黏膜免疫机制的研究进展

报告： 第二小组 2011 年 12 月 30 日

Functional anatomy of induction of immune responses by intestinal antigens. Abundant protein antigens and live commensal bacteria are present in the intestine. Antigenic peptides can pass into the bloodstream through one of the tributaries of the hepatic portal vein or are taken up by DCs in the subepithelial region of the Peyer's patches and carried to the MLNs via the afferent lymphatics. Although it is possible for circulating peptides to tolerize T cells in the liver or peripheral lymph nodes, presentation in the MLNs is the dominant tolerogenic pathway. Commensal bacteria are also sampled by intestinal DCs and induce IgA responses in the Peyer's patches; although very small numbers of commensals can be carried to MLN by DC, systemic tolerance to these organisms is not induced. Because the commensal laden DCs do not penetrate further than the MLN, the systemic immune system is protected from unwanted priming reactions from live bacteria.

Immune ignorance by the adaptive immune system outside the GALT of antigens, taken-up in the intestinal mucosa

Macpherson & Smith J Exp Med. 203(3): 497–50; 2006

目录• 一、黏膜免疫系统概况• 二、黏膜免疫系统组成• 三、黏膜免疫机制• 四、黏膜免疫进展• 五、小结

一、黏膜免疫系统（ MIS ）概况

• 人体黏膜表面积约 400M2 ，是病原微生物等入侵机体的主要门户，机体 50 ％以上的淋巴组织和 80 ％以上的免疫细胞集中于黏膜免疫系统，故 MIS 是局部特异性免疫应答的主要部位。

• 小肠黏膜面积约为 186M2 ，目前消化道黏膜系统免疫机制研究的比较清楚。

二、黏膜免疫系统组成• 呼吸道 (BALT) 、消化道 (GALT) 、泌尿生殖道黏

膜固有层和上皮细胞下散在无被膜淋巴组织；• 某些带有生发中心的外分泌腺的淋巴组织，如扁

桃体、小肠派氏集合淋巴结、阑尾。

• 肠黏膜免疫系统按解剖和功能分为诱导部位和效应部位。

• 诱导部位主要包括肠集合淋巴结（简称 PP结）和肠系膜淋巴结（ MLN ） ;

• 效应部位包括肠黏膜上皮内和固有层淋巴细胞。

肠黏膜免疫系统

肠系膜淋巴结（ MLN ）主要功能

• ① 保护黏膜防止有害微生物的定植；• ② 防止黏膜上皮摄入来源于食物或共生菌

群等外源性未消化蛋白抗原；• ③ 一旦这些抗原进入体内，防止有害免疫

反应的发展。

肠黏膜组织结构示意图

• MucosalImmunology | VOLUME 1 NUMBER 1 | JANUARY 2008 33

• MucosalImmunology | VOLUME 1 NUMBER 1 | JANUARY 2008 34

名词解释• M 细胞： 是散布于肠道黏膜上皮细胞之间的一种特化的抗原转运细胞。

其顶部胞质较薄，细胞核位于基底部，细胞基底部质膜内陷形成一较大的穹隆状凹腔，内含多个淋巴细胞 (T 、 B 细胞 ) 、 Mφ和 DC。

不表达 MHC Ⅱ 类分子，可通过吸附、胞饮和内吞等方式摄取肠腔内抗原性异物，并以囊泡形式转运给凹腔内的 Mφ 或 DC，再由它们将抗原提呈给淋巴细胞，引起特异性免疫应答。

三、黏膜免疫机制（消化道）• ① 分泌型抗体；• ② 抗原特异的细胞介导的细胞毒性

作用；• ③ 位于上皮层和黏膜下层的调节性

细胞，通过分泌调节性因子参与黏膜的免疫防护作用。

三、黏膜免疫机制（消化道）• 3.1 体液免疫• 3.2 细胞免疫• 3.3 细胞因子

3.1 体液免疫• 外源抗原进入肠道后，经 M 细胞到达 PP ，然后被加工呈递，

诱导特异的 B 细胞和 T 细胞反应。• 经胸导管进入体循环，然后到达效应位点，如胃肠道的固有

层、呼吸道、泌尿生殖道或唾液腺组织。• B 细胞在固有层定居下来，并在抗原、 T 细胞和细胞因子的

刺激下增殖变为成熟的 IgA 浆细胞。• IgA 在浆细胞内产生～由 J 链 ( 含胱氨酸较多的酸性蛋白 )

