Progressi veri (e meno) nei farmaci antitumorali

Valter Torri – Istituto di Ricerche “Mario Negri”

Terapia medica antitumorale con FARMACI CHEMIOTERAPICI

in grado di interferire con laREPLICAZIONE CELLULARE

SI CONTRO

NO CONTRO

TERAPIA TRADIZIONALE

CONTRO CELLULE TUMORALI

Progressi della biologia cellulare e molecolare hanno identificato nuovi

bersagli terapeutici

CONTRO TESSUTI SANI

CELLULA NEOPLASTICA

BERSAGLI

NUOVI BERSAGLI

resistenza

crescita diffusione incontrollata

Anticorpi monoclonali• si fissano alle cellule tumorali danneggiandole ed esponendole

all’attacco del sistema immunitario• bloccano specifici recettori transmembrana• veicolano farmaci chemioterapici o radioattivi

Inibitori di patways che veicolano segnali per la crescita e proliferazione cellulare

Anticorpi monoclonali• si fissano alle cellule tumorali danneggiandole ed esponendole

all’attacco del sistema immunitario• bloccano specifici recettori transmembrana• veicolano farmaci chemioterapici o radioattivi

Inibitori di patways che veicolano segnali per la crescita e proliferazione cellulare

TIPOLOGIA E MODALITÀ D’AZIONEDEI NUOVI FARMACI

Terapia genica• blocca l’espressione di oncogeni / rimpiazza l’attività di geni

soppressori mananti o difettosi• aumenta la suscettibilità delle cellule tumorali al danno degli

agenti antineoplastici convenzionali /riduce la suscettibilità al danno delle cellule dei tessuti sani permettendo un utilizzo didosi maggiori di farmaco.

Terapia genica• blocca l’espressione di oncogeni / rimpiazza l’attività di geni

soppressori mananti o difettosi• aumenta la suscettibilità delle cellule tumorali al danno degli

agenti antineoplastici convenzionali /riduce la suscettibilità al danno delle cellule dei tessuti sani permettendo un utilizzo didosi maggiori di farmaco.

NUOVA GENERAZIONE DI AGENTI ANTITUMORALI

ridotta tossicità

maggiore specificità antitumorale

terapia individualizzata

NUOVI AGENTI

BERSAGLI

nuovi PERCORSI per lo sviluppo clinico

ESEMPI DI FARMACI APPROVATI

I RISULTATI: IMATINIB - CLM

I RISULTATI: IMATINIB - GIST

I RISULTATI: TRASTUZUMAB Breast

I RISULTATI: LAPATINIB Breast

I RISULTATI: SUNITINIB Renal

I RISULTATI: SORAFENIB Renal

I RISULTATI: CETUXIMAB CRC

Mediana 12.3 vs 11.1 settimane

I RISULTATI: ERLOTINIB NSCLC mantenimento

Cappuzzo F et al, ASCO 2009 - SATURN

I RISULTATI: BEVACIZUMAB NSCLC

PROGRESSI NELLA LOTTA CONTRO IL CANCRO

MA

•risultati inferiori all’attesa

DOVE SIAMO

•risultati inferiori all’attesa•solo in certi tumori e in sottogruppi di pazienti•benefici modesti•costi elevati•resistenza•tossicità

• prima somministrazione nell’uomo

• scopo conoscitivo, più che terapeutico

• OBIETTIVO PRIMARIO: identificazione identificazione DOSE OTTIMALE DOSE OTTIMALE

• obiettivi secondari: profilo di tossicità, assorbimento, utilizzo ed

FASE I

• obiettivi secondari: profilo di tossicità, assorbimento, utilizzo ed

escrezione, dati iniziali di attività

• non volontari sani, ma PAZIENTI con tumore in fase avanzata

tossicità ���� prerequisito per una ottimale attività antitumorale

più alta è la dose ���� maggiore la probabilità di beneficio

relazione diretta dose-tossicità

FASE I con chemioterapici

DOSE OTTIMALE ���� DOSE + ALTA TRA QUELLE SICURE

TOSSICITA’ ���� può non essere presente

���� può essere sganciata dall’attività biologica

FASE I con i nuovi farmaci

INDICATORE D’ATTIVITA’ BIOLOGICA SPECIFICA OLTRE

ALLA TOSSICITA’

Identificazione dose ottimale e accettabile tossicità

FASE II

Obiettivo primario: l’ATTIVITA’ATTIVITA’

FASE II

Studi di FASE II sono screening per individuare trattamenti sufficientemente attivi da testare in FASE III

il farmaco causa ���� la REGRESSIONE del tumore,

la regressione si tradurrà ���� in un BENEFICIO per il paziente

ATTIVITA’ dei FARMACI CHEMIOTERAPICI misurata in base alla

RIDUZIONE VOLUMETRICA della LESIONE TUMORALE

FASE II con chemioterapici

la regressione si tradurrà ���� in un BENEFICIO per il paziente

i NUOVI AGENTI rallentano o interrompono la crescita del tumore

e lo sviluppo di metastasi

INDICATORI DI RISPOSTA:

FASE II con i nuovi farmaci

• Misure di inibizione del target• % di pazienti con progressione precoce• tempo alla progressione di malattia• valutazioni dell’attività funzionale

studi di FASE II con risultati positivi ���� studi di FASE III

OBIETTIVO PRIMARIO: l’EFFICACIA

CARATTERISTICHE:

• indicatore principale: SOPRAVVIVENZA (ma anche sopravvivenza libera da progressione)

• campione numeroso (centinaia/migliaia di pazienti)• confronto con braccio di CONTROLLO (terapia standard o placebo)

FASE III

Finalizzati ad identificare un VANTAGGIO CLINICO

rispetto alla terapia standard

MIGLIORARE LE CONOSCENZE

della biologia molecolare• per avere farmaci sempre più specifici e selezionare meglio i pazienti • valutare precocemente la risposta al trattamento• monitorare l’andamento della malattia

della farmacologia• studiare nuove associazioni

OBIETTIVI FUTURI

• studiare nuove associazioni

della metodologia• identificare (o applicare) disegni sperimentali appropriati

dell’attività regolatoria