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Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro – UFRRJSeropédica - RJ
PPGQ – Programa de Pós-graduação em Química
Mestrado Acadêmico em Química
Jonas da Silva [email protected]
20 de novembro de 2013
HeteroDielsAlder
Aplicações em síntese orgânica
Os primeiros trabalhos 1906 – Wileand 1928 – Otto Diels e Kurt Alder 1949-1951 – Gresham e Steadman 1974 – Danishefsky
Dieno e dienófilo
(I) (II) (III)
reações com demanda normal de elétrons
reações de demanda inversa de elétrons LUMO
HOMO
ou
LUMO
HOMO
Tendo em conta apenas as orbitais de fronteira, que são as orbitais determinantes da reatividade, a reação de DA pode-se processar por dois caminhos diferentes:
HOMO
LUMOGDE
GREHOMO
HOMO
HOMO
LUMO
LUMO LUMO
GRE
GDE
GDEGDE
GRE
GRE
Demanda normal de elétrons Demanda inversa de elétrons
E
As reações de DA são muito sensíveis às:
Condições do meio reacional Solventes Impedimento estérico de
dienos/dienófilos
Fatores: Princípio da adição syn ou cis Regra da adição endo
c
c
d
d
b
b
a
a
c
c
d
d
b
ba
a
dca
b
a
dc
b
Fatores que favorecem a reação Dienos ricos em elétrons e de dienófilos
deficientes em elétrons Solventes Temperatura Pressão Ácidos de Lewis
Nos primeiros relatos de uma reação hetero Diels-Alder (HDA ) em 1951 por Gresham e Steadman
Em condições térmicas , R2 = forte EWG(por exemplo Glioxilatos) ou H(formaldeído )
O
R2H
R
OO
R
R2
R
R2
1962 : EDG em dieno mostrado para aumentar a reatividade e regiosseletividade
O
R2H
O
OR
R2
OR
A cicloadição HDA entre compostos carbonílicos e dienos ocorre com a demanda normal de elétrons
Justificativa para o aumento do regiosseletividade
O
EDG
R
EDG
O
H R
O
R
O
H REDG EDG
Em 1974, S. J Danishefsky desenvolve um dieno substituido por heteroátomos ricos em elétrons, (E)-1-metoxi-3-(trimetilsililoxi)-1,3-dieno, o qual foi depois utilizada com sucesso em reações de cicloadição de DA normais e hetero. OCH3
TMSO
Dieno de Danishefsky o dieno torna-se mais rico em elétrons,
tornando-se mais reativo com dienófilos; regiosseletividade da cicloadição é
melhorada quando dienófilos assimétricos são usados ;
o heteroátomo serve como um identificador para as modificações pós-cicloadição (por exemplo, o éter enol sililo β-alcóxi é convertida na enona correspondente, em condições ácidas).
Dieno de Danishefsky Via concertada: complexos de alumínio,
crómio, európio, ródio, zinco e itérbio Via aldol Mukaiyama: complexos de
titânio e boro
R H
O
OTMS
OMe
R
H
O
OTMS
OMe
R
H
O
OTMS
OMe
R
O
O
MeO
O
R
OTMS
aldol Mukaiyama
HDA
Hetero Diels-Alder (HDA) Elevados níveis de régio- e diastere-
seletividade; Dieno + heterodienófilo: a cicloadição
procede normalmente como uma reação Diels-Alder com uma demanda de elétrons normal;
Dieno(contém um ou mais heteroátomos e/ou EWG) + dienófilo rico em eletrons: a reação prossegue como uma reação Diels-Alder com uma eletro-demanda inversa;
Hetero Diels-Alder (HDA) Heterodiene(EDG)+dieno elétro-deficiente:
reação de hetero-Diels-Alder de elétro-demanda normal pode ocorrer com um dienófilo elétro-deficiente;
Reações de Hetero-Diels-Alder podem ser catalisadas por ácidos de Lewis, geralmente exibindo maior regio- e estereoseletividades que processos não catalisados ;
Usando um auxiliar quiral ou catalisador a reação Hetero-Diels-Alder assimétrica pode ser realizada.
