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Una aproximación a la utilidad de la Ciencia
Una aproximación a la utilidad de la Ciencia
¿Sabías que el descubrimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (código de barras inmunológico) ha permitido disminuir el rechazo en los trasplantes?
¿Sabías que el descubrimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (código de barras inmunológico) ha permitido disminuir el rechazo en los trasplantes?
Javier Lacadena García-GalloJavier Lacadena García-Gallo
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular IUniversidad Complutense de Madrid
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular IUniversidad Complutense de Madrid
¿El Complejo Mayor de Histoqué…?
Un poquito de por favor…LO PRIMERO, UN ESQUEMA:
1.- Unos pocos conceptos
2.- Un poco sobre la historia de los trasplantes
3.- Nuestro código de barras particular: El sistema HLA
4.- Los científicos que los relacionaron: Inmunología de los trasplantes
5.- ¿Y en realidad, para que sirve este Complejo?
1.- Unos pocos conceptos…
Trasplante / Injerto“Inserción de un tejido u órgano desde un
donante a un receptor”
Autoinjertoen el mismo individuo
Isoinjertoentre individuos idénticos
genéticamente
Aloinjertoentre individuos de la misma
especie genéticamente distintos
Xenoinjertoentre individuos pertenecientes
a especies distintas
1.- Unos pocos conceptos…
Trasplante / Injerto“Inserción de un tejido u órgano desde un
donante a un receptor”
Corazóndonador
Corazónreceptor
Trasplante homotópicoSe sustituye el órgano del receptor por el del donante
Trasplante heterotópicoEl órgano del donante se ubica en una localización diferente, y se
mantiene el del receptor
1.- Unos pocos conceptos…Rechazo
“Respuesta inmune desencadenada por la presencia de moléculas extrañas (antígenos)
reconocidas por el receptor”
NO
Sí
Hay tres tipos de rechazos clínicos
Hiperagudo
Agudo
CrónicoEnfermedad de injerto contra huésped
(caso particular de rechazo agudo)
2.- Un poco de revisión “histórica”sobre trasplantes
Mitos y LeyendasHomero
Quimera
Acteón convertido en ciervo
Minotauro
Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes
Milagros
Milagro de Santa Águeda
Milagro de CalandaMilagro de San Cosme y San Damián
Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes
Posiblemente el receptor de órganos más famoso
Un poco de revisión “histórica” sobre trasplantes
La Sirenita
Darth Vader
Otros “injertados o trasplantados” más o menos amables
Un poco de revisión histórica…Los primeros trasplantes
Las primeras referencias acerca de injertos o trasplantes son de hace 3000 años, en la India, y posteriormente en
China (200 a.c.)
Sushruta Samita(padre de la cirugía plástica)
Fundamentalmente se hacían injertos o trasplantes de nariz, mutilada por enfermedad o trauma. Se utilizaba a los esclavos jóvenes como donantes.
Un poco de revisión histórica…Los primeros trasplantes
GASPARE TAGLIACOZZI(1545-1599)
•Doctor en Medicina y Filosofía•Bolonia (ciudad universitaria)•Primer cirujano plástico de la era moderna•Perseguido y muerto por la inquisición
•Realizó reconstrucciones de nariz y orejas a partir de colgajos de piel (“colgajo de Tagliacozzi”)
•Sólo hizo autoinjertos•Escribió numerosos tratados
“De curtorum chirurgia per insitionem”
Un poco de revisión histórica…Los primeros trasplantes
John Hunter(1728-1793)
Giusepe Boronio(1759-1811)
•Establece el término TRASPLANTE•Padre cirugía experimental en
Inglaterra•Autotrasplantes de espolón de gallo
en cresta•Xenotrasplante diente humano en
cresta de gallo
•Pionero en Italia en autoinjertos y aloinjertos
•Ensayos de injertos de piel en ovejas
Un poco de revisión histórica…El auge de los trasplantes
Emil T. Kocher(1841-1917)
• Estudiante brillante y figura excepcional de la cirugía
•Metódico y perfeccionista
•Investigador infatigable y creativo
•Nobel de Medicina (1909): función tiroidea
• Estableció el método de extirpación de órganos
•Realizó el primer injerto de tejido tiroideo humano
“forceps de Kocher”
Un poco de revisión histórica…El auge de los trasplantes
Alexis Carrel(1873-1944)
• Personalidad compleja y polémica• Actividad investigadora en Estados Unidos(Instituto Rockefeller, 1906)• Un genio• Doctor “honoris causa” por 6 universidades• Nobel de Medicina (1912)
• Desarrolló método de sutura (anastomosis vascular)•22 publicaciones en 21 meses
• Trasplantes cardiacos y renales heterotópicos en perros• Solución antiséptica Carrel-Dakin• Desarrolló cultivos celulares in vitro (tejido conectivo cardiaco) 124 trabajos• Inventó “sistema de respiración estéril” para perfusión de órganos
“perro de dos cabezas”(Demikhov, 1930)
Un poco de revisión histórica…El impulso definitivo a los trasplantes
Grupos sanguíneosCarl Landsteiner
Circulación extracorpóreaBombas de perfusiónC. Lindberg y Gibbon Jr.
