Clase Patología II: Diabetes Mellitus e Insulino Resistencia.Tutor: Javier Rosas Bahamonde.Audio clase de la mañana, Jueves 07 Noviembre 2013.

Clase 28, Patología Endocrina: DIABETES MELLITUS e INSULINO RESISTENCIA

Bien la clase de hoy día en la mañana está orientada a uno de los trastornos endocrinos que sonproductores de patologías en diferentes sistemas y que traen consigo no solamente complicaciones desde elpunto de vista fisiopatológico sino también costos de salud pública bastante altos en Chile y a nivel mundial,es entretenido esto de la diabetes… es más bonito que la hipertensión!!! Así que ánimo.

En general la DIABETES viene del griego que significa sifón y que implica entonces una eliminaciónexagerada de agua no cierto, por una parte del riñón. Y el término de MELLITUS … porque unogeneralmente no cierto la menciona como diabetes mellitus, viene porque esta orina tiene un sabor dulce.(iugg) En algún momento alguien la probó… yo no la he probado (risas) y obviamente la persona que laprobó le encontró que tenía sabor a miel.

Bueno para detectar diabetes en los individuos se realiza entre otra cosas un examen de orina yantiguamente para realizar estos examenes, no existían estas tiritas radioactivas que hay hoy en día paramedir los niveles de glucosa en la orina, y lo que se hace hoy en día es que se coloca una tirita dentro de laorina, que trae muchos indicadores y te dice, tiene proteínas o no tiene proteínas, tiene leucocitos o no tieneleucocitos, tiene hemoglobina o no tiene hemoglobina, tiene nitritos o no tiene nitritos, tiene niveles deglucosa o no tiene glucosa, y dependiendo de la intensidad del color, el tecnólogo médico que es el queanaliza los examenes de orina, informa 1 o 2, 3 cruces de todos los componentes que presenta la orina enese momento. Pero antiguamente eso no era así, y se hacían ensayos de titulación y efectivamente antes laorina había que pipetearla y por ahí yo creo que no falto el que la pipeteó (jajaja)…. se la tomó y le encontróde que tenía sabor dulce.

Bueno hoy en día se sabe que a nivel mundial el nº de personas con estas alteraciones va aumentando y loimportante es que si nosotros lo vemos en 30 años BÁSICAMENTE los índices de personas diabeticas anivel mundial, se está duplicando incluso un poco más y eso es lo que hace que en todos los países y delcual Chile no esta excento, todos los fondos de investigación, estén justamente destinados por ejemplo a laevaluación poblacional y al tratamiento de este tipo de patologías…. Yo por ejemplo en mi caso, hace 2años atrás realice un proyecto de investigación acá en la universidad con fondos concursables que duró 7meses y del cual basicamente era evaluar el riesgo cardiovascular presente en carreras del área de la salud,evaluando los factores modificables y no modificables que ustedes ya conocen y que los vimos la clasepasada, y los resultados fueron muy alarmantes en todas las carreras con índices muy altos de riesgocardiovascular, teniendo en cuenta que todos nosotros, somos personas jóvenes y que vamos a ser futurosprofesionales de la salud y por consiguiente estos malos resultados, también se reflejan con los datos queactualmente hay en Chile y el mundo, y bueno la idea de este estudio fue evaluar la población afectada ycrear conciencia de esta problemática mediante intervención y lo importante de esto es que los factores deriesgo cardiovascular engloban multiples patologías, tampoco es la idea de que seamos profesionales de lasalud enfermos, siendo que uno desde forma individual y que desde cada una de nuestras diferentesprofesiones tenemos que predicar con el ejemplo para conseguir buenos resultados desde el punto de vistaclínico y mejorar la calidad de vida también a los individuos.

