tong hop huu co

TỔNG HỢP HỮU CƠ

PGS – TS Nguyễn Văn Đậu

Khoa hóa học – Trường Đại học KHTN – ĐHQG Hà Nội

• Tổng quan các phản ứng cơ bản và cơ chế

• Thiết kế các bước tổng hợp hữu cơ

• Một số bài tập minh họa

• Giới thiệu qua tổng hợp ngược

Trong tổng hợp hữu cơ, người ta thường cho (các) chất đầu hoặc được lựa chọn

(các) chất nào đó phù hợp cho việc ghép nối (khung cacbon) để tạo thành phân

tử mong muốn (hợp chất đích, target).

� Lựa chọn các chất tham gia phản ứng

Sự ghép nối các mảnh cấu trúc được thực hiện qua các nhóm chức

� Lựa chọn nhóm chức cụ thể cần phải điều chế.

I. TỔNG QUAN CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN VÀ CƠ CHẾ

� Điều chế nhóm chức

I.1. Phản ứng với các anken (cơ chế... edit)

Ví dụ với 3-metylpenten-2.

� Điều chế các dẫn xuất halohen

� Phản ứng với Hidrohalogenua, HX (X= Cl, Br, I)

� Điều chế ancol

� Phản ứng với nước (hidrat hóa)

� Phản ứng với thủy ngân axetat, tiếp theo khử hóa với NaBH4

� Phản ứng với boran, tiếp theo oxi hóa với H2O2/HO- (hidrobo hóa)

� Điều chế các sản phẩm cộng hợp khác

� Phản ứng với hidro (hidro hóa xúc tác)

� Phản ứng với brôm (hoặc clo/ dung môi CCl4)

� Phản ứng với brôm (dung môi nước)

� Phản ứng với brôm (dung môi ancol)

� Phản ứng tạo epoxit (với peraxit, hoặc oxi/xúc tác Ag)

� Phản ứng tạo vòng ba (với diazometan hoặc

CH2I2/Zn(Cu)- phản ứng Simmons-Smith).

I.2. Phản ứng với các ankin (cơ chế... edit)

Ankin có liên kết ba cuối mạch.Ví dụ, metylaxetilen.

� Phản ứng với natri amiđua (hoặc với một bazơ mạnh khác)

� Phản ứng với nước/ HgSO4 + H2SO4

� Phản ứng với boran, R2BH, tiếp theo oxi hóa với H2O2/HO-

� Phản ứng với hai đương lượng brôm

� Phản ứng hidro hóa hoàn toàn

� Phản ứng hidro hóa với xúc tác Lindlar (tạo thành cis-anken)

� Phản ứng hidro hóa với Na/NH3 (tạo thành trans-anken)

Lưu ý:

• Phản ứng 1 chỉ áp dụng cho ankin có nối ba ở cuối mạch do chúng có tính

axit yếu.

• Phản ứng 2 và 3 cho xeton nếu ankin có nối ba ở giữa mạch. Những phản

ứng này thường không có tính chọn lọc vùng cho một hỗn hợp sản phẩm

(trừ phi dùng ankin là đối xứng).

• Phản ứng 4 với ankin có nối ba ở giữa mạch, nói chung không chọn lọc

vùng, và cho một hỗn hợp sản phẩm.

• Hai phản ứng cuối, khử hóa dễ dàng với ankin có nối ba cuối mạch để cho

anken.

I.3. Phản ứng thế (SN2) (cơ chế... edit)

Ví dụ lấy với cacbon electrophin bậc 1, X thường là halogenua.

� Phản ứng hoán chuyển halogenua, với NaBr

(có thể dùng NaI, NaCl- lưu ý độ tan, và cân bằng)

� Phản ứng tạo ancol, với dung dịch hidroxit.