Tipificación de tejidosInmunología
P. Medawar, J. Dausset, etc…Inmunosupresores
(Ciclosporina)Dreifus, 1972; Borel, 1983
Christian Barnard(1922-2001)
• Sudáfrica • Realizó el primer trasplante de corazón• Realizó el primer xenotrasplante en humanos• Inventó una crema “anti-envejecimiento”• Muere de un ataque al corazón
• Mal estudiante• Arrogante
• Oportunista
Louis Washkansky
El primer trasplante de corazón
El primer trasplante de mano
Mano de Mathew Scott (1999)
Clint Hallam(1998)
El primer trasplante de cara
… a la realidadDe la ficción…
• Controversia ética
•Importante carga psicológica
¿Cómo se ha llegado hasta aquí?
PROBLEMA PRINCIPAL DE LOS TRASPLANTES
“El rechazo”
Autoinjerto Isoinjerto Autoinjerto Aloinjerto
Xenoinjerto
¿Por qué unos tejidos son rechazados y otros no?
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESGRUPOS SANGUÍNEOS Y RECHAZO
Karl Landsteiner
Estudió el rechazo de las trasfusiones
Descubrió y caracterizólos grupos sanguíneos
Sistema RhInducción de aloanticuerpos
(embarazo, trasfusión)Afecta sólo trasfusiones
Sistema ABO
Aloanticuerpos naturalesDirigidos frente polisacáridos bacterianos
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESPRIMERAS EVIDENCIAS
Peter Medawar(1915-1987)
• Zoólogo y especialista en anatomía• Trabajó en Oxford y Glasgow (T. Gibson)• Nobel de Medicina y Fisiología, 1960
•“descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida”
• Gran divulgador y defensor del Método hipotético-deductivo• Gran sentido del humor
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESPRIMERAS EVIDENCIAS
Peter Medawar(1915-1987)
• 2ª Guerra Mundial: Quemaduras• Ácido Tánico (Medical Research Council)• Injertos de piel
• Viaja a Glasgow para trabajar con TomGibson
Tom Gibson (1915-1993)
• Cirujano plástico• Pionero en Bioingeniería
• Enorme capacidad imaginativay de relación
• Buena persona, poeta y humorista• Trabajo en grupo
Fue el primero en relacionar el rechazocon una interacción antígeno-anticuerpo
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESPRIMERAS EVIDENCIAS
Peter Medawar(1915-1987)
El experimento clave
“un segundo injerto de piel de padre a hijo es rechazado más rápidamente que
el primero”
J. Anat. London, 77: 299, 1943
Establecieron la base científica que regulan los trasplantes
Demostraron el carácter inmunológico del rechazo en los
trasplantes
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA ADQUIRIDA
SISTEMA INMUNE
Anticuerposfrente a A
Anticuerposfrente a B
2ª dosis Antígeno A1ª dosis Antígeno B
1ª dosisAntigeno A
Anticuerposfrente a A
Anticuerposfrente a B
2ª dosis Antígeno A1ª dosis Antígeno B
1ª dosisAntigeno ACaracterísticas
• Reconocimiento• Especificidad• Diversidad
• Memoria inmunológica• Tolerancia• Autoregulación• Respuesta inmune
Estrategias de respuestaEstrategias de respuesta
Sistema humoral: Inmunoglobulinas
Sistema celular: MacrófagosLinfocitos B y T
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESDESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2
Peter Gorer(1907-1961)
• Primera evidencia en ratones de un sistema de memoria inmunológica
• Proteína de la sangre asociada al rechazo de órganos
• Colaboró con George Snell en la identificación de los genes implicados
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESDESCUBRIMIENTO DEL GEN H-2
George Snell(1903-1996)
• Genetista estadounidense
• Nobel en Medicina y Fisiología, 1980
• Trabajó en diferentes universidades• Harvard (estudiante): ligamiento génico• Texas: mutagénesis por radiación• Laboratorio Bar Harbor (Maine): trasplante de órganos
DESCUBRIMIENTOS CLAVES
• Obtención de ratones genéticamente idénticos• Crecimiento diferencial de tumores trasplantados
• Identificación locus genético responsable del rechazo (1935-50)• Identificación del gen H-2: gen de histocompatibilidad
• Complejo Mayor de Histocompatibilidad (80 genes en ratones)
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTESDESCUBRIMIENTO DEL SISTEMA HLA
Jean Dausset(1916- )
• Identificó el sistema equivalente al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) en humanos
• El sistema HLA (Human leukocyteantigen)
• Estudios realizados mediante transfusiones sanguíneas y trasplantes de órganos
• Introdujo el concepto de aloanticuerpos y aloantígenos.
