Recubrimientos entéricos Recubrimientos entéricos para cápsulaspara cápsulas

Farmacéutica Miriam Olsina

Las cápsulas entéricas deben mantenerse intactas en el estómago,

con un pH promedio de 2, y liberar el contenido en el intestino,

pH promedio: 6

El vaciamiento del contenido gástrico es de aproximadamente 12 minutos para líquidos

y hasta más de 2 horas para sólidos.

Será el tiempo en el que las cápsulas deban permanecer sin abrir.

Objetivos del recubrimiento entérico:

• Evitar la degradación de fármacos sensibles a ácidos o a la pepsina (ej: pancreatina, eritromicina)

• Reducir los efectos adversos de algunos fármacos, principalmente la irritación de la mucosa gástrica o el efecto emético del fármaco (Ej.: AINEs, dietilestilbestrol, ác. nicotínico)

• Evitar que el fármaco sufra diluciones antes de alcanzar el intestino (Ej.: vermicidas)

Objetivos del recubrimiento entérico:• Para retardar la liberación del fármaco (ejemplo:

quinidina, teofilina, fluoruro de sodio y alcaloides del ergot, etc.) (Aiache, et al., 1982; Prista et al., 1995;

• Para que el fármaco pueda producir su efecto máximo en el duodeno y en el yeyuno (ex. riboflavina, tiamina, sales de hierro)

• Para permitir que el fármaco sea liberado en partes distantes del aparato digestivo como por ejemplo en el colon (Ej. fermentos lácteos liofilizados, antiinflamatorios intestinales);

• Para enmascarar olores y sabores indeseables (Ej. metronidazol, macrólidos)

Objetivos del recubrimiento entérico:

• Mecanismo de repetición de dosis con capas sucesivas de recubrimiento entérico (ex. anti-histamínicos).

• Algunos medicamentos pueden ser desactivadas por el hígado cuando se llevan allí desde el tracto gastrointestinal por la vena porta hepática (el "efecto de primer paso"), que los hace inadecuados para el uso oral.

Principales materiales empleados para recubrimiento de cápsulas de gelatina dura

• Formaldehído (Bukey & Rhodes, 1933; Pina et al., 1996; Pina et al., 1997)

• Ácido esteárico + cera de carnauba + n-butilo (Stoklosa & Ohmart, 1953)

• Salol (Casadio, 1960; Prista et al., 1995)• Goma laca (Prista et al., 1995)• Acetoftalato de celulosa (Parke Davis & Co.,1949; Prista et al.,1995;

Podczeck & Jones, 2004)• Polimetacrilatos (USP Pharmacists` Pharmacopeia, 2005).• Polímeros filmogénicos gastrorresistentes• Polímeros con base celulósica: CAP, CAT, CAS, HPMCP, HPMCAS;• Derivados de polivinilo: PVAP;• Polimetacrilatos: copolímero del ácido metacrílico tipo A, B e C(Eudragit® L 100, Eudragit® S, Eudragit® L100-55 e Eudragit® L30D);• Otros: copolímero de estireno y ácido maléico, monoésteres de• copolímero de éter vinílico y ácido maléico y copolímero de acetato de

vinilo de ácido crotónico.

Soluciones de recubrimiento

Solución de CAP

Acetoftalato de celulosa ...........5gPropilenglicol.............................3mLMonooleato de sorbitano..........1gAlcohol etílico de 96°...............45mLAcetona P.A. csp 100mL

Solución........1gAlcohol etílico de 96°…...........4100mL

Soluciones de recubrimiento

Solución de Eudragit® L 100

Eudragit® L 100..............................7g

Polietilenglicol 400.......................1,9mL

Acetona/Alcohol absoluto (1:1) csp 100mL

Las cápsulas ya recubiertas se prueban en dos soluciones:

Etapa ácida: HCl 0,1M Etapa buffer : fosfato pH 6.8.

En otros casos usan una solución 0,1N de OHNa2

El sellado previo de los hemireceptáculos de cápsulas degelatina dura con solución alcohólica a 50% (v/v) esesencial para garantizar la eficiencia del proceso derecubrimiento en escala magistral

La máquina de recubrimiento entérico garantiza lavaporización de soluciones de recubrimiento de manerasimple y eficiente, siendo una buena alternativa paraobtención de cápsulas de gelatina dura de liberaciónentérica en escala magistral

Cápsulas de gelatina duras con diclofenac sódico

Con sus hemireceptáculos previamente sellados conalcohol 50% (v/v) y recubiertas con atomización de una

solución orgánica de CAP y Eudragit® L100 presentaroncaracterísticas de disolución adecuadas a los criterios de

Aceptación farmacopéicos.

