PEROKSİZOMAL HASTALIKLAR

Stj. Dr. Burak BAŞER

Prof. Dr .Selda BÜLBÜL

SUNUM PLANITanım

Sınıflama

Peroksizomlar

Epidemiyoloji

Peroksizomal Biyogenez Bozuklukları

Peroksizomal Tek Enzim Eksiklikleri

TANIM

Peroksizomal hastalıklar, biyogenez kusurları ya da peroksizomal

proteinlerin yapılamamasına bağlı olarak oluşan ve enzim aktivitelerinde eksiklik ile ortaya çıkan hastalıklardır.

Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010

SINIFLAMA

• Zellweger Sendromu• Neonatal

Adrenolökodistrofi• İnfantil Refsum

Hastalığı• Rizomelik

Kondrodisplazi Punktata Tip I

PEROKSİZOMAL

BİYOGENEZ BOZUKLUKLA

RI

SINIFLAMA (2)

• X-bağlı Adrenolökodistrofi• Refsum Hastalığı• Pseüdoneonatal Adrenolökodistrofi• D-Bifonksiyonel Protein Eksikliği• Rizomelik Kondroplazi Punktata Tip

II• Rizomelik Kondroplazi Punktata Tip

III• Alpha-metil-asil-KoA rasemaz

Eksikliği• Peroksizomal Sterol Taşıyıcı Protein-X

Eksikliği• Akatalazemi• Hiperoksalüri Tip I

PEROKSİZOMAL TEK ENZİM EKSİKLİKLERİ

Shimozawa N. Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):193.

PEROKSİZOMLAR• Peroksizomlar çapı 0.5-1.2µm arasında değişen, küre biçimli ve

membranla çevrilmiş organellerdir.

• Çok uzun zincirli yağ asitleriniBeta oksidasyonu • 3-Metil yağ asitlerinin(fitanik asit) alfa oksidasyonu

• Eterlipidlerin, izoprenoidlerin,Kolesterol ve safra asitlerinin biyosentezinden sorumludurlar.

• Oksijene bağlı reaksiyon hücreyi serbest oksijen radikallerinden korumak üzere gerçekleşir.Açığa çıkan metabolize edilir.

Junqueira L.C. Temel Histoloji. syf: 41.2006

EPİDEMİYOLOJİ• Peroksizomal hastalıklar 10,000 canlı doğumda 1-

5 görülürler.

• X-bağlı ALD en sık görülen peroksizomal hastlıktır. (ABD’de 1:17,000)

• Zellweger Sendromu erken infant dönemde en sık rastlanan peroksizomal hastalıktır. (insidans: 1/50,000-100,000)

Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal disorders. 2011

PEROKSİZOMAL BİYOGENEZ BOZUKLUKLARI

Zellweger Sendromu• Sinonim:Serebrohepatorenal Sendrom• Görülme sıklığı 1/100.000• OR geçer. Yenidoğan döneminde ortaya çıkar.• ZS’de genetik kusur PXR1 geninin mutasyonundan

kaynaklanmaktadır.

PATOGENEZ• PXR1 reseptörü lipid metabolizması ve hücre içi

metabolik oksidasyon reaksiyonlarında rol alan peroksizomal enzimlerin organel içine taşınması için gereklidir.

• Çoklu enzim disfonksiyonu ağır bir tabloya yol açar.

Kuşkaya M Aras A. Ege Tıp Dergisi. 48(3):203-207, 2009

Ağır nörolojik tutulum, ağır hipotoni, güçsüzlük, konvülziyonlar, beslenme

güçlüğü

Tipik yüz yapısı: Yüksek alın,geniş ön

fontanel, küçük çene, epikantalkıvrım, yukarı kıvrımlı palpabrel fissürler, hipoplastik supraorbital

görünüm

Göz Bulguları:Retinitis pigmentosa,

katarakt, glokom, brushfield lekeleri, optik

sinir displazisi

Hepatomegali, renal kistler, GİS kanamaları Solunum

enfeksiyonlarına ve karaciğer yetmezliği gibi

sistemik komplikasyonlara meyil

Klinik Bulgular

Laboratuvar

• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin artması

• Eritrosit plazmalojeni azalması• Plazma ve fibroblastlarda pipekolik,

fitanik, pristanik asit artışı• KCFT’de bozulma• Safra asitleri artışı

ile karakterize.

Nörolojik Görüntüleme• Kraniyal MRG’de Beyaz Cevher ve kortikal

anormallikler dikkati çeker.