Otros proyectos de investigación se están llevando a cabo en el ámbito del tratamiento por ejemplo en lauach actualmente hay un proyecto consorcio que apareció en tv también… y algo les comente cuando vimosla clase de reparación de parches que se llaman epidérmicos, que justamente lo que se esta haciendo esprobarlo en personas con pie diabético, con muy buenos resultados hasta el momento… porqué??? Porquejustamente esas personas tienen o generan, porque lamentablemente el costo de salud, el pais lo ve, notanto con mejorarles la calidad de vida a estas personas, sino tambien disminuir los costos que trae consigo

mantener la calidad de vida a estos individuos y obviamente hoy en día en todo los países, las grandescomplicaciones, es que estos individuos tienen un costo de salud pública asociado que es muy alto, en elcaso de las personas con pie diabetico, tienen que estar constamente en curaciones, en estas curacionesque hacen por dehibridación que es extraerles el material necrótico de la pierna, administrarles bastantecantidad de antibioticos porque es un tejido altamente expuesto a los procesos infecciosos bacterianos másuna serie de factores que induzcan la proliferación del tejido que quedó sano y ver si es que hay posibilidadde que se repare y como ya hemos visto.. eso no ocurre y lo que se empieza a hacer es amputar la zona dela necrosis, primero los dedos, después el pie y por consiguiente la pierna, entonces tienen un costo desalud que es alto y además no cierto desde ese punto de vista como hemos visto, estos individuos condiabetes tienen la alta probabilidad de desarrollar otro tipo de patologías, sufren de dislipidemias, presentanalteraciones vasculares, se hacen hipertensos, etc. Esas personas si tienen que ingerir un coctel importantede fármacos para sus diversas patologías, en el hospital por ejemplo lo van a ver de gente que llega con unneceser o una bolsa muy grande ha buscar sus fármacos para lograr bajar sus niveles de colesterol, para ladiabetes, para que le controlen la hipertensión, para las heridas etc.

PANCREAS

Ya…. Vamos con un breve resumen, el páncreas esta constituido como ya sabemos por 2 porciones, unaporción endocrina y una porción exocrina.

La porción exocrina es la más predominante es de alrededor de un 85% a 90% mientras que en la porciónendocrina que es donde están los islotes de langerhans es de alrededor de un 15%.

Ahora ambas funciones del páncreas son importantes, la porción endocrina por la regulación hormonal quetiene y la porción exocrina ya que recuerden ustedes que se liberan enzimas que participan en el procesodigestivo y el bicarbonato que lo que hace es tamponar el bolo alimenticio que viene con un pHextremadamente ácido desde el estomago y que podría ser altamente irritativo para las paredes del intestinoy este proceso es regulado BASICAMENTE por el páncreas y de ahí la complicación de que hoy en día eltransplante pancréatico practicamente no ha sido efectivo y de ahí la complicación de que cuando hay unafalla pancreática, esta alteracion muchas veces es incompatible con la vida.

El pancreas al igual que el higado recuerden que tiene una tasa de reparación frente al daño….. pero tieneuna tasa de regeneración que no es ilimitada. Entonces estan la zona de los ductos o los conductos endonde están las glándulas en donde se secretan algunos iones y las enzimas, estan principalmente losislotes de langerhans que están constituídas por varios tipos de células (las celulas no vierto alfa, las celulasbeta, las celulas delta) y estas celulas se han especializado en la secreción de diversas hormonas enparticular. Acá igual podemos observar de que tiene esta porcion exocrina como vemos aquí, constituídoprincipalmente por las glándulas exocrinas y estas glándulas entonces son las encargadas de secretar comodijimos las enzimas digestivas y el bicarbonato de sodio.

Hacia la cabeza del páncreas, está la porción endocrina que se encarga BASICAMENTE de liberar insulinay glucagón ¿Qué otra hormona? …….. la somatostatina y de hecho es que si nosotros obviamenteutilizamos como hemos dicho, una tecnica inmunocitoquímica con un anticuerpo para detectar las célulasespecíficas que se encargan de secretar cada una de estas hormonas, vemos que las más abundantesdentro de estos islotes pancreaticos son justamente las celulas beta que secretan insulina, despuestenemos un porcentaje menor las celulas alfa que son las que secretan el glucagón y que están comoustedes se fijan intercaladas con las celulas beta (porque este es el mismo corte) y un menor nº son lascelulas delta que son las que secretan somastostatina, lo que hace esta hormona entre otras cosas esregular justamente la secreción de insulina y de glucagón.

