de efficient ca regimul terapetic cu izoniazida timp de 9 luni și a fost asociat cu o rată de finalizare a tratamentului mai mare (89% vs. 64%).

• studii recente ale interacțiunii între rifapentina (cu sau fără izoniazida) și efavirenz au arătat că administrarea concomitentă de efavirenz pentru tratamentul infecției cu HIV nu a dus la scaderea concentratiei de efavirenz care ar putea pune în pericol activitatea antivirală.

TRATAMENT

• o doza fixa combinata de rifapentină (300 mg) și izoniazidă (300 mg) va fi comercializata în curând sub formă de tablete, ceea ce va facilita tratamentul.

• regimul terapeutic cu izoniazida si rifapentina timp de 3 luni poate fi o alternativa rentabila pentru regimul cu izoniazida timp de 9 luni.

• în prezent, regimul izoniazida - rifapentina timp de 3 luni nu este recomandat pentru copiii 2 ani, persoanele infectate cu HIV care primesc tratament antiretroviral si la gravide

EVALUAREA CLINICA SI MONITORIZAREA

• managementul clinic al infectiei tuberculoase latente începe cu testarea cutanata la tuberculină, testul IGRA, sau ambele, și o evaluare clinică și radiologică atentă.

• persoanele care primesc tratament antituberculos ar trebui educați cu privire la potențialele efecte toxice ale medicatiei și sfătuiti să oprească tratamentul și să caute asistență medicala dacă apar semne sau simptome cum ar fi: icter, dureri abdominale, greață severă sau febră.


• există putine date privind rolul testelor uzuale și frecvența rezonabilă a vizitelor pentru monitorizarea efectelor adverse.

• rolul testelor și frecvența vizitelor trebuie să fie definite pe baza indicațiilor clinice și a profilului social al persoanei tratate, precum și al capacitatatii serviciilor clinice.

• screening-ul initial prin testarea functiei hepatice și apoi măsurarea periodică a funcției hepatice ar putea facilita managementul clinic.


• managementul clinic al infectiei tuberculoase latente ar trebui să abordeze, de asemenea, si factorii de risc asociați ca: utilizarea de droguri ilicite, abuzul de alcool si fumatul, printr-un tratament de substitutie a opiaceelor, consiliere cu privire la consumul de alcool si renuntarea la fumat.

• tabelul 2 rezumă interacțiunile medicamentoase commune, asociate cu tratamentul infectiei tuberculoase latente, ce necesită atenție.


• acceptarea și aderenta la tratamentul complet al infectiei tuberculoase latente trebuiesc încurajate.

• într-un studiu efectuat în Statele Unite și Canada, 17% dintre persoanele carora le-a fost oferit tratament pentru infectie latenta, l-au refuzat.

• finalizarea tratamentului variază foarte mult (de la 19% la 96%), iar motivele de abandon trebuiesc pe deplin evaluate.


• utilizarea de diverse stimulente pentru a promova inițierea și aderarea la tratament, in functie de nevoile specifice ale persoanei tratate, trebuie luată în considerare.

• educația de la egal la egal, consilierea, furnizorii de servicii instruiți corespunzător, duc la creșterea încrederii și poate îmbunătăți aderenta la tratament.

GHIDURI ȘI ABORDAREA PROGRAMATICĂ

• în țările cu resurse limitate cu o prevalență și rata de transmitere a tuberculozei ridicate, trebuie acordată prioritate pentru grupurile de risc cu cea mai mare probabilitatea de tuberculoză activă (ex. persoane cu HIV si copiii mai mici de 5 ani, care sunt contacti ale persoanelor cu tuberculoza activa).

GHIDURI ȘI ABORDAREA PROGRAMATICĂ

• clinicienii trebuie să consulte și să urmeze ghidurile internaționale și naționale.

• recomandările cuprinse în ghidurile naționale din țările cu o incidenta scazuta a tuberculozei diferă în ce priveste selectarea grupurilor de risc, a testelor de diagnostic si a opțiunilor de tratament.