Alguns heterodienófilos
R1
X
R2 R1
N
R2
N
S
R1
N
O
R1
N
N
R2
S
O
O
C
N
N
S
R1
S
S
R3
OR1
O O
R1
carbonilicosX= O, S, Se.
nitrocompostos
iminas e sais de iminio
aza compostos
nitrilas N-sulfiniliminas
N-sulfoniliminasdióxido de
enxofresulfureto
Alguns heterodienosX
R2R1
R3
N
N
R2
R1 R3
N
O
R1
R2
N
R3R2
R1 R4
N
N
R2
R1 R3
N
O
R1O
R2
N
R2
R1 R3
N
R3
N
R2
R1 R4
X
R2
X
R1
carbonilas, -insaturadas
comp. nitro, -insaturados
comp. nitroso, -insaturados
1-aza butadienos 2-aza butadienos
1,2-aza butadienos 1,3-aza butadienos 1,4-aza butadienos
1,2-dicarbonílicos
Os tipo de interações que podem ocorrer no estado de transição podem ser:
C
H
C
H
HH
HH
C C
HH
XX
sincrônico
C
H
C
H
HH
HH
CC
HH
XX
assincrônico
C
H
C
H
HH
HH
CC
HH
XX
polar-iônico
Aplicações Aza-Diels-Alder Grupos Carbonílicos em HDA (Oxi, Tio, Se e
outros derivados) Síntese assimétrica Outras reações:
Multicomponente Dominó Michael Knoevenagel Metátese
Aza-Diels-Alder (ADA)
N
G
G
N
G
N
G
G= H,CN,Cl,OH
Aza-Diels-Alder (ADA)
TIMMONS,C.; KATTUBOINA, A., MCPHERSON, L., MILLS, J., LI, G., Tetrahedron, 2005, 61, 11837.
Aza-Diels-Alder (ADA)
SILVA-FILHO, L. C. ; Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Tese (Doutorado em Ciências). 2006.
N
O
NbCl5
CH3CN, t.a.
NH
O
H
H
NH
O
H
H
(I) (II)
R1
R5 R3
R2
R4
R1
R5
R4
R3
R2
R1
R3
R2
R4
R5
Aza-Diels-Alder (ADA)
CÓRDOVA, A., SUNDÉN, H., IBRAHEM, I., ERIKSSON, L., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877.
Aza-Diels-Alder (ADA)
H
O
N
CN
N
H
CN
MW
Aza-Diels-Alder (ADA)
LELAIS, G.; MACMILLAN, D. W. C.; Aldrichimica Acta, 2006, 39, 79.
Me3SiO
Ot-Bu
N
OH
N
O
HO
Nb* cat
Aza-Diels-Alder (ADA)
hu
Grupos carbonílicos
CLAYDEN, J., GREEVES, N., Organic Chemistry, Oxford University Press, United Kingdom, 2000.
S
O
S
S
OH
S
OH
S
OH
S
OH
ác. sulfênico instável éster tiosulfinato
S
O
S
éster tiosulfinato
H
S
OH
S
ác. sulfênico tioaldeido
S
S
HDA
S
S
inibidor da agregaçãode plaquetas
Grupos carbonílicos
Jørgensen, K. A., et al.; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5200−5207.
Avermectin
Dansihefsky,S. J.; Armistead,D. M.; Selnick,H. G.; Wincott,F. E.; Hungate,R. J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 119.
Laulimalide
Ghosh,A. K.; Mathicanan,P.; Cappiello,J.; Krishnan, K. Tetrahedron Lett. 1997, 38,2427.
Phorboxazole A
Paterson, I.; Luckhurst,C. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44,3749–3754.
Ambruticin
Liu, P.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10772.