Vida Media de la insulina

En general la insulina tiene una vida ½ muy corta entre 5 a 6 minutos, por lo tanto no cierto esta insulinatiene que alcanzar una velocidad más o menos importante en el torrente circulatorio para alcanzar susreceptores en la célula blanco o en la célula diana y por lo mismo como tiene una alta tasa de degradaciónpor insulinasas (por enzimas que degradan insulina) es que en general se secrete como una pre –proinsulina es decir como un zimogeno que necesite entonces de un procesamiento o de un corteproteolítico para obtener el péptido maduro o el péptido que tiene la actividad biológica. En el caso comoésta pre-proinsulina se procesa, posteriormente libera la insulina madura y libera lo que se conoce como“péptido C” y este péptido c es importante desde el punto de vista clínico, porque se pide para determinar siefectivamente el problema por el cual el individuo tiene niveles de glucosa altosvo o presenta diabetes noesté justamente en el procesamiento de la insulina.

Recuerden que en el caso de la diabetes las alteraciones pueden estar básicamente en multiples niveles, enel caso de la Diabetes Mellitus tipo I como vamos a revisar en más detalle hay una alteración genética quehace que las células beta-pancreáticas se destruyan y por lo tanto los niveles de insulina sean bajos. Peroen el caso de los individuos que presentan Diabetes Mellitus Tipo II las alteraciones a nivel de la insulinaestán a nivel de:- Su sintesis- Su procesamiento- Su transporte (no cierto??) y el hecho de que logren unirse a sus receptores blanco es lo que decíamosque se conoce como la resistencia periferica, porque? Porque la falla puede estar en la estructura delreceptor, en este sentido el individuo puede que tenga alguna alteracion genetica por el cual el receptortenga un cambio conformacional y que no logre unirse a la insulina o como en el caso de los que presentanobesidad de tipo visceral que secretan adipoquinas que son citoquinas que van y ocupan el lugar de uniónpara la insulina, de tal manera que bloquean este sitio de unión, en este caso básicamente la insulina davuelta y vuelta en el organismo y no logra unirse a su receptor porque esta ocupado por estas citoquinas oadipoquinas que se llaman así porque son secretadas principalmente por el tejido adiposo.

Y entonces para ver si la falla esta en el procesamiento, lo que se hace es determinar los niveles de péptidoC.

Ahora como se sintetiza esta insulina??

Se sabe que las células b-pancreatico presentan 2 fases, una fase de liberación inmediata y una fase desintesis activa de insulina, justamente esta fase de liberación inmediata la pueden hacer porque tienen estepre-cursor preformado dentro de la célula b-pancreático y luego la fase de síntesis activa implica obviamenteque tiene que compensar todo un proceso de síntesis de insulina para la 2da fase entonces de liberación.En general como vemos este proceso es dependiente de de las células b-pancreáticas como vamos a verpor transportadores GLUT 1, después un dato importante es que no en todos los tejidos hay una captaciónde glucosa dependiente del receptor de insulina, de hecho la misma celula b-pancreatica no lo es y el tejidonervioso, cristalino y los globulos rojos tienen la capacidad de incorporar glucosa en ausencia de insulina.Ahora pasa, pasa y muchas veces me ha pasado que muchas veces por ahí leen y dicen pero javier yo leíque estas células si tienen receptores de insulina….. efectivamente no es que no tengan receptores deinsulina, tienen receptores de insulina que se unen en este tipo de tejidos, pero no regula enviar los GLUT ala membrana ni la captación de glucosa, sino que regula basicamente las otras funciones que conversamosque van principalmente al efecto mitogenico que tiene la insulina que es de regular la proliferación celular, lasupervivencia celular o el aumento en la síntesis de proteínas, todos esos efectos que actualmente han sidoatribuidos a esta molecula, que se dice que es una molécula multifacética, no solamente la insulina sepreocupa de la captación de glucosa.