连接成双聚体分泌出来。• 当 IgA 通过黏膜或浆膜上皮细胞向外分泌时，与上皮细胞产

生的分泌片连接成完整的 SIgA ，释放到分泌液中，与上皮细胞紧密结合在一起，分布在黏膜或浆膜表面发挥免疫作用。

A. 病原体进入

Lymphoid tissues of the Mucosal Immune System• Stimulated (effector) T-cells and B-cells leave the

Peyer’s patch• Cells move through a

lymphatic system associated with the gi tract– Mesenteric lymph nodes– Connected by a network of

lymphatic vessels– Found only in the mesentery

• Cells eventually enter the blood circulation

B. 产生效应 T cells and B cells

Luminal antigens are taken up by M cells and presented to T cells by macrophages

EMBO reports 7, 7, 688–693 (2006)

Nature Reviews Immunology 8, 74-80, 2008

C. 淋巴细胞的归巢

中国免疫学信息网 http://immuneweb.xxmu.edu.cn

机制

D 、 sIgA 的产生

IgA dimerisation and secretion

IgA is the major isotype of antibody secreted at mucosal surfaces

Exists in serum as a monomer, but more usually as a J chain-linked

dimer, that is formed in a similar manner to IgM pentamers.

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

C

C

s s

IgA exists in two subclasses

IgA1 is mostly found in serum and made by bone marrow B cells

IgA2 is found in higher concentration in mucosal secretions,

colostrum and milk and is made by (??? )

Epithelialcell

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

Secretory IgA and transcytosis

B

JC C

SS

SS

CC

SS

SS

CCss

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

pIgR & IgA areinternalised

‘Stalk’ of the pIgR is degraded to release IgA containing part of the pIgR - the secretory component

JC C

SS

SS

C

C

SS

SS

CC

ss

IgA and pIgR are transported to the apical surface in vesicles

B cells located in the submucosaproduce dimeric IgA

Polymeric Ig receptors are expressed on the basolateral surface of epithelial cells to capture IgA produced in the mucosa

3.2 细胞免疫

Immune system cells in the lamina propria and in the epithelial layer

32

CCR7

3.3 细胞因子

Effector T cell subsets

Tregs

TGF1IL10etc

FoxP3

Target

Activation signal

No activation

四、黏膜免疫进展

• 黏膜免疫的研究进展主要涉及寄生虫、艾滋病、疫苗、黏膜免疫佐剂、胃肠神经肽、肺、眼睛、泌尿道、细胞因子、免疫细胞、信号传导通路等方面。

IgA 的功能、组织结构、调节机制

pIgR基因转录机制

sIgA 的作用机制

这些方面取得了更大的进展，我们在此做了如下介绍：

MucosalImmunology | VOLUME 4 NUMBER 6 | NOVEMBER 2011 591

五、小结• 黏膜免疫对于机体抗感染，防止外来病原体的入侵是至关重要的，对它的研

究方兴未艾。随着分子生物学研究进展的不断深入，黏膜免疫学在其调节机理、 IgA 功能、组织结构、黏膜疫苗研制等方面取得很大进展。但仍有许多的问题需要进一步深入细致的研究。

• (1) 黏膜免疫作用机理的研究 黏膜免疫反应的抗体主要是 SIgA ，研究发现 IgA 具有阻止病原体粘附于上皮细胞表面、免疫排除、溶解细菌、中和病毒等功能。但其作用的机理目前尚不完全清楚，还需要进一步的深入研究。

• (2) 局部分泌型 IgA 是保护粘膜、抑制肠内菌的主要成份。因此，如何提高局部分泌 IgA 水平是目前研究的热点。

• (3) 研制安全、高效的黏膜疫苗，有效激发机体的局部免疫和全身免疫。 • (4) 黏膜免疫研究的不断发展也给现代免疫学提出了一些新的很有价值的课题，

如病原体与黏膜免疫之间的相互关系及作用机制，黏膜抗原递呈的相关分子与细胞特点、黏膜免疫与系统免疫的关系等等。

• 这些课题的研究将有助于进一步探明相关疾病的发生机制。从而为有效控制相关疾病提供重要的理论和技术支持。