� Phản ứng tạo ete, với ancolat

� Phản ứng tạo nitrin, với NaCN

� Phản ứng tạo azit, với NaN3

� Phản ứng tạo hợp chất thioete, với RS

� Phản ứng tạo ankin có mạch dài hơn

Lưu ý:

Tất cả các phản ứng trên có thể áp dụng với cacbon electrophin bậc 2 (ví

dụ, 2-brompentan), nhưng lưu ý các ngoại lệ sau:

• Phản ứng 3 (với ancoxit, RO-) có thiên hướng tham gia phản ứng tách nhiều

hơn phản ứng thế. Vấn đề này cũng có thể xẩy ra khi dùng với hidroxit, HO-

.

• Phản ứng cuối cùng không áp dụng cho nguyên tử C electrophin bậc hai, và

cho chủ yếu là sản phẩm tách.

I.4. Phản ứng tách (E2) (cơ chế... edit)

Ví dụ lấy với cacbon electrophin bậc 3, X thường là halogenua.

� Phản ứng với ankoxit “nhỏ”

� Phản ứng với ankoxit “lớn cồng kềnh ”

Lưu ý:

• Các phản ứng này cũng có thể áp dụng cho cacbon electrophin bậc 2 (đôi

khi cả với C bậc 1, đặc biệt với các bazơ cồng kềnh).

• Đun nóng làm thuận tiện cho phản ứng tách.

II. THIẾT KẾ CÁC BƯỚC TỔNG HỢP HỮU CƠ

• Các bài tập về tổng hợp hữu cơ luôn yêu cầu một dãy các phản ứng để thu

được hợp chất đích (target).

• Trong nhiều trường hợp, cần phải dùng một hoặc nhiều chất ở một bước

(giai đoạn) nào đó (thường là bước đầu tiên).

• Điều khó nhất là tìm đúng loại tác nhân (chất tham gia phản ứng) và số

nguyên tử C mà các tác nhân này cần có.

Các câu hỏi cần đặt ra.

Tập trung vào: Phân tử chất cần tổng hợp (phân tử đích) và phân tử chất đầu

(nếu cho trước) khác nhau như thế nào?

• Những nguyên tử nào có mặt ở phân tử đích nhưng không có ở phân tử ban

đầu?

�� Đếm số nguyên tử cacbon

• Những nhóm chức/ đặc điểm cấu trúc nào có ở phân tử đích nhưng không

có ở phân tử

ban đầu?

• Những nhóm chức/ đặc điểm cấu trúc nào có ở phân tử ban đầu nhưng

không có ở phân tử đích?

�� Vẽ cấu trúc của các phân tử chất đầu và chất cuối để so sánh.

• Những nguyên tử nào có thể tham gia vào phản ứng, những nguyên tử nào

không?

• �� Liên kết nào sẽ bị phân cắt (ở phân tử chất đầu) và liên kết nào sẽ được

tạo thành (ở phân tử chất đích)

• Dự đoán những phản ứng nào cần phải xẩy ra.

�� Điều kiện phản ứng

�� Chọn lọc vùng và chọn lọc lập thể

Cân nhắc:

• Các vấn đề nẩy sinh khi tiến hành một phản ứng cụ thể hay một dãy các

phản ứng

�� Sản phẩm phụ có thể tạo thành (phải phân tách khả thi)

�� Chuyển vị, hỗ biến, đồng phân hóa,…

• Con đường tổng hợp nào có hiệu quả nhất

�� Điều kiện phản ứng thuận lợi, hóa chất sử dụng,…

�� Hiệu suất cao, và không/hoặc ít sản phẩm phụ.

Các ví dụ minh họa.

Ví dụ 1.

Trình bày cách tổng hợp phân tử sau đi từ 1-brômpropan và từ một ankyl

halogenua bất kì khác.

O?

Br

1-BrompropanPhвn tu chвt dвu Phвn tu chвt dich

Các câu hỏi đặt ra trước khi tổng hợp

1. Những nguyên tử nào có ở phân tử chất đích nhưng không có ở chất đầu

?


