MED LEZ 19 Ciclo Urea e catabolismo AA BULBARELLI

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  • CATABOLISMO

    degli

    AMINOACIDICICLO

    DELLUREA

    Alessandra Bulbarelli

  • La degradazione degli AA

    passa attraverso una tappa

    fondamentale in cui il

    gruppo AMMINICO viene

    separato dallo scheletro

    carbonioso e inviato in vie

    specializzate per il suo

    metabolismo

  • AMMONIACA

    Se vengono introdotte proteine in eccesso prodotta molta

    ammoniaca detox EPATICA

    Dose giornaliera aminoacidi raccomandata circa 1g per 1kg (una persona di

    50kg deve consumare 50g di proteine/die). Proteine sintetizzate e degradate

    continuamente

    1) ALCALOSI sangue altera funzionalit cellulari (enzimi e

    proteine).

    2) Molto tossica per il cervello che non in grado di fare -

    ossidazione, e produce ATP metabolizzando glucosio: Se NH3

    aumenta e raggiunge il SNC (ex. disfunzionalit epatica), reagisce

    con -Chetoglutarato:

    -Chetoglutarato + NH3 ac. glutammico non pi disponibile come intermedio del ciclo ci Krebs.

    PI AMMONIACA PRESENTE, MENO -CHETOGLUTARATO

    E DISPONIBILE SNC INCAPACE DI PRODURRE ATP.

    Tossicit dell NH3

  • Tessuti extra-epatici: SNC

    EDEMA

  • CICLO DELLUREA

    E un metabolismo esclusivamente epatico che si svolge parte nel

    mitocondrio (le prime 3 reazioni) e parte nel citoplasma (le restanti

    reazioni).

    Urea ( NH2 CO NH2 ) ottenuta dallammonica

    La reazione avviene trasformando NH3 in carbamilfosfato: un

    composto attivo per la presenza del gruppo fosfato

    Reazione costosa dal punto di vista energetico: 2 ATP per ogni NH3

    che entra nel ciclo + 1 ATP .

  • CICLO DELL UREA

  • Trasportatore della citrullina

    Trasportatore dellornitina

    citrullina

    ornitina

    arginina argininosuccinato

    aspartato

    citrullil-AMP

    urea

    fumarato

  • CICLO DELLUREA (FEGATO)

    NH3

  • CICLO DELL UREA

    (CPS1)

  • CARBAMIL-FOSFATO SINTETASI I

    Lenzima attivato da N-acetilglutammato,

    sintetizzato a partire da glutammato e acetil-

    CoA (ad opera della N-acetilglutammato

    sintasi),quando aumenta la concentrazione del

    glutammato (o anche di arginina).

  • CICLO DELL UREA

  • CICLO DELLUREA (FEGATO)

    NH3

  • CICLO DELL UREA

  • CICLO DELL UREA

  • CICLO DELL UREA

  • REGOLAZIONE DEL CICLO DELLUREA

    1) principale meccanismo di regolazione: controllo della

    concentrazione di N-acetilglutammato, (attivatore allosterico della

    CPS), la cui formazione favorita dallabbondanza di arginina. Una

    aumentata sintesi dell'urea necessaria quando aumenta il ritmo di

    demolizione degli amminoacidi, (sovrabbondanza di N). L'aumento del

    ritmo di demolizione segnalato dall'aumento della concentrazione di

    glutammato attraverso reazioni di transamminazione. Questo determina

    laumento di N-acetilglutammato, che stimola la carbamil fosfato sintetasi

    e l'intero ciclo.

    3) lattivit degli enzimi del ciclo controllata dalla concentrazione deiloro substrati.

    2) Lacidosi pu intervenire riducendo la sintesi e lescrezione di urea

    e aumentando quella di ammoniaca.

    La carenza di uno qualsiasi degli enzimi del ciclo dellurea provoca

    conseguenze gravi. I soggetti, normali alla nascita, presto diventano

    letargici, ipotermici e manifestano problemi respiratori. rapido aumento

    della concentrazione di ammoniaca nel sangue, edema cerebrale.

  • Enzima Reazione Commenti

    Carbamil- fosfato

    sintetasi

    Formazione di

    carbamil fosfato da

    ammoniaca e CO2

    Fissa NH3 originata dagli aminoacidi,

    specialmente glutammina, usa 2 molecole di

    ATP, si trova nel mitocondrio.

    CARENZA aumento della concentrazione

    dammoniaca nel sangue.

    Ornitina-

    transcarbamilasi

    Formazione di

    citrullina da ornitina e

    carbamil fosfato.

    Libera Pi, localizzata nel mitocondrio.

    CARENZA aumento della concentrazione di

    ammoniaca e acido orotico nel sangue

    perch il carbamil fosfato dirottato nella

    biosintesi delle pirimidine.

    Arginino-succinato

    sintasi

    Formazione di

    argininosuccinato da

    arginina e aspartato

    Richiede ATP , localizzata nel citosol.

    CARENZA aumento della concentrazione

    ematica di ammoniaca e citrullina.

    Arginino-succinasi Scissione di argininosuccinato in

    arginina e fumarato

    Localizzata nel citosol

    CARENZA aumento della concentrazione

    ematica di ammoniaca e citrullina.

    Arginasi Scissione dellarginina in

    ornitina e urea

    Localizzata nel citosol e in prevalenza nel

    fegato.

