José Alejandro Salazar Navichoque Universidad Rafael Landívar Terapia Respiratoria

INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS

¿Qué es leucotrieno? Son eicosanoides derivados de lípidos de

membrana. Son producidos por leucocitos y su

principal función es la de participar como mediadores de la inflamación.

Están involucrados en alergias y asma, entre otras enfermedades inflamatorias.

Son potentes mediadores proinflamatorios que también son liberados por el mastocito en la reacción alérgica.

Lo fundamental de los leucotrienos

Atraen a otras células, llamadas eosinófilos, hacia el foco inflamatorio que, una vez activadas, liberan sustancias muy agresivas para las células del epitelio de la nariz y del bronquio.

Producen edema, es decir, salida de líquido desde los vasos sanguíneos hasta la mucosa o capa interna que reviste los bronquios.

Estimulan las glándulas que segregan moco en los bronquios.

Contraen las células musculares de los bronquios, provocando broncoconstricción

¿Cuál es su función?

Sus células diana son las células del músculo liso de bronquios y de intestino produciendo bronco constricción y aumento de los movimientos peristálticos, respectivamente.

También actúan sobre las células endoteliales de vasos sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre a la zona.

¿A qué enfermedades combate? Los inhibidores de leucotrieno son los

encargados de dar una respuesta inflamatoria a nivel del sistema respiratorio, por lo que es capaz de identificar en su mayoría el:

Asma bronquial Rinitis alergica

Clases de antileucotrienosPueden ser subdivididos en cuatro clases en base al mecanismo de acción:Clase I: Inhibidores de la FLAPClase II: Inhibidores de la 5-LOClase III: Antagonistas del LTB4Clase IV: Antagonistas de los cistenil-leucotrienos

Las moléculas pertenecientes a las clases I y III si bien han demostrado en algunos casos resultados interesantes por su potencia, especificidad y eficacia, se encuentran todavía en fase de experimentación y ninguna de estas hasta el momento ha sido utilizada en humanos

Las moléculas pertenecientes a la clase II y IV cuyas moléculas son descritas en la mayoría de las guías internacionales para el tratamiento del asma.

Clase II: inhibidores de la 5-LO: Las moléculas pertenecientes a esta clase actúan, al menos en parte, mediante mecanismos de oxidorreducción; la 5-LO contiene un átomo de Fe3 que es inicialmente reducido a Fe2 cuando la enzima se liga al sustrato y después nuevamente oxidado a Fe3 en la forma activa de la enzima. Los inhibidores de la 5-LO actuarían reduciendo el Fe3 antes de la interacción de la enzima con el sustrato y hacen inactiva la enzima misma. La síntesis de inhibidores de la 5-LO sin actividad oxido-reductora avalan la hipótesis de que tales compuestos pueden actuar también mediante mecanismos diversos.

Su eficacia clínica ha sido demostrada en diversos estudios controlados, en la mayoría, el fármaco ha determinado un discreto efecto broncodilatador en pacientes con asma leve moderado a distancia de pocas horas de la primera suministración; tratamientos más largos 1 a 6 meses han inducido un incremento progresivo y parcialmente dosis dependiente del FEV1, junto con una significativa eficacia sobre síntomas, consumo de broncodilatadores de acción corta y sobre el uso de corticoides sistémicos.

Tipos de inhibidores de leucotrieno

Montelukast (singular)

Zafirlukast (Accolate)

Zileuton (Zyflo)

¿Cómo funcionan?

El Montelukast y el Zafirlukast funcionan al inhibir competentemente a los leucotrienos, queriendo decir que compiten con los leucotrienos en la sangre para unirse a los receptores de leucotrienos sobre ciertas superficies de células.

El Zileuton funciona al detener la acción de una enzima (5-liupoxigenasa, que a su vez inhibe la formación de leucotrienos.

Los antileucotrienos (Montelukast y Zafirlukast) son fármacos que se unen a los receptores de los leucotrienos (situados en las células de las vías respiratorias), impidiendo su unión y bloqueando así todas sus acciones. Se utilizan en el asma leve y moderada, como medicamento complementario de los inhaladores y posible ahorrador de corticoides.

Su administración es sólo vía oral y los efectos secundarios comunicados afectan a un porcentaje reducido de pacientes.

