Document26

Embed Size (px)

DESCRIPTION

kt

Text of Document26

Miopatii ereditare, metabolice, endocriniene i toxice

Miopatii ereditare, metabolice, endocriniene i toxice

MIOPATII EREDITARE

Termenul de distrofie muscular desemneaz un grup de boli ereditare progresive. Fiecare varietate de distrofie muscular prezint un fenotip i caracteristici genetice unice (tabel 36-1).

Distrofia muscular Duchenne

Aceast boal recesiv legat de X, denumit uneori i distrofia muscular pseudohipertrofic, se observ cu o frecvent de aproximativ 30 la 100000 de nateri masculine. Duchenne a stabilit criteriile de diagnostic i a descris cu precizie biopsia muscular.

Semnele clinice

Distrofia Duchenne este prezent la natere, dar bolnavul devine aparent clinic ntre 3-5 ani. Bietii cad adesea i au dificultti la joac. Dificultatea de a alerga, de a se mentine ntr-un singur picior i de a sri este constant. La varsta de 5 ani, deficitul apare evident la testele musculare. In momentul ridicrii, pacientul trebuie s se ajute de maini pentru a se redresa (semnul Gowers). La unii copii, musculatura moletului este ferm i de obicei mrit ca volum n raport cu o hipertrofie muscular adevrat. Mai tardiv, creterea moletului trebuie s fie denumit pseudo-hipertrofe cci muchiul este nlocuit de grsimi i tesut conjunctiv. Contracturile tendoanelor Achille devin aparente la varsta de 6 ani, cand mersul se asociaz cu o lordoz. Pierderea fortei musculare este progresiv, predominand asupra muchilor proximali ai membrelor i flexorilor gatului

Atingerea membrelor inferioare este mai sever decat a membrelor superioare. Catre varsta de 8-10 ani mersul reclam un sprijin, statiunea n decubit prelungit agraveaz deformrile articulatiilor i limitarea flexiei la nivelul oldului i a extensiei genunchiului, coatelor i pumnului. La varsta de 12 ani, multi pacienti necesit fotoliu rulant. Contracturile se fixeaz i se dezvolt o scolioz progresiv, ce se poate asocia cu o jen dureroas. Deformatia toracic asociat scoliozei altereaz functia pulmonar deja diminuat prin slbiciunea muscular. Catre varsta de 16-18 ani, pacientii pot prezenta infectii pulmonare severe, uneori fatale. Alte cauze de deces sunt cile false alimentare i dilatatiile gastrice acute.

Decesul este rar de origine cardiac dei exist o miocardopatie la aproape toti pacientii. Insuficienta cardiac este rar, cu exceptia unei complicatii severe cum este o pneumopatie. Tulburrile de ritm cardiac sunt rare. Tipic, electrocardiograma arat o alungire net a segmentului RS n V1 unda Q profund i varfuri n derivatiile precordiale i un aspect RSR' sau unde R polifazice n V1. Afectarea inteleclual este frecvent n distrofia Duchenne. Coeficientul intelectual mediu este sub normal. Atingerea functiilor intelectuale nu pare s progreseze i cuprinde capacitatea verbal mai mult decat performantele. IQ al pacientilor atini de boala Duchenne este inferior celui al copiilor avand boli cronice sau invalidante comparabile, indicand faptul c perturbrile mentale n timpul distrofiei Duchenne nu sunt numai reflexul unui handicap fizic. Patogenia acestor tulburri Intelectuale nu este cunoscut.

Examene paraclinice

Concetratia seric de CK este crescut n mod constant de 20-100 de ori fat de normal. Aceste concetratii sunt anormale de la natere, apoi diminua n fazele avansate ale bolii datorit imobilizrii i topirii musculare. EMG pune n evident semne tipice de miopatie. Biopsia muscular arat fibre musculare de talie variabil ca i grupe de fibre pe cale de necroz i de regenerare.

Tesutul conjunctiv i tesutul adipos nlocuiete fibrele musculare disprute. Diagnosticul definitiv de distrofie Duchenne poate fi stabilit prin punerea n evident a unei carente n distrofin pe biopsia muscular sau prin analiza mutatiei pe leucocitele circulante.

Genetic

Distrofia Duchenne transmis recesiv legat de X este provocat printr-o mutatie a genei responsabile de sinteza distrofinei. Aceasta din urm este o protein de 427 kDa situata la fata intern a sarcolemei fibrei musculare.

Gena distrofinei, a crei talie este estimat la 2000 kb, este una din cele mai mari gene umane identificate. Este localizat pe bratul scurt al cromozomului X la Xp21. In zilele noastre, mutatiile genei pot fi identificate (aproximativ dou treimi din pacientii atini de boala Duchenne). Deletia nu este distribuit uniform asupra genei, dar survine spre centrul genei. Intensitatea deletiei nu este corelat cu severitatea bolii. Duplicatiile genei reprezint un alt tip de mutatie, cu toate c este mai putin frecvent, conducand la o distrofie Duchenne.

Identificarea unei mutatii particulare permite de a stabili diagnosticul n caz de dubiu i face posibil depistarea precis a purttorilor i un diagnostic prenatal utilizand celulele lichidului amniotic sau vilozittile corionale. In familiile fr deletie, sau duplicatie, analiza legturilor utilizand sondele ce recunosc fragmentele de restrictie este de asemenea disponibil.