• Myelinizasyon bozuklukları

• Diffüz anormal kortikal gyral Patternlermicrogyria ve pachygria

• Germinolitik kist

Tedavi ve Prognoz

Semptomatik ve Destekleyici

Enfeksiyonların tedavisi

Kanamalar için K vit.

Dokohekzoenoik Asit Çalışma aşamasındaKaraciğer fonksiyon

bozukluklarında kolik ve

kenodeoksikolik asit

Neonatal Adrenolökodistrofi

• OR geçiş. PEX-1 ya da PEX-6 genlerinde mutasyon.

• Bulgular Zellweger Sendromuna benzer ama klinik seyir ZS’daki gibi şiddetli değil.

• Doğum ile birlikte ortaya çıkar.

Geisbrecht BV, Collins CS, Reuber BE, Gould SJ. Disruption of a PEX1-PEX6 interaction is the most common cause of the neurologic disorders Zellweger syndrome, neonatal adrenoleukodystrophy, and infantile Refsum disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 9

Klinik BulgularKraniofasiyal Dismorfizm: ZS’dakinden daha az belirgin, özellikle yüzün orta kısmında hipoplazi.

Nörolojik Bulgular:Hipotoni ve güçsüzlük, optik atrofi, nöbetler.Tremor, hiperrefleksi, ataksi, duyusal kayıplar ve infant dönem boyunca ilerleyici görme ve işitme kaybı.

Hepatomegali mevcut ama renal mikrokistlere ve kondrodisplazi punktata ya rastlanmaz.

Klinik adrenal yetmezlik sık değildir. Tipik olarak adrenal kortikal atrofi vardır.ACTH stimülasyon testine yanıt azalmıştır.

Tanı

Nörolojik Görüntüleme:• Kranial MRGCiddi Beyaz Cevher

hasarı. Serebral Korteks heterotopisi ve polimikrogria görülebilir.

Laboratuvar:• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin

artması• Eritrosit plazmalojen azalması

• Plazma ve fibroblastlarda pipekolik, fitanik, pristanik asit artışı

İnfantil Refsum Hastalığı

• Çoklu peroksizomal fonksiyon kaybı ile karakterize

• ZS ve NALD’den daha hafif klinik seyir.

• Genellikle 1-6 aylar arasında, ciddi gelişme geriliği ile prezente olur.

• Genetik: OR geçiş.PEX-1, PEX-6 gen mutasyonu

Mandel H, Meiron D, Schutgens RB, et al. Infantile refsum disease: gastrointestinal presentation of a peroxisomal disorder. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 14:83.

Klinik BulgularDismorfizm: Hafif ya da yok.Hafif dismorfizm belirtileri:burun kökü basıklığı, epikantal kıvrım, Kulak: Normalde olması gereken yerden daha aşağıya yerleşmiş

Hipotoni

Optik nerv ve disk anormallikleri,retinitis pigmentosa ve sensöriyel işitme kaybı.

GİS Bulguları:kusma, ishal, malabsorbsiyon hepatomegali ve siroz.

Nörolojik gelişim ZS ve NALD’ye göre korunmuştur.Hastalar yürüyebilir, ataksileri vardır.

LaboratuvarPeroksizom biyogenezindeki yetersizliğe bağlı

• Çok uzun zincirli yağ asitlerinin Beta oksidasyonundaki

• Fitanik asit oksidasyonundaki• Plazmalojen sentezindeki

değişiklikler ZS ve NALD deki biyokimyasal bulgular ile benzerdir.

Rizomelik Kondrodisplazi Punktata Tip I

• Nadir görülür• ZS, NALD ve IRD’den farklı olarak çok uzun zincirli

yağ asitlerinin beta oksidasyonu normaldir.• Hastaların çoğunun eritrositlerinde plazmalojen

sentezinden ve fitanik asit alfa oksidasyonundan sorumlu dihidroksiasetonfosfat açiltransferaz ve alkildihidroksiasetonfosfat sintaz eksikliği mevcuttur.

Genetik:PEX-7 gen mutasyonu

Motley AM, Hettema EH, Hogenhout EM, et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata is a peroxisomal protein targeting disease caused by a non-functional PTS2 receptor. Nat Genet 1997; 15:377.

