Psicofarmacologia

Aula 4:

Reviso de anatomia e fisiologia do SN

Objetivos

Revisar alguns princpios bsicos da organizao do sistema nervoso central relevantes para o estudo da psicofarmacologia

Analisar alguns sistemas de neurotransmissores importantes para a psicofarmacologia

Revisar princpios bsicos de neurotransmisso e sua base morfolgica

Neuroanatomia bsica

A neuroanatomia funcional o estudo de sistemas e grupos de neurnios interdependentes e em interao, e das regies enceflicas associadas a determinadas funes

Os trs sistemas neurais de maior interesse para a psicofarmacologia e para a psicopatologia so os sistemas tlamo-corticais, os gnglios da base, e o sistema lmbico.Na dcada de 1970, o foco da pesquisa estava no tlamo; no entanto, suas interaes com o crtex so mais importantes para as funes sensoriais, motoras, e associativas do encfalo

O tlamo e suas interaes com o crtex cerebelar tambm so importantes para a cognio

Os gnglios da base so importantes no controle motor, mas tambm tem papel importante na cognio

O sistema lmbico vm sendo h tempos implicado na experincia e expresso das emoes

Complementao com aula prtica

Neurotransmissores

Existem seis grandes classes de substncias neurotransmissoras e neuromoduladorasAminocidos

Monoaminas

Peptdeos

Neurotrofinas

Gasotransmissores

Purinas

Os neurnios podem liberar mais de um neurotransmissor (inclusive ao mesmo tempo), e apresentam receptores para diferentes tipos de transmissores

Monoaminas

Seis monoaminas clssicasTrs catecolaminas Adrenalina (Epi), noradrenalina (NE), dopamina (DA)

Serotonina (5-HT)

Acetilcolina (ACh)

Histamina (HA)

Pequeno nmero de neurnios produzem cada uma dessas monoaminas, mas o impacto na atividade cerebral grande, porque apresentam projees difusas

Serotonina: Sntese e localizao

Receptores de serotonina

ReceptorVia de sinalizaoLigantes

5-HT1AGiBuspirona (Agonista parcial)

5-HT1BGiTriptanos (Agonistas)

5-HT1DGiTriptanos (Agonistas)

5-HT1EGi5-HT1FGi5-HT2AGqPsicodlicos (Agonistas parciais), antipsicticos atpicos (Antagonistas), Cetanserina (Antagonista)

5-HT2BGqCetanserina (Antagonista)

5-HT2CGqCetanserina (Antagonista), Lorcarserin (Agonista)

5-HT3Ionotrpico (canais de sdio, canais de potssio)Anti-emticos (Antagonistas)

5-HT4GsTegaserod (Pr-cintico)

5-HT5AGi5-HT5BGi5-HT6Gs5-HT7Gs

Dopamina: Sntese e localizao

Receptores de dopamina

ReceptorVia de sinalizaoLigantes

D1GsD2GiAntipsicticos de primeira gerao, antipsicticos atpicos (antagonistas)

D3GiAntipsicticos de primeira gerao (antagonistas)

D4GiAntipsicticos de primeira gerao (antagonistas)

D5Gs

Noradrenalina e adrenalina: Sntese e localizao

ReceptorOrdem de potncia dos ligantes MecanismoLigantes

1: A, B, DNoradrenalina > adrenalina >> isoprotenerolGqDoxazosina, Silodosina, Prazosina, Tansulosina, Alfuzosina, Terazosina (Antagonistas)

2: A, B, CAdrenalina > noradrenalina >> isoprotenerolGiClonidina (Agonista), Ioimbina (Antagonista)

1Isoprotenerol > adrenalina = noradrenalinaGsDobutamina (Agonista), Propanolol, Metoprolol, Atenolol (Antagonistas)

2Isoprotenerol > adrenalina >> noradrenalinaGsSalbutamol (Agonista), Propanolol (Antagonista)

3Isoprotenerol = noradrenalina > adrenalinaGsMirabegron (Agonista)