Se administran por vía oral: Por conllevar a una elevada adhesividad al tratamiento y su potente acción sistémica.

Adición de antileucotrienos a los corticoides inhalados: Parece aumentar la dosis en estos ultimos

Ventaja sobre otras drogas

1. En el asma inducido por los ejercicios: Por su efecto a largo plazo sin desarrollo de tolerancia, comparándolos con los Agonistas Beta-2

2. Accion en el asma inducido por aspirinas: Todos los procesos de asma producidos por aspirinas si debidos a cistenil leucotrieno y pueden mejorar bajo administración a largo plazo de TiLT

Montelukast

¿Para que sirve?

Se usa para prevenir un ataque de asma en los adultos y niños de 12 meses o mayores. Montelukast también se usa para evitar el bronquio espasmo causado por el ejercicio en adultos y niños que tienen al menos 6 años de edad.

Se usa para tratar los síntomas de alergias perennes en adultos y niños que tienen al menos 6 meses de edad. También se usa para tratar los síntomas de alergias estaciónales en adultos y niños que tienen al menos 2 años de edad.

Se usa para la prevención de la broncoconstricción causada por el ejercicio (estrechamiento de los pasajes de la respiración en los pulmones) en adultos y adolescentes tienen al menos 15 años de edad y que no están tomando esta medicina para el tratamiento de otras condiciones.

No darle esta medicina a los niños sin la previa aprobación medica.

Informaciones mas importantes

Seguir las instrucciones en la etiqueta y el paquete de la medicina

No usar si se es alérgico No se anticipa que esta medicina le cause

daño al bebé nonato. Dígale a su médico si usted está embarazada o planea un embarazo durante su tratamiento

No se sabe si montelukast pasa a la leche materna o si le puede hacer daño al bebé lactante

¿Cómo usar Montelukast?

No tomar esta medicina en grandes cantidades o menores de lo indicado y/o por mas tiempo.

Tomar una pastilla al final de la tarde para evitar alergias o asma.

Para la bronco-constricción por ejercicio tomar una dosis 2 horas antes del ejercicio

No tomar otra dosis por un mínimo de 24 horas

¿Qué sucede si me salto la dosis?

Tomar la dosis que se dejo de tomar tan pronto nos acordemos.

Saltarse la dosis si ya casi es hora de la siguiente dosis.

No tomar mas medicina para alcanzar el efecto que se dejo de tomar

¿Qué debo evitar mientras uso Montelukast? Evitar situaciones o actividades que

pueden ocasionar un ataque de asma

Si los síntomas de asma empeoran al tomar aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides (AINEs, NSAIDs)

Entre los AINEs podemos mencionar: Ibuprofen Celecoxib diclofenaco Naproxen indomethacin meloxicam etc.

Posibles efectos secundarios de Montelukast Síntomas de reacciones alérgicas:

Ronchas, dificultad para respirar, hinchazón en la cara, labios, lengua, o garganta.

Cambios inusuales del humor o del comportamiento

Dolor de oídos, hinchazón o calor Sarpullido, moretones, hormigueo

severo, dolor, debilidad muscular

Reacción severa de la piel--fiebre, dolor de garganta, hinchazón en su cara o lengua, quemazón en sus ojos, dolor de la piel, seguido por un sarpullido rojo o púrpura que se extiende (especialmente en la cara o la parte superior del cuerpo) y causa ampollas y descamación.

Dolor de estómago, diarrea. Fiebre u otros síntomas de la gripe. Síntomas de resfrío como nariz congestionada,

dolor de sinusitis, dolor de garganta. Dolor de cabeza. Pérdida de control de la vejiga en la noche o el

día en niños.

Farmacocinética

Tras administrar una dosis de 10 mg se obtiene una Cmax de 540-600 ng/ml. Los comprimidos masticables de 4 mg parecen ser bioequivalentes con el granulado de 4 mg. Los efectos broncodilatadores comienzan a aparecer al cabo de 2-4 horas, y pueden persistir algo más de 24 horas.

- Distribución: El montelukast presenta una altísima unión a proteínas plasmáticas, superior al 99%, lo que da lugar a un Vd bajo, de unos 8-11 litros. Aunque no se ha determinado de forma profunda la distribución de montelukast por los tejidos, en ensayos con ratas parece que sólo cantidades muy pequeñas parecen acceder a otros tejidos diferentes del pulmón.