Determinarea distrofinei n tesutul muscular reprezint o metod precis de diagnostic al distrofiei Duchenne. Cantitatea i alterarea taliei distrofinei poate fi stabilit prin analiza western blot a biopsiilor musculare. Pe de alt parte, o coloratie imunocitochimic a muchiului, utilizand anticorpi dirijati contra distrofinei poate fi folosit pentru a demonstra absenta sau carenta distrofinei localizat pe membrana sarcolemal. Purttorii de boal pot prezenta i forma un mozaic dar studiul distrofinei pe biopsia muscular pentru detectia purttorilor nu este posibil.

Tratament

S-a demonstrat o ncetinire semnificativ a progresiunii distrofiei Duchenne pan la 3 ani prin utilizarea prednisonului n doz de 0,75 mg/zi. In ciuda acestor rezultate favorabile, exist pacienti care nu pot tolera glucocorticoizii. Creterea n greutate reprezint un factor limitant semnificativ la anumiti bieti. Tratamentul trebuie adaptat la fiecare individ.

Distrofia muscular Becker

Aceast varietate mai putin sever de distrofie muscular recesiv legat de X a fost descris de Becker i Keiner n 1955. Este adesea denumit forma benign a distrofiei musculare pseudo-hipertrofice. Pan recent, nu s-a tiut dac distrofiile musculare Duchenne i Becker sunt boli genetice diferite. Studiile de biologie molecular arat n prezent c distrofia Duchenne i Becker rezult din anomaliile alelilice ale aceleai gene. Distrofia muscular Becker este aproximativ de dou ori mai putin frecvent decat Duchenne avand o incident de ordinul a 3 la 100 000.

Semne clinice

Aspectul atrofiilor musculare n cursul distrofiei musculare Becker se aseamn strans cu cea observat n boala Duchenne. Este atins n principal musculatura proximal, n special a membrelor inferioare. Cu cat boala progreseaz, cu atat deficitul se generalizeaz. Nu exist deficit marcat al muchilor faciali. Hipertrofia muscular, n special a moletului, este un semn precoce i cardinal.

Majoritatea pacientilor atini de boala Becker ncep s prezinte dificultti ntre 5 i 15 ani, cu toate c se poate observa un debut n a 3-a sau a 4-a decad sau chiar mai tarziu. Prin definitie, bolnavii atini de boala Becker evolueaz dup 15 ani, ceea ce permite a face distinctia clinic ntre distrofia Becker i Duchenne. Pacientii cu distrofie Becker au o sperant de viat redus, dar majoritatea supravietuiesc pan n deceniul 4 sau 5. O ntarziere mental este observat n distrofia Becker, dar nu este la fel de frecvent ca n Duchenne. Atingerea cardiac survine n cursul distrofiei Becker i poate antrena o insuflcieaitcardiac.

Examene paraclinice

Anomaliile CK serice, EMG i ale biopsiei musculare se aseamn cu cele din Duchenne. Diagnosticul de distrofie muscular Becker necesit o analiz n western blot a eantioanelor de biopsie muscular pentru a arta distrofin n cantitate diminuat sau de talie anormal. In distrofia Becker, analiza mutatiilor ADN plecand de la leucocitele circulante permite recunoaterea deletiilor i mutatiilor genei distrofinei aproximativ n aceeai proportie (65%) ca cea observat n boala Duchenne. Talia deletiei ADN nu permite s prevedem severitatea clinic atat n boala Becker cat i Duchenne. Totui, la aproximativ 95% din pacientii atini de distrofie Becker, delectia ADN nu perturb traductia ARN mesager. Aceast mutatie "n cadrul lecturei" permite producerea anumitor distrofine i explic existenta unei distrofine alterate mai curand decat o absent a distrofinei pe analiza n western blot

Variatiile fenotipice ale carentei n distrofin

Discutia de mai sus implic o separare clar ntre pacientii cu maladie Duchenne sau Becker tipice dar, n practic exist un spectru al deficitului motor mergand de la cel mai sever la cel mai moderat.

Un subgrup bine cunoscut de pacienti au caracteristici clinice intermediare ntre Duchenne i Becker. Pe studiile cu western blot a biopsiilor musculare, pacientii purttori ai unui fenotip intermediar au cantitti diminuate de distrofin sau o talie anormal a distrofiei identic cu cea din distrofia Becker.

Tratament

Utilizarea de prednison nu a fost studiat sistematic n cursul distrofiei Becker i a altor boli prin carent moderat n distrofin.

Distrofla miotonic

Aceast afectiune a fost descris de Steinert n 1909 i reprezint cea mai frecvent distrofie muscular a adultului. Are o incident de 13,5 la 100 000 nou nscuti vii i atinge n proportii egale brbatii i femeile.

Semnele clinice

Expresia clinic a distrofiei miotonice este extrem de variabil i atinge multe alte sisteme n afara muchiului.

Atrofia i deficitele musculare temporale, maseteri i facial dau pacientilor cu distrofie miotonic un aspect tipic al fetei. Brbatii au calvitie frontal i femeile au adesea tendinta s piard prul. Muchii gatului, inclusiv flexorii i sternocleidomastoidieni, sunt atini precoce ca i muchii distali ai membrelor. Functia extensorilor pumnului, a extensorilor degetelor i a muchilor intrinseci ai mainii este alterat p