Juvenile neuronale Zeroidlipofuszinose

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  • Ophthalmologe2010107:606611DOI10.1007/s00347-009-2106-yOnlinepubliziert:28.April2010Springer-Verlag2010

    T.U.Krohne1,2P.Herrmann2J.Kopitz3K.Rther4F.G.Holz21DepartmentofCellBiology,TheScrippsResearchInstitute,LaJolla,CA2Universitts-AugenklinikBonn3PathologischesInstitut,UniversittHeidelberg4KlinikfrAugenheilkunde,CharitUniversittsmedizinBerlin,CampusVirchow-Klinikum,Berlin

    Juvenile neuronale ZeroidlipofuszinoseOphthalmologischeDiagnostikundDifferenzialdiagnose

    Leitthema

    Die neuronalen Zeroidlipofuszinosen sind eine heterogene Gruppe meist autosomal-rezessiv vererbter, neu-rodegenerativer Erkrankungen. Bei der juvenilen NCL