PRIORITĂȚI DE CERCETARE

• o mai buna intelegere a patogenezei infectiei latente tuberculoase reprezinta o prioritate critica de cercetare, precum si dezvoltarea de biomarkeri si teste diagnostice cu performanțe și valori predictive imbunatățite.

• modele pe animale, care simuleaza patogeneza si raspunsul tratamentului la om, va facilita dezvoltarea de biomarkeri, noi tratamente si vaccinuri cu potential terapeutic.


• disponibilitatea de noi medicamente si regimuri terapeutice care pot fi administrate pe o durată mai scurtă și cu mai puține reacții adverse este absolut necesara pentru permite punerea lor in aplicare la scară larga.

• studiile ar trebui efectuate pentru a defini beneficiile si dezavantajele tratamentului infectiei tuberculoase latente la pacientii cu diabet zaharat, la cei cu abuz de alcool, la fumatori si la contactii persoanelor cu tuberculoza multidrog rezistenta.


• dezvoltarea unor teste diagnostice mai performante, terapii preventive, si vaccinuri s-ar dovedi extrem de utile in lupta contra tuberculozei

• diagnosticul si tratamentul infectiei tuberculoase latente sunt esențiale


• înțelegerea incompletă a patogenezei infectiei tuberculoase latente și lipsa unor teste și regimuri terapeutice ideale, necesită intensificarea eforturilor de cercetare și cooperare interdisciplinara.

• potențialul pieței pentru un nou test sau tratament al acestei probleme de sanatate publica, care ar putea afecta o treime din populatia lumii, ar trebui să motiveze investirea în cercetare.

BIBLIOGRAFIE1. Haileyesus Getahun, M.D., Ph.D., M.P.H., Alberto Matteelli, M.D., Richard E. Chaisson, M.D., and Mario Raviglione, M.D.

Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. N Engl J Med 2015; 372:2127-2135: 10.1056/NEJMra14054272. Modlin RL, Bloom BR. TB or not TB: that is no longer the question. Sci Transl Med 2013; 5: 213sr6.3. Achkar JM, Jenny-Avital ER. Incipient and subclinical tuberculosis: defining early disease states in the context of host

immune response. J Infect Dis 2011; 204: Suppl 4: S1179-S1186.4. Orme IM. A new unifying theory of the pathogenesis of tuberculosis. Tuberculosis (Edinb) 2014; 94: 8-14.5. O’Garra A, Redford PS, McNab FW, Bloom CI, Wilkinson RJ, Berry MP. The immune response in tuberculosis. Annu Rev

Immunol 2013; 31: 475-527.6. Shanaube K, Sismanidis C, Ayles H, et al. Annual risk of tuberculous infection using different methods in communities

with a high prevalence of TB and HIV in Zambia and South Africa. PLoS One 2009; 4(11): e7749.7. Shea KM, Kammerer JS, Winston CA, Navin TR, Horsburgh CR Jr. Estimated rate of reactivation of latent tuberculosis

infection in the United States, overall and by population subgroup. Am J Epidemiol 2014; 179: 216-25.8. Baussano I, Williams BG, Nunn P, Beggiato M, Fedeli U, Scano F. Tuberculosis incidence in prisons: a systematic review.

PLoS Med 2010; 7(12): e1000381.9. Pai M, Denkinger CM, Kik SV, et al. Gamma interferon release assays for detection of Mycobacterium tuberculosis

infection. Clin Microbiol Rev 2014; 27: 3-20.10. Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A. Predictive value of interferon-γ release assays and tuberculin skin testing for

progression from latent TB infection to disease state: a meta-analysis. Chest 2012; 142: 63-75.11. Horsburgh CR Jr, Rubin EJ. Latent tuberculosis infection in the United States. N Engl J Med 2011; 364: 1441-8.12. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane

Database Syst Rev 2010; 1: CD000171.13. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. Geneva: World Health Organization, 2015

(http://apps .who .int/ medicinedocs/ documents/ s21682en/ s21682en .pdf).

Education

Infectia latenta cu mycobacterium tuberculosis