- Metabolismo: El montelukast sufre un intenso metabolismo intestinal y hepático. En ensayos in vitro se han obtenido diferentes metabolitos a través de reacciones de oxidación y combinación con glucurónico o sulfato, catalizadas por los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. Los metabolitos obtenidos carecen prácticamente de actividad farmacológica. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas obtenidas de los metabolitos de montelukast son indetectables.

- Eliminación: El montelukast se elimina fundamentalmente por metabolismo y posterior excreción de los metabolitos y de pequeñas cantidades de fármaco inalterado a través de las heces (86%), debido a un proceso de excreción biliar. En orina se obtiene menos del 2% de la dosis administrada al cabo de cinco días. El montelukast presenta un CL de 45 ml/minuto, con una semivida de eliminación de 2,7-5,5 horas.

Dosis

Niños de 2 a 6 años : 4 mg día. Niños de 6 a 12 años : 5 mg día Mayores de 12 años :

Zafirlukast

¿Para que se usa?

Se usa para el tratamiento crónico del asma, y para prevenir ataques de asma en los adultos y niños desde la edad de 5 años.

Atención!!! No dárselos a niños menores de 5 años sin el consejo del medico

Información mas importante

No usar esta medicina en caso de alguna enfermedad del hígado ( incluyendo cirrosis)

No funciona lo suficientemente rápido para un ataque de asma

Cuidados

No tomarlo si es alérgico a este. No padecer de ninguna enfermedad

del hígado. Si toman anticoagulante (warfarin,

Coumadin, Jantoven) No dar leche materna ya que le

puede causar daños al lactante.

¿Cómo lo debo tomar?

Seguir todas las instrucciones en la etiqueta de su prescripción.

No tomar esta medicina en cantidades mayores o menores, o por más tiempo de lo recomendado.

Tomar zafirlukast con el estómago vacío, por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de comer una comida.

Ser cambiada si se tiene una cirugía, si está enfermo, si está estresado, o ha tenido recientemente un ataque de asma.

No cambiar la dosis u horario de su medicamento sin el consejo de un médico.

¿Qué pasa si se me olvida la dosis?

Tome la dosis que dejó de tomar tan pronto se acuerde.

Sáltese la dosis que dejó de tomar si ya casi es hora para la siguiente dosis.

No use más medicina para alcanzar la dosis que dejó de tomar.

Farmacocinética Absorción: Tras la administración oral de una

dosis de 40 mg de zafirlukast, la absorción es rápida, alcanzando una Cmax de 568 ng/ml al cabo de unas 3 horas, aunque los efectos pueden empezar a hacerse patentes a las dos horas, aunque pueden tardar de 3-14 días en ser importantes.Alimentos: La junto con alimentos reduce la biodisponibilidad de zafirlukast alrededor del 40%, aunque en algunos pacientes se produjeron reducciones de la absorción de hasta el 75%.

- Distribución: El zafirlukast se une ampliamente a proteínas plasmáticas (99%), especialmente a la albúmina. Presenta un Vd de unos 70 l, lo que sugiere una distribución moderada en los tejidos.

- Metabolismo: El zafirlukast se metaboliza casi completamente en el hígado a través de la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450, originando varios metabolitos hidroxilados que mostraron una actividad 90 veces inferior que el zafirlukast.

- Eliminación: El zafirlukast se elimina mediante metabolismo y posterior excreción de los metabolitos con las heces (89%), a través de un fenómeno de secreción biliar. Los metabolitos aparecen en menor medida con la orina (10%). La semivida es de aproximadamente 10 horas, mientras que el aclaramiento es de 330 ml/minuto.

Dosis

Mayores de 12 años : 20 mg cada 12 horas

Zileuton

Información mas importante

Llamar a un doctor si se tiene nauceas, dolor en la parte superior del estómago, picazón, pérdida del apetito, orina oscura, heces fecales de color arcilla, ictericia (color amarillo de la piel u ojos). Éstas pueden ser las primeras señas de problemas del hígado.

No usar Zileuton para el tratamiento de un ataque de asma que ya ha comenzado.