    CARENZA aumento moderato ammoniemia e

    aumento notevole della concentrazione di

    arginina nel sangue

  • CarbamilFosfato Sintetasi I

    Ornitina TransCarbamilasi

    UREA /24 ORE 10-25 gr.

    NH3 NEL SANGUE 0,1mg/100mlINSUFFICIENZA EPATICA > 5 mg/100ml

  • 1) LUREA ATTRAVERSO IL SANGUE CONFLUISCE NEI RENI ELIMINATA CON URINE

    2) LA FORMAZIONE DI UREA COSTA

    ENERGIA (3 ATP)

    3) PER OGNI MOLECOLA DI UREA

    CHE SI FORMA, SI OTTIENE

    ANCHE UNA MOLECOLA DI ACIDO

    FUMARICO vantaggio :

    a) lac.fumarico (intermedio Krebs),

    viene utilizzato per produrre energia

    b) lac.fumarico pu essere riciclato

    in ossalacetato

    CONSIDERAZIONI SUL CICLO DELLUREA

  • DESTINO METABOLICO di NH3NEI TESSUTI EXTRA-EPATICI

    RENE

    FEGATO

    GLUTAMMINA: forma

    atossica di accumulo e

    trasporto dellNH3 nel

    plasma

    Per formarla serve ATP e

    glutammato

  • Destino metabolico di NH3:

    Per muscolo e SNC il principale sistema di eliminazione NH3

    La glutammina entra nel circolo sanguigno e raggiunge il fegato. All'interno

    dei mitocondri epatici la glutammina libera il suo gruppo amminico

    MUSCOLO SCHELETRICO e CARDIACO,

    INTESTINO, CERVELLO

  • TRASPORTO NH3

    > parte dei tessuti smaltisce NH3

    incorporandola nella GLUTAMMINA

    Muscolo anche ALANINA

    IL CICLO DEL GLUCOSIO-ALANINA

    Lalanina serve come trasportatore

    dellNH3 e dello scheletro

    carbonioso del piruvato dal muscolo

    al fegato.

    Lammoniaca viene escreta e

    il piruvato usato per produrre

    glucosio che ritorna al muscolo.

  • CICLO

    GLUCOSIO-ALANINA

    CICLO

    DI CORI

    CICLO DI CORI E CICLO DELLALANINA

    Lo scopo rifornire continuamente di glucosio i tessuti che dipendono da

    esso come fonte energetica primaria.

    Per partecipare a questi processi, il tessuto periferico deve liberare alanina o

    acido lattico come prodotto finale del metabolismo del glucosio.

  • 25

    Correlazione fra

    gluconeogenesi epatica e

    glicolisi nel resto

    dellorganismo.

    (a) Ciclo di Cori

    b) Ciclo dellalanina

  • COOPERAZIONE

    METABOLICA TRA MUSCOLO

    SCHELETRICO E FEGATO. Ciclo di Cori.

    Durante attivit intensa, il muscolo

    genera lattato.

    Durante il recupero, una parte del

    lattato viene trasportato al fegato e

    usato per produrre glucosio mediante

    la gluconeogenesi.

    Il glucosio prodotto viene rilasciato nel

    sangue e ritorna al muscolo per

    ripristinare le riserve di glicogeno.

  • 27

    USO DELL'ALANINA COME

    TRASPORTATORE DI

    AMMONIACA

    Il muscolo che si contrae in

    condizioni anaerobiche, produce

    NH3 dalla degradazione delle

    proteine, piruvato e lattato dalla

    glicolisi.

    Questi prodotti sono trasportati al

    fegato: l'ammoniaca per essere

    convertita in urea ed essere

    escreta,

    il piruvato e il lattato per essere

    riconvertiti in glucosio e ritornare al

    muscolo.

    Ciclo glucosio-alanina, + ciclo di

    Cori = recupero energetico.

  • CATABOLISMO AA

  • CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

  • CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

  • CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

  • Mentre la maggior parte del catabolismo degli AA avviene nel fegato, i tre AA

    a catena ramificata sono usati come fonte energetica da muscolo, rene,

    tessuti adiposo e nervoso, grazie ad una amminotransferasi che non

    presente nel fegato.

  • MALATTIA dell URINA

    a SCIROPPO

    DACERO (MSUD)

    La MSUD dovuta alle

    mutazioni dei geni che

    codificano per le subunit

    E1a, E1b e E2 del complesso

    della 2-chetoacido

    deidrogenasi a catena

    ramificata (BCKAD),

    coinvolte nella seconda

    tappa di degradazione

    enzimatica degli aminoacidi a

    catena ramificata:

    leucina, isoleucina e valina.

  • Fenilchetonuria (PKU)Difetto genetico a carico della FENILALANINA IDROSSILASI.

    Una minore quantit di enzima attivo determina un aumento della

    concentrazione di fenilalanina.

    Accumulo di fenilpiruvato, fenilacetato e fenillattato in tessuti,

    sangue e urina.

  • CATABOLISMO SCHELETRI CARBONIOSI

    METIONINA: precursore in molte vie

    1

  • 2

  • SAM

    Dalla Metionina originano

    elevate concentrazioni di

    SAM-e (S-adenosil-

    Metionina), un donatore di

    gruppi metilici; Pu essere

    convertita in cisteina in

    presenza di VITAMINE

    gruppo B.

  • La metilazione delle citosine precedenti le

    guanine lunica modifica covalente nota

    del DNA nei mammiferi, associata alla

    specificit dellesp