Entonces el proceso es un poco complicado, pero vemos que en general ingresa la glucosa principalmente atraves de un GLUT 2 (transportador para glucosa tipo 2) que hay diferentes tipos de GLUT y esta glucosaentonces, ingresa al mecanismo metabolico, va hacia la mitocondria, favorece la síntesis de ATP y lo que sesabe es que este ATP es capaz de bloquear un receptor para las sulfanilureas, de tal manera que seinactiva un canal de potasio, se depolariza la membrana y favorece el ingreso de calcio…. ¿Por qué esimportante el ingreso de calcio a la célula? Porque si se acuerdan de sus clases de bioquimica, todos losmovimientos intracelulares son justamente dependientes de calcio, toda la fusión de vesículas la insulinaque estaba en una vesícula y en el citoplasma para alcanzar la membrana celular, requiere justamente deun flujo de calcio y ¿Por qué no podemos tener alto flujo de calcio en la célula? A ver si se acuerdan….Activaba no cierto, la necrosis, es por eso que lo mantenemos en alta concentración en el extracelular y lotomamos solamente para procesos puntuales, en este caso el flujo de calcio solamente se utiliza para lasecreción de insulina… si?? Y una vez que la insulina secretó este proceso entonces cesa. Por lo tantocomo quien dice un incremento del calcio puntual o pulsátil o un pulso de calcio, no es mantener no ciertoaumentado los niveles de calcio en todo momento. (que manera de hablar csm…. :/ XD)

Entonces lo que vemos si ustedes se fijan es que en un primer momento, este es un radioinmunoensayopara la insulina, en un 1er momento entonces tenemos no cierto una liberación de esta insulina la cualaumenta y tiene un 2do pulso cuando aumenta la sintesis activa de esta molecula y posteriormente vieneuna segunda fase de liberación.

Ahora que es lo que hace la insulina sobre su celula blanco??? sobre la celula blanco se ha visto quedesde el punto de vista no cierto del musculo, se supone que la insulina llega y se une a su receptor,normalmente este receptor como vemos esta como un monómero (como un monómero significa que cadasubunidad está cada una por su lado en la membrana plasmatica) y que cuando la insulina se acerca seproduce básicamente un receptor activo, es decir (un receptor que junta estas 2 subunidades) y que ahoraforma un dímero y ahora este dimero aloja la insulina e induce los mecanismos de fosforilación y deseñalización intracelular, principalmente la vía de las MAPkinasa muy conocida ya por ustedes y esta vía delas MAPk controla: el crecimiento celular, la proliferación y la expresión génica y a su vez activa la vía PI3Kque es otra vía de señalización intracelular y que está asociada con la síntesis de lípidos, proteinas yglicogenos que le otorga a la insulina la consideración de ser una hormona anabolica (que induce unbalance más hacia la sintesis que hacia la degradación), la sobrevivencia y supervivencia celular porqueésta via regula…. si es que la célula va o no hacia un proceso de apoptosis y la translocación de los GLUT4que están normalmente almacenados en vesiculas intracelulares y que cuando se activan estosmecanismos de señalización se activan estos GLUT 4 y son rapidamente transportados hacia la membranaplasmatica y en la membrana adquieren su conformación activa y permiten entonces la captación y elingreso de la glucosa.

De ahí la importancia de individuos que tienen Diabetes Mellitus tipo II, y en la cual la falla esta finalmenteen el receptor, porqué??? Porque a estos individuos no sacamos nada con administrarles insulina exógena,si es que el problema estuviera por ejemplo como dijimos hace un rato en el procesamiento de la insulina oen la estructura de la insulina…. Me entienden??? Porque el problema no es la insulina, el problema es elreceptor y el receptor nosotros no lo podemos modificar porque ya viene con una alteración desde el puntode vista genético y como todos sabemos todavía no contamos con la terapia génica y en el caso de la DM IIla insulina no logra unirse al receptor porque hay un bloqueo u obstaculo por la presencia de unaadipoquina, y por lo tanto ahí este individuo tiene un mejor pronóstico, porqué?? Porque si nosotroslogramos disminuirle su obesidad visceral o el grado de dislipidemia podemos mejorar la insulino-resistenciay hacer que nuevamente su receptor se haga sensible a la insluina. Pero cuando la falla genetica esta en elreceptor o en los mecanismos de señalización intracelular que son activados por este receptor lasposibilidades son muy escasas en términos de tratamiento y aún cuando seguramente uds ya revisaron. loque uno hace es baypassear a la celula o engañarla desde el punto de vista metabólico en el sentido que no

le damos glucosa, sino un análogo de la glucosa (como la fructosa o sacarosa) de tal manera, de que pasende este tipo de compuestos y luego la célula la transforme dentro de ella en glucosa, que es la mejormoneda de cambio a la hora de realizar síntesis de ATP. Ahora igual en esto, los individuos tienen laprincipal complicación de que tienen niveles de insulina altos y la hiperinsulinemia, es una complicacióndesde el punto de vista fisiopatológico, o sea logramos controlar su síntesis de ATP y energética pero nodisminuímos el otro problema.