Evite beber alcohol. Le puede aumentar su riesgo de daño al hígado.

¿Qué se debe hacer antes de tomar Zileuton?

No usar si es alérgico a este Daña el hígado No tomar alcohol No amamantar si se consume este

medicamento No darles a niños menores de 12

años

¿Cómo tomar Zileuton?

Tomarlo a la hora exacta No tomar grandes cantidades y/o de

medicina Tomarlo vaso lleno

Si se me olvida la dosis

la dosis pasada tan pronto se acuerde. Sáltese la dosis pasada si ya casi es hora para la siguiente dosis. No tome más medicina para alcanzar la dosis pasada. Tome

No tomarlo en grandes /pequeñas pueqnas? km gran

Farmacocinética

La absorción es rápida, aumentando por una dieta alta en grasa. En voluntarios sanos tratados con varios regímenes de dosificación, las concentraciones plasmáticas máxima Cmax variaron desde 0,9 hasta 3,42 mg/L en un tiempo que osciló entre 1,8 y 2,5 horas después de la dosis. La farmacocinética del zileuton es lineal dentro de rango de dosis estudiadas

La administración de dosis múltiples no altera las constantes farmacocinéticas significativamente. El zileutón se une extensamente a las proteínas plasmáticas (93%). y no se desplaza fácilmente por otros fármacos.

El zileutón experimenta un metabolismo de primer paso en el hígado, principalmente por glucuronidación. Parte de la deshidroxilación se produce en el intestino. La excreción es fundamentalmente renal (87-95%) en forma de glucurónido, mientras que cerca de 2% aparece en las heces. No se ha detectado en la orina fármaco inalterado. La semi-vida de eliminación después de múltiples dosis orales de 600 mg qid oscila entre 1-2,3 horas.

¿Qué debo evitar?

Alcohol Situaciones o actividades

Efectos secundarios

náusea, dolor en la parte superior del estómago, picazón, pérdida del apetito, orina oscura, heces fecales de color arcilla, ictericia (color amarillo de la piel u ojos);

sarpullido, moretones, entumecimiento, hormigueo, dolor, debilidad de los músculos;

cambios de ánimo o comportamiento, ansiedad, depresión, o piensa en el suicidio o querer hacerse daño; o

empeoramiento de sus síntomas de asma. ¿

¿Qué droga afecta el Zileuton náusea, dolor en la parte superior del

estómago, picazón, pérdida del apetito, orina oscura, heces fecales de color arcilla, ictericia (color amarillo de la piel u ojos);

sarpullido, moretones, entumecimiento, hormigueo, dolor, debilidad de los músculos;

cambios de ánimo o comportamiento, ansiedad, depresión, o piensa en el suicidio o querer hacerse daño; o

empeoramiento de sus síntomas de asma.

Dosis

Mayores de 12 años : 600 mg cada 12 horas

Antagonistas de leucotrienos Antagonista del receptor de

leucotrienos Zafirlukast y Montelukast agonistas competitivos con gran afinidad y selectivos del receptor cys-LT1 Inhiben la contracción del musculo liso bronquial

Inhibidores de la síntesis de leucotrienos

Zileuton Inhibe: 5-lipooxigenasa inhibe la formación de los cys-LT.Inhibe la formación de LTB4, y la de otros eicosanoides que dependen de la síntesis de LTA4

Enfermedades

Asma Bronquial Es una enfermedad en la que se

inflaman los bronquios, en forma recurrente ó continua, lo que produce una obstrucción de los tubos bronquiales (encargados de conducir el aire respirado hacia dentro ó hacia afuera).

Sucede habitualmente en forma de crisis, que ceden solas o con tratamientos especiales.

Características

Secreciones bronquiales más espesas y más abundantes (hipersecreción)

Hinchazón interna de los bronquios (edema)

Contracción sostenida de los músculos que rodean a los bronquios (broncoespasmo)

Destrucción y cicatrización de la membrana celular superficial de los bronquios.

Bronquios en corte coronal

Rinitis alérgica Trastorno que afecta a la mucosa

nasal y que produce estornudos, picor, obstrucción, secreciones nasales y, en ocasiones, falta de olfato.

Es la forma más común de rinitis no infecciosa, pero es un indicador de ser asma.