• Analizó familias completas para realizar el mapa del locus HLA
• Nobel de Medicina y Fisiología, 1980
Durante la guerra comenzó su labor
científica
EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
“Es el principal sistema por el cual los mamíferos reconocen los tejidos como propios o ajenos, desencadenando o no una respuesta
inmunológica ante la presencia de un “invasor” extraño”G. Snell
Cromosoma 6
HLA-DRHLA-DQHLA-DP
HLA-AHLA-BHLA-C
HLA-G
EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD“supergén”
Múltiples alelos
Presentan gran polimorfismo: Diferencias entre una persona y otra
Hay millones de combinaciones posibles: CÓDIGO DE BARRAS INMUNOLÓGICO
EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD¿DÓNDE SE EXPRESAN?
MHC-I: Expresadas en casi todos los tipos celulares. NO en hematíes y trofoblasto fetal
Polimorfismo dentro de la misma célula
MHC-II: Se expresan únicamente en células con función inmunológica (Células presentadoras de antígenos)
Polimorfismo dentro de la misma célula
LAS PROTEÍNAS DE CLASE I DEL CMH
Cada persona tiene 6 moléculas de clase I diferentes (cadenas α)
LAS PROTEÍNAS DE CLASE II DEL CMH
Cada persona tiene al menos 12 moléculas de clase II diferentes (cadenas α y β)
¿CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA?
Las moléculas del CMH unen péptidos procedentes de los tejidos “extraños”
Estos complejos CMH-antígeno son reconocidos por receptores específicos en los linfocitos
Se desencadena la respuesta inmune, lo que produce el rechazo del tejido
Los linfocitos del receptor reconocen las proteínas HLA del donante como antígenos
¿CÓMO SE HEREDAN LOS GENES HLA?
La proximidad entre los genes (alelos) aumenta la frecuencia con la que se heredan de forma conjunta algunos de ellos: HAPLOTIPO
¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO?
Búsqueda de la máxima compatibilidad: TÉCNICAS DE TIPAJE HLA
¿CÓMO EVITAR EL RECHAZO?
UTILIZACIÓN DE INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresión
ESPECÍFICA (frente a donante)INESPECÍFICA
CORTICOESTEROIDESCICLOSPORINATACROLIMUS
(FK506)TOXINAS
(Ciclofosfamida)ANTICUERPOS MONOCLONALES
Actúan frente linfocitos T
Bloquean IL-2: factor de crecimiento
Inhiben síntesis citoquinas
Inhiben proliferación de linfocitos
¿CÚAL ES LA FUNCIÓN BIOLÓGICA DEL SISTEMA HLA?
Evidentemente no está pensado para los trasplantes
Su función biológica consiste en presentar en la superficie celular péptidos procedentes de proteínas
intracelulares
Peter Doherty Rolf Zinkernagel
Premios Nobel en Medicina y Fisiología (1996)
El reconocimiento de este complejo desencadena respuesta inmune
¿CÚAL ES LA FUNCIÓN BIOLÓGICA DEL SISTEMA HLA?
MHC-IProteínas intracelulares
(infección vírica)Linfocitos T citotóxicos
Destrucción celular
MHC-IIProteínas patógenos
extracelularesLinfocitos T “helper”Destrucción celular
Campaña de publicidad del diario adn
EL SISTEMA HLA y EL COMPORTAMIENTO
EL SISTEMA HLA y EL EMBARAZO
El embarazo puede considerarse un alotrasplante “natural”
¿POR QUÉ NO HAY RECHAZO DEL FETO?TROFOBLASTO: tejido fetal
• NO EXPRESA MHC-I y MHC-II clásicas
• HLA-G: Importante en la tolerancia
• Células deciduales y α-fetoproteína
Problemas Rh (madre Rh-)
Problemas incompatibilidad HLA
EL SISTEMA HLA: ANTROPOLOGÍA y FILOGENIA
Se pueden establecer árboles filogéneticos de acuerdo con el
patrón de haplotipos HLA presente en las poblaciones
Se pueden establecer los flujos migratorios de
poblaciones
Existen sistemas similares al HLA o CMH en otros organismos
La comparación entre estos sistemas aporta información sobre la evolución de las especies
EL SISTEMA HLA y LAS ENFERMEDADES
EL SISTEMA HLA y LA IDENTIDAD
• Compatibilidad tejidos y órganos
• Pruebas de paternidad
• Pruebas forenses: Identificación
• Criminología
EL SISTEMA HLA: ¿Qué futuro nos espera?