Las cápsulas recubiertas con Eudragit® L100 demostraronmayor reproducibilidad y eficacia en los resultados de los

test de disolución en ambas etapas ácida y tampón fosfatopH 6,8

Bukey y Rhodhes (1933) testearon y recomendaron un procedimiento para

la obtención de cápsulas entéricas.

Procedimiento Jenhius 1957, sumergía las cápsulas dentro de una gasa por 15 minutos en

formol al 15 %, por 5 veces. Se desintegraban enel intestino superior, incluso después de varias

semanas de preparadas.

Al principio se usaron soluciones de formaldheídobastante concentradas, pero se comprobó que

quedaban tan duras que podrían no desintegrarseen el intestino

Se recomendaron entonces, soluciones de formoldel 1 al 10 %, según la droga de que se tratase

Las cápsulas de gelatina se desnaturalizan con el formol por acción de este sobre la lisina y la arginina (aminas

primarias). Se forman ligaduras cruzadas. Inicialmente se forman grupos hidroximetilamino en lisina y arginina, y son

estos los determinantes de la velocidad de la reacción.

La hidroximetilisina elimina agua para formar una iminacatiónica que puede reaccionar con la hidroximetilarginina para formar un puente dimetil éter. Subsecuentemente se reorganizan para formar un grupo metileno entre otros de

lisina y arginina originales. ( Podczeck y Jones 2004 )

El endurecimiento posterior en el estado seco parece ser a través de la liberación lenta del formol por la

despolimerización del polioximetileno,el cual está presente en la solución de formol.

El formol, en realidad un aldehído, es un gas soluble en agua, en aproximadamente un 40%

En forma de solución, el formaldehído está presente como monohidrato, glicol de metileno (CH2(OH)2) y una serie de polioximetileno de bajo peso molecular, que aumenta con el

aumento de concentración del formaldehído. El paraformaldehído es una mezcla de glicoles de

polioximetileno que contiene un 90 - 99% deformaldehído con un equilibrio de agua libre y

combinada. El paraformaldehído se vaporiza gradualmente, generando

gas de formaldehído monomérico. Esta despolimerización se acelera aumentando la temperatura.

La humedad, la luz, la temperatura, la presencia de otras sustancias químicas, pueden variar el tiempo de disolución

in vitro.

Soluciones alcohólicas de formolDe manera general cuando los fármacos son muy solublesen los jugos gástricos, debe aumentarse la concentraciónde formol, y a la inversa ( Pina 96 – 97).

Pina propone: -sellar las cápsulas con solución de gelatina al 10%.-Inmersión por aproximadamente 15 minutos en soluciónAlcohólica (del 75 al 60% V/V ) de formol a concentraciónvariable. -Secado a 37°C durante 30 minutos.-Lavado: sumergir nuevamente por 15 minutos las cápsulas enUna solución de la misma graduación alcohólica que la primera. -Secado por 30 minutos.-Finalmente dejar secar a temperatura ambiente durante 15 a 16 hs.Pina y Souza 2002. No se observan alteraciones de los tiempos de desintegración en frascos bien

cerrados por 6 meses. Se demuestra una gran estabilidad de las cápsulas así obtenidas.

Soluciones alcohólicas de formol

La mayor desventaja del uso de formol para cubiertas entéricas es la posibilidad deformación de ligaduras cruzadas que puedan

continuar durante el almacenamiento, por la preocupación de ingerir cápsulas con restos

de formol.

En otros casos, lavan las cápsulas bañadas con formol con acetona ( Acofarma )

Soluciones alcohólicas de formol

A través de trabajos como por ejemplo el de Formulación Magistral de Medicamentos del Colegio Oficial de Farmacéuticos de Vizcaya, Fagrón recomienda la siguiente fórmula:

Alcohol………………….12 mlAgua……………………..12mlFormol…………………….1mlSe sumergen las cápsulas en el formol al 2% por 5

minutos. Se secan y posteriormente se lavan con acetona, y se secan.

Este método tiene 2 inconvenientes : con el tiempo las cápsulas se reblandecen y deforman y aumentan su insolubilidad incluso en el intestino.

Soluciones alcohólicas de formol

El gran problema con los recubrimientos entéricos magistrales no es tanto la

realización del mismo, si no los ensayos de control.

Requeriríamos de un aparato que mantenga constante temperatura y velocidad de

rotación, tanto para una etapa como para la otra.