Acetilcolina: Sntese e localizao

Receptores colinrgicos

ReceptorVia de sinalizaoLigantes

NicotnicoIonotrpico (canais de sdio, canais de potssio)Carbacol, nicotina (Agonistas), Curare (Antagonistas)

M1GqMuscarina (Agonista), Atropina, Escopolamina (Antagonista)

M2GiMuscarina (Agonista), Atropina (Antagonista)

M3GqMuscarina, Pilocarpina (Agonista), Atropina (Antagonista)

M4GiAtropina (Antagonista)

M5GqAtropina (Antagonista)

Aminocidos excitatrios: Glutamato

Neurotransmissor excitatrio; maior nmero de circuitos locais

Envolvido em condies neuropatolgicas crnicas, como ELA

A estimulao prolongada dos neurnios por Glu leva a morte ou injria neuronal (excitotoxicidade).Aes excitotxicas implicadas na doena de Alzheimer

Memantina (antagonista NMDA-R) atrasa os sintomas

Aminocidos inibitrios: GABA

Principal neurotransmissor inibitrio em microcircuitos e em circuitos reginais

Alteraes em neurotransmisso GABArgica implicada na patologia da doena de Huntington, doena de Parkinson, demncia senil, doena de Alzheimer, e esquizofrenia

A GAD requer vitamina B6 como co-enzima; a deficincia dietria dessa vitamina pode levar diminuio na sntese do GABA

Como as convulses podem ser facilitadas pela ausncia de inibio, aumentos no GABA ou na atv de seus receptores podem ser estratgias teis para ao anti-convulsivanteValproato inibe GABA transaminase, aumentando nveis de GABA

Peptdeos neuroativos

100+ descritos at o momento

Opiides: endorfinas, encefalinas, dinorfina

CRF: responsividade de ACTH diminuda em TDM e TEPT; CRF elevado no fluido cerebroespinal em TDM; retorno aos nveis normais aps tratamento

Neurotrofinas

O primeiro fator de crescimento descrito foi o NGF (nerve growth factor, fator de crescimento do nervo)

Polipeptdeos que apresentam funo regulatria de longo prazo pico de concentrao nas fases iniciais do desenvolvimento

BDNF, NT-3, NT-4/5 alta expresso no crtex e hipocampo

Receptores tirosina cinase

Estresse diminui BDNF e aumenta NT-3; tratamento com antidepressivos produz efeito contrrio

Aumento da eficcia da neurotransmisso

Gasotransmissores

H2S, NO CONo so armazenados em vesculas; gerados por demanda

No so liberados por mecanismos dependentes de clcio

Inativao passiva

Ao limitada pela difuso, permitindo ao em vrios alvos ao mesmo tempo

Podem agir como transmissores retrgrados

NO o prototpicoSntese por NOS

Sntese e aes do NO

Adenosina e ATP

A adenosina uma purina, e o ATP derivado da adenosina

Receptores P1 (alta afinidade por adenosina) e P2 (alta afinidade por ATP)

Adenosina diminui a liberao de alguns neurotransmissores; o ATP normalmente co-liberado com catecolaminas

Receptores purinrgicos

ReceptorVia de sinalizaoLigantes

A1GiTeofilina, cafena (Antagonistas)

A2AGsTeofilina, cafena (Antagonistas)

A2BGsTeofilina, cafena (Antagonistas)

A3GiTeofilina, cafena (Antagonistas)

P2XIonotrpicoP2RY1GqP2RY2GqP2RY4Gi e GqP2RY6GqP2YR11Gs e GqP2YR12GiClopidogrel

P2YR13GiP2YR14Gi

Neurnios e glicitos

Multiplicidade de propriedades morfolgicas e fisiolgicasPresena vs. ausncia de axnio e dendritos

Excitabilidade

Propriedades passivas de membrana

Funes

A propriedade comum a todos os neurnios a capacidade de gerar sinais eltricos que funcionam como unidades de informao.