Klinik Bulgular Yenidoğanlarda ekstremitelerde kısalık

Dismorfi, mikrosefali, mental gerilik

Katarakt

İktiyoz

Kilo, boy ve baş çevresi 3p ‘in altında

Görüntüleme:Proksimal kemiklerin epifizer bölgelerinde punktat ossifikasyonlar

TANI

LaboratuvarVLCFA düzeyleri

NORMAL

Fibroblastlardaki plasmalojen sentezindeki ve fitanik asit oksidasyonundaki yetersizlik tanıyı destekler

PEROKSİZOMAL TEK ENZİM EKSİKLİKLERİ

X-bağlı Adrenolökodistrofi

• Peroksizomların sayısı ve yapısı normalken, tek bir peroksizomenzimi eksiktir.(Lignoseroil CoAligaz)

• Beta oksidasyon gerçekleş-tirilemediği için tüm dokulara VLCFA birikir.

• Farklı fenotip varyasyonları;I. Çocukluk Çağı Serebral FormII. AdrenomyelonöropatiIII. «Addison disease only»

Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Adrenoleukodystrophy. 2011

• X’e bağlı geçişli. ATP-Binding Cassette, Subfamily D, Member 1 (ABCD1) genindeki mutasyonlar nedeniyle VLCFA ‘in peroksizomlara transportları gerçekleşemez

• MSS, Testis’in Leydig hücreleri, Adrenal korteks ‘te VLCFA birikimi bu organların disfonksiyonuna sebep olur.

Çocukluk Çağı Serabral Form

4-8 yaş arasında ortaya çıkar.

Öğrenme bozuklukları, okul başarısında azalma, yazma-hafıza bozuklukları, emosyonel labilite

Adrenal Yetmezlik bulguları, Deride hiperpigmentasyon

Koma, Dekortikasyon

Kuadriparez gelişimi

Strabismus, Körlük

İşitme kaybı

AdrenomyelonöropatiGenç erişkin erkeklerde (20-40 yaş)

İlk bulgu – Spastik paraparezi

Bozulmuş sfinkter kontrolü, Seksüel disfonksiyon

Adrenal Yetmezlik

Periferik Nöropati

Addison Disease OnlyEtkilenen bireylerin yaklaşık %10’unda

Açıklanamayan bulantı

Halsizlik

Koma

Bazı hastalarda ciltte hiperpigmentasyon

Taşıyıcı KadınlarX kromozom inaktivasyon şablonuna bağlı olarak semptomatik olabilirler.

AMN-like Sendrom heterezigot taşıyıcı kadınların %50 sinde

Hafif seyirli spastik paraparezi (ortalama 43 yaş civarı)

Serebral tutulum beklenmez

Adrenal yetmezlik çok nadir

Tanı• Aile Anamnezi, klinik bulgular, laboratuvar,

nörolojik görüntüleme yöntemleri

Laboratuvar:Serum, eritrosit ve doku kültürlerinde VLCFA düzeyi artmıştır.Kullanılan VLCFA parametreleriI. Hekzakozanoik asit (C26:0)II. Hekzakozanoik asit/tetrakozanoik asit (C26:0/C24:0)III. Hekzakozanoik asit/dokosanoik asit (C26:0/C22:0)

Adrenal fonksiyon Plazma ACTH konsantrasyonu ACTH stimulasyon testi

Tanı ABCD1 gen lokus Moleküler Genetik Test ile doğrulanmalı

Nörolojik Görüntüleme• Kranial MRI’da simetrik periventriküler beyaz

cevher dejenerasyonu

Tedavi

• Adrenal yetmezlik:• Kortikositeroid replasman

tedavisi. Nörolojik bozukluklara etkisi yoktur.

• Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu:

• Nörolojik bulguları olan, erken tanı koymuş hastalarda

Tedavi (2)• Diyet:• Lorenzo Yağı (gliseril trioleat

ile gliseril trierukat’ın 4:1 karışımı) satüre yağ asitlerinin enzim bağımlı elongasyonlarını kompetetif olarak inhibe eder ve VLCFA sentezini azaltır.

• İlaç Tedavisi:• Lovastatin ve Sodyum

Fenilasetat ALD fibroblastlarındaki VLCFA konsantrasyonunu azaltır.

• Gen Terapisi:• Lentiviral vektör ile

Hematopoetik kök hücre gen terapisi (?)

Refsum Hastalığı

• Sinonim: Herediter motor ve sensör nöropati IV Heredopatia ataktika polinöritiformis• Diyet tedavisine cevap vermesi ile diğer

peroksizomal hastalıklardan ayrılır• Genetik: OR geçiş. • Fitanoil koenzim A hidroksilaz enzimini kodlayan

PhyH geninde mutasyon• Nadir de olsa PEX7 genindeki mutasyonlarda

Refsum Hastalığına yol açabilir.