Recubrimientos con Eudragit®

Baño María con

Eudragit L para cápsulas entéricas normales

Eudragit S para cápsulas entéricas “retard”

Recubrimientos con Eudragit®

Técnica 1: Una de las posibles técnicas consiste en sumergir cápsula

por cápsula en el Eudragit L.Se dispone un recipiente con cantidad suficiente de resina

y se introduce la cápsulaSujetándola con unas pinzas por su parte central para

evitar que resbale. Se mantiene sumergida 30 segundos, posteriormente

sacar y secar con aire caliente (secador de pelo). Una vez seca se repite la operación como mínimo 4 veces.

En cada operación de inmersión de la cápsula debe sujetarse ésta por un lugar distinto cada vez.

Recubrimientos con Eudragit®

Técnica 2:

Introducir las cápsulas en un bombo de gragear de pequeña capacidad que gire entre 25 y 500 rpm.

Se parte de 1 ml de Eudragit L 12,5 por cada 5 cápsulas del nº0 y por capa, llevándose a cabo 20 capas de recubrimiento.

Una vez se ha absorbido todo el recubrimiento, se secan con aire frío o caliente.

Recubrimientos con Eudragit®

Observaciones

Inconvenientes de este método:• lento y costoso.• dificultad para asegurar la homogeneidad

de las cubiertas.• imposibilidad de utilizar cápsulas

coloreadas porque el color difunde irregularmente.

Ensayos Realizados

Formulación del Cuaderno de formulación magistral de la facultad de Mallorca

• Colocar en un mortero cantidad suficiente de formol al 10 %. En un colador del tamaño de la boca del mortero colocar 10 cápsulas llenas. Sumergir por 3 segundos tres veces y secarlas a unos 40°C,

• Repetir la operación una vez más. Y secar bien.• Ensayos de disolución a pH 2 a 37°C : no se disuelve.

Incluso a las 2 hs, continúa entera, aunque aplastada.• Disolución a pH 6 a 37°C, con cápsula ya pasada por pH

2 por 15 minutos, tarda más de 18 minutos en comenzar a liberar algún pedacito de cápsula. Demasiado.

Ensayos Realizados

Formulación a partir de método de Pina• Sellar las uniones de las cápsulas con alcohol.• Colocar en un mortero solución de formol al 4 % en

alcohol de 75°, y sumergir en ella las cápsulas por 15 minutos. Secarlas a 38°C durante 30 minutos.

• Lavarlas con alcohol de la misma graduación que la utilizada para la solución de formol, en este caso 75°, durante 15 minutos. Secarlas a 38°C durante 30 minutos.

• Dejar secar durante unas 16 hs. A temperatura ambiente : durante 20 minutos se hincharon mucho, sin siquiera mostrar síntomas de apertura.

• Ensayos de disolución a pH 2 y 37°C: 27 minutos. Demasiado. Puede ser que haya que disminuir la concentración de formol y/o reemplazar el alcohol del sellado por gelatina.

Ensayos Realizados

Conclusiones

Considero que el segundo ensayo asegura una mayor eliminaciónde residuos de formol.

NotaToxicidad del formol : irritación y constricción de la garganta,asma, irritación de ojos, diarrea, anuria, alergias, dermatitis,

cefaleas, nauseas. Todo esto a las concentraciones usadas enalisadores de cabello, con los cuales en personas muy sensibleso expuestas frecuentemente, pueden llevar a la muerte si no son

atendidos a tiempo.

Ensayos RealizadosFinalmente, después de varios ensayos, y, haciendo un mix entrelas propuestas respaldadas por trabajos científicos, y por losensayos hechos, muy rudimentarios por cierto; decido hacer losiguiente:

_ Preparar alcohol de 50°_ Preparar solución de formol al 2% en alcohol de 50°_ Sellar las cápsulas en su unión con alcohol de 50°_ Proceder a bañarlas sumergiéndolas por 10 segundos con

colador por tres veces en el formol al 2% en alcohol de 50°. Dejar secar bien a unos 38°C.

_ Repetir el baño igual que anteriormente. Dejar secar bien._ Lavar las cápsulas con la ayuda del colador en alcohol de 50°.

Secar muy bien

Ensayos Realizados

De esta manera las cápsulas quedan mucho másprolijas, uniformes, y entiendo que siendo formol al

2%, la solubilidad a los distintos pH será mejor.

Considero que haciendo un ensayo de disgregación como el del Codex, no demuestro nada,

ya que el movimiento y la temperatura no puedo lograr que sean comparables.

Investigación y ensayos: Farmacéutica Miriam Ester Olsina