Reguladores de la secreción de insulina

Principalmente favorecen su secreción, las sustancias que son ricas en energía y dentro de este grupo estánlos alimentos ricos en aminoacidos como (la arginina, la glicina) los ácidos grasos y los cuerpos cetónicosque inducen rápidamente una secreción de insulina.

Dentro de los hormonales están las enterohormonas, hormonas del sistema intestinal, principalmente lasincretinas.Entonces desde el punto de vista farmacológico una cosa que se hace es que en los pacientes con diabetesmellitus tipo II es bloquear de alguna manera la secreción de estas hormonas frente a la presencia dealimento, de tal manera que ahí, tenemos un mecanismo por el cual logramos disminuir los niveles deinsulina y disminuir en algún grado la hiperinsulinemia.

El glucagón y las prostaglandinas, vamos a ver más de ellos en la clase de la tarde…..…la estimulaciónvagal mediante un efecto b-adrenérgico.

Algunos fármacos y los mismos niveles entonces de glicemia.

Inhiben su secreción la somastostatina y la noradrenalina, principalmente por la activación de los receptoresalfa-adrenérgicos.

Ya, básicamente entonces las acciones metabólicas de esta insulina a nivel muscular, tienen principalmenteuna función anabólica, lo mismo que en el tejido adiposo y en el hígado, en el sentido que como vemos enceleste es capaz de favorecer la captación de glucosa y favorecer la producción de lípidos, se dice que esanabólica porque además como vemos a nivel del tejido adiposo disminuye la glicolisis, hace que disminuyael catabolismo y que favorezca principalmente las vías anabólicas.A nivel del músculo aumenta la captación de glucosa, aumenta la síntesis de proteínas, a nivel del hígadodisminuye la generación de glucosa (la gluconeogénesis o generación de novo) y aumenta la sintesis deglicogeno, lo mismo que en el músculo, también favorece entonces la sintesis de glicógeno y a nivel delhigado aumenta la lipogénesis, de ahí que muchas veces los individuos que tienen hiperinsulinemia tambiéntiendan a tener un hígado graso y además como mencionabamos entonces en otros tejidos logren tener unrol como mitógeno, aumentando entonces la proliferación celular, aumentando la tasa de sobrevivencia ydisminuyendo la tasa de apoptosis, obviamente para aumentar la proliferación celular nosotros ya sabemosque tiene que inducir un aumento importante en la síntesis de proteínas.

Ya, como concepto la diabetes se dice que es una patología que tiene múltiples agentes etiológicos y que secaracteriza por presentar un aumento en la glicemia crónico y que causa trastornos del metabolismo de loscarbohidratos, de las grasas y de las proteínas, básicamente los trastornos a nivel de estas vias metabolicasson las responsables de las alteraciones con respecto a la producción o secreción de insulina, o ambas hayindividuos que presentan muchos factores etiologicos por los cuales desencadenan la presentación de estadiabetes.

En general como mencionabamos, cuando la insulina se acopla a su receptor, este receptor desencadenatodos los mecanismos que vimos recién y favorece el ingreso y la captación de la glucosa, en aquellosindividuos que tienen la diabetes mellitus tipo I o insulino dependiente, la complicación esta en tener insulinaexogena para suplir sus necesidades metabólicas, y obviamente cuando esta insulina es administrada demanera exógena, el individuo a través de este mecanismo puede realizar una vida practicamente normalgracias a que tiene insulina suficiente para unirse al receptor y que el receptor permita la captación y elingreso de la glucosa a la célula. La complicación esta no más, en tener la insulina exógena paraadministrarla a nivel braquial o en el pliegue abdominal.

En el caso de la diabetes mellitus tipo II no insulino dependiente, la alteración esta principalmente, o de lacual más fuertemente se asocia es básicamente a una falla a nivel del receptor que impide que la insulinaactúe sobre este receptor, de tal manera que la glucosa entonces no es captada.

Ya…….. seguimos y terminamos en la tarde…. dudas hasta ahí????

Audio: Clase de Patología II, Jueves 07 noviembre 2013Módulo 4, 12.30 hrs.