Jansen GA, Hogenhout EM, Ferdinandusse S, et al. Human phytanoyl-CoA hydroxylase: resolution of the gene structure and the molecular basis of Refsum's disease. Hum Mol Genet 2000; 9:1195.

KLİNİK BULGULARGenellikle adölesan ve erişkin dönemde bulgu verir

Retinitis pigmentosa’ya bağlı görme bozuklukları

Anosmi

Nörosensoriyel duyma kaybı, ataksi, periferal nöropati

İktiyoz

Bazen kardiyak aritmiler tabloya eşlik eder

İnfantil Refsum Hastalığı’nın aksine mental gelişim normaldir.

Tanı

• Anamnez, klinik bulgular

Laboratuvar: Plazma fitanik asit seviyesinde artış (>200µmol/L , N: <15µmol/L)

• Mutasyon analizi

Tedavi

• Diyet: Fitol içeren besinlerin alımının önlenmesi.

• Et• Geviş getiren hayvanların yağları• Hayvansal yağ ile pişirilmiş gıdalar• Süt ürünleri

• Amaç: Günlük fitanik asit alımının 10µmol/L ‘nin altında tutulması.

Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, et al. Refsum's disease: a peroxisomal disorder affecting phytanic acid alpha-oxidation. J Neurochem 2002; 80:727.

Hiperoksalüri Tip I

• Glioksilat’ın glisine dönüşümünü katalizliyen, karaciğer peroksizmal enzim olan serin piruvat aminotransferazın eksikliği

• Vit B6 (pridoksin) bu enzimin kofaktörüdür

• Eksikliğe bağlı böbrekler ve diğer organlarda glioksilat oksalata dönüşür.

• Tekrarlayıcı nefrolitiazis, nefrokalsinozis ve son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme açısından risk

Klinik BulgularGenellikle 1-25 yaş arası bulgu verir.

Büyüme geriliği

Nefrokalsinozis

Anemi

Metabolik asidoz

Erişkin dönemde tekrarlayan böbrek taşı!

Tanı

• Spot idrarda oksalat/kreatin oranı

• Plazma oksalat değerinin ölçümü

• Moleküler genetik testler

• KC biyopsisi ile serin piruvat aminotransferaz aktivitesi ölçümü

Asil-KoA oksidaz Yetmezliği

• Sinonim:Pseudo-Neonatal Adrenolökodistrofi• Peroksizomal beta oksidasyonun ilk basamak enzimi

asil-KoA oksidaz’ı kodlayan gende mutasyon.• Plazma VLCFA düzeyi yüksek, pristanik asit ve safra

asit seviyesi normal.

• KLİNİK BULGULAR: . Neonatal hipotoni (%92) .Motor Retardasyon(%83) . Nöbet (%91) .Hepatomegali (%50) . Gelişme geriliği (%38) .Eksternal Dismorfizm(%50) . Görme bozuklukları (%78) . İşitme kaybı (%77)

Ferdinandusse S, Denis S, Hogenhout EM, et al. Clinical, biochemical, and mutational spectrum of peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase deficiency. Hum Mutat 2007; 28:904.

Alfa-metil-Asil-KoA Rasemaz Eksikliği

• Genç erişkinlerin hastalığıdır.

• İshal, karaciğer yetmezliği, retinitis pigmentoza, polinöropati ve epilepsi nedenidir.

• Safra plazma ve idrarda bazı safra asitleri artar.

• Pristanik asit ve fitanik asit artmıştır.

Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 886. 2010

D-Bifonksiyonel ProteinEksikliği

• Peroksizomal beta oksidasyonunun 2. ve 3. basamağını katalazlayan D-bifonksiyonel proteini kodlayan gende mutasyon.

• VLCFA, pristanik asit, di- ve tri-hidroksi kolestanoik asit birikimi.

Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal disorders. 2011

Diğer beta-oksidasyon Bozuklukları

• Klinik bulgular peroksizomal biyogenez bozuklukları bulgularına benzer

• Bu nedenle hastalık «pseudo Zellweger Sendromu»

olarak adlandırılır.

• Tanı VLCFA ile bazı safra asitlerinde artma, plazmalojenlerin normal olmasi ile konur

Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010

TEŞEKKÜRLER…