� Chất đầu: C3H7Br

� Chất đích: C10H14O hay C3H7OCH2Ph

�� Như vậy, có thêm 7C ở dạng nhóm benzyl.

�� Nhóm propyl ở phân tử chất đầu không thay đổi, và có mặt ở phân tử đích

2. Nhóm chức nào có ở phân tử chất đích nhưng không có ở chất đầu ?

Chất đích 1-Brompropan Chất đầu

�� Ete và nhóm Benzyl

3. Nhóm chức nào có ở phân tử chất đầu nhưng không có ở chất đích?

�� Propyl bromua

4. Nguyên tử nào tham gia vào phản ứng

�� Brom

O?

Br

5. Liên kết nào sẽ bị phân cắt và liên kết nào được tạo thành trong tổng hợp

C1-Br

?

BrO

6. Phản ứng nào phải xẩy ra trong tổng hợp này?

�� Tồng hợp ete (Williamson)

�� Chất đầu phải chuyển thành ancol

Ví dụ 2. Trình bày cách tổng hợp propanol từ 2-brompropan.

OH

Br

?



?


� Chất đầu: C3H7Br

� Chất đích: C3H8O

2-Brompropan Chất đầu

Propan Chất đích

�� Như vậy, mất 1Br, có thêm 1O và 1H ,tương đương mất HBr nhưng thêm

H2O.


�� Nhóm Hidroxyl (ancol)


�� Nguyên tử Brom (ankyl halogenua)


Br

CH

H

CH2


OH

Br

CH

H

CH2

HH

6. Phản ứng nào phải xẩy ra trong tổng hợp ?

�� Tách loại HBr

�� Cộng nước vào anken (tạo thành do tách loại HBr)

Ví dụ 3. Trình bày cách tổng hợp etyl xiclopropan từ axetilen và bất kì hợp chất

nào chứa không quá 2C.

H C C H?



?


� Chất đầu: C2H2

Axetilen

Chất đầu Chất đích

� Chất đích: C5H10

�� Phân tử chất đích có thêm 3C. Như vậy, phải cộng thêm 2C, rồi sau đó lại

thêm 1C nữa.


�� Nhóm Xiclopopyl


�� Ankin (phù hợp với ankin có nối ba ở cuối mạch)


�� Các nguyên tử C của nối ba (không thật rõ ràng!)


�� Có thể cả hai liên kết π hoặc chỉ có 1 π sẽ bị phân cắt, tham gia phản ứng

�� Dự đoán 2C sẽ thêm vào vị trí nào trong phân tử đích?

H C C H

??

??

6. Phản ứng nào phải xẩy ra trong tổng hợp ?

�� Cộng cacben vào anken (cách duy nhất cho nhóm êtenyl của vòng

cacbon)

�� Tấn công của ion axetilua vào etyl bromua để tạo thành liên kết mới C-C

III. MỘT SỐ BÀI TẬP MINH HỌA

Dạng bài tập:

• Hoàn thành dãy các phản ứng cho tổng hợp một chất hữu cơ (= sơ đồ

chuyển hóa)

• Tồng hợp một chất hữu cơ

Phản ứng tổng hợp có thể xét theo hai hướng:

�� (i)- tổng hợp theo chiều thuận như cách làm ở phòng thí nghiệm và

�� (ii)- tổng hợp ngược, tức là từ hợp chất đích phân tích ngược về các chất đầu.

ALKYL HALIDES / ALKENES

Ví dụ 1.

Answer 1.

Ví dụ 2.

Gợi ý 2.

Phân tử đích (bên phải) được tổng hợp đi từ hợp chất đầu (bên trái) qua một vài

bước. Viết tác nhân, điều kiện và chất trung gian tạo thành ở mỗi bước.

- Phân tử đích và phân tử chất đầu đều có 7C.

- Phân tử đích có hai nhóm cacbonyl (andehit và xeton).