Os glicitos apresentam funo de infraestrutura, dando sustentao aos neurnios, conduzindo nutrientes, controlando as concentraes de ons no meio extracelular, armazenando glicognio, participando dos mecanismos de cicatrizao e defesa do SNC, e processando informao

Diversidade morfolgica
dos neurnios

LENT, R. Cem bilhes de neurnios? Conceitos fundamentais de neurocincia. 2.ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2002

Diversidade morfolgica
dos neurnios

PAREKH, R.; ASCOLI, G. A. Neuronal morphology goes digital: A research hub for cellular and system neuroscience. Neuron, v. 77, pp. 1017-1038, 2013. doi: 10.1016/j.neuron.2013.03.008

Um exemplo de glicito com funo sinptica: O astrcito

NAVARRETE, M.; ARAQUE, A. The Cajal school and the physiological role of astrocytes: A way of thinking. Frontiers in Neuroanatomy, v. 8, art. 33, 2014. doi: 10.3389/fnana.2014.00033

O neurnio a principal unidade sinalizadora do SN

A estrutura geral do neurnio serve sua funo:Os dendritos so a principal regio de integrao

O soma propaga o sinal e contm as organelas para as respostas de longo prazo

O axnio conduz o P. A. e, nos terminais, libera neurotransmissor

O neurnio a principal unidade sinalizadora do SN

Tipos morfolgicos e funcionais de sinapse

Quanto funo:Excitatrias (PPSE)

Inibitrias (PPSI)

Quanto localizao subcelular:Axodendrtica

Axossomtica

Axoaxnica

Dendrodendrtica

Somatossomtica

Quanto morfologia:Assimtricas: membrana ps-sinptica + espessa que a pr-sinptica; vesculas esfricas; normalmente excitatrias

Simtricas: membrana ps-sinptica = pr-sinptica; vesculas achatadas; normalmente inibitrias

A membrana plasmtica e os sinais eltricos do sistema nervoso

A membrana plasmtica e os sinais eltricos do sistema nervoso

Os canais inicos so protenas integrais de membrana que apresentam permeabilidade seletiva a diferentes espcies inicasPermeabilidade contnua ou em resposta a estmulos (mecnicos, eltricos, ou qumicos) comportas

Canais de ctions (sdio, potssio, clcio) e nions (principalmente cloreto)

Gradientes eletroqumicos

Potencial de repouso

Em repouso, o potencial eltrico negativo, refletindo a separao de cargas positivas e negativas atravs da membrana

O potencial de repouso da membrana do neurnio mais prximo do potencial de equilbrio do K+, sugerindo que essa espcie inica importante para o repousoComo o gradiente qumico do K+ sobrepuja o gradiente eltrico contrrio, em repouso o K+ flui na direo do gradiente

A sada do K+ produz um gradiente eltrico no sentido contrrio

O gradiente eltrico e o gradiente qumico do K+ se equilibram, produzindo um potencial de equilbrio do K+

Diferenas numricas apontam para o papel de outras espcies inicas

Bomba de sdio-potssio restaura os gradientes qumicos constantemente

Potencial ps-sinptico

Potencial ps-sinptico

Na+

K+

Cl-

+-

+-

+-

+-

+-

+-

+-

+-

+-

+-

NT inibitrio

NT excitatrio

PPSE

PPSI

Somao espacial e temporal

Circuitos dendrticos excitatrios e inibitrios

Fibra excitatria (E)

Fibra inibitria (I)

Fibra inibitria (I)

Fibra excitatria (E)

Circuitos dendrticos excitatrios e inibitrios

A propagao do PA no axnio

Acoplamento excitao-secreo no SNC

Acoplamento excitao-secreo no SNC

Resumo da integrao sinptica

Sntese do neurotransmissor e armazenamento em vesculas

Propagao do potencial de ao at o terminal

Abertura de canais de clcio dependentes de voltagem

Exocitose (dependente de [Ca2+])

Ligao do neurotransmissor ao receptor e efeitos celulares

Recaptao e/ou degradao do neurotransmissor

Degradao de segundos mensageiros

UNIFESSPA

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05/03/17