- 2 nhóm chức này được tạo thành qua phản ứng ôzon hóa anken

- Liên kết đôi phải được tạo thành qua phản ứng tách dẫn xuất bromua (thuận lợi

nhất)

- Brom hóa cho tính chọn lọc vùng cao nhất.

Phân tử đích (bên phải) được tổng hợp đi từ hợp chất đầu (bên trái) qua một vài

bước. Viết tác nhân, điều kiện và chất trung gian tạo thành ở mỗi bước.

- Liên kết đôi được tạo thành qua phản ứng tách dẫn xuất bromua (thuận lợi nhất)

- Brom hóa được chọn lựa do có tính chọn lọc vùng cao

- Dùng NBS đưa nguyên tử Br thứ hai vào vị trí anlyl

- Tách loại thuận tiện khi dung tác nhân bazơ và có các gốc lớn (cồng kềnh)

Ví dụ 3.

Gợi ý 3.

- Phân tử đích khác với chất đầu: có hai nguyên tử trans-Br, ở dạng hỗn hợp

raxemic

- Phải dùng phản ứng cộng electrophin vào anken với nối đôi ba lần thế (gắn

nhóm metyl ban đầu)

- Anken tạo thành qua phản ứng tách dẫn xuất brom (thuận lợi nhất)

- Dùng NBS để thế chọn lọc nguyên tử C bậc ba, cho dẫn xuất bromua với hiệu

suất cao

IV. PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGƯỢC

Phân tích tổng hợp ngược (Retrosynthetic)

Các phản ứng hóa học có thể xét theo hai hướng:

�� Tổng hợp thuận

� thực hiện các bước chuyển hóa lần lượt như ở phòng thí nghiệm

�� Tổng hợp ngược (retrosynthetic or antithetic)

� thực hiện các bước phân tích các bước chuyển hóa đi từ phân tử đích về chất đầu

Ví dụ 1

Quyết định đầu tiên: liên kết nào phải được phân cắt trước!

Tuy nhiên, chúng ta có thể tiến hành monobrom hóa với dẫn xuất N-axyl của amin:

Sau đó loại nhóm bảo vệ (HO-/H2O) để cho sản phẩm yêu cầu. Cụ thể

Có thể có con đường chuyển hóa nào khác không? Thử các hoán chuyển nhóm

chức khác!

Ví dụ 2

Hãy nêu các bước phân tích tổng hợp ngược hợp chất sau.

Lưu ý: các mảnh tổng hợp cần có, cách ghép nối các mảnh và tác nhân cần sử

dụng trong tổng hợp này

Gợi ý:

Lưu ý:

� Nối đôi liên hợp có thể hình thành dễ dàng từ phản ứng dehidrat hóa.

� FGI cho sản phẩm aldol product.

� Kết nối 1,3-oxo-hidroxy: cần phải lựa chọn hai nhóm cacbonyl để tạo ra enolat đúng.

� Sự tạo thành liti enolat ở nhiệt độ thấp

� Ngưng tụ andol với xiclohexanon.

Hợp chất đích A

Ví dụ 3

Gợi ý :

Lưu ý:

� Bước tách kết nối đầu tiên tương đối đơn giản, phân cắt liên kết C-O cho axit và

ancol.

Bước tiếp theo hơi khó hơn…. Xét mối quan hệ giữa các nhóm chức ở vị trí 1,5.

Sự hình thành của nó qua cộng liên hợp của enolat.

Cần có hai nhóm cacbonyl ?

Có hai khả năng kết nối: tùy theo enolat nào sẽ cộng vào anken hoạt hóa (bởi nhóm

cacbonyl) nào;

Cách đơn giản nhất là lấy dietyl malonatt làm enon? (có thể điều chế bằng sự

ngưng tụ axeton)

Cộng liên hợp của malonat thiên về 1,4 hơn là 1,2.

NaBH4 khử nhóm chức cacbonyl, không khử este.

Hợp chất đích B

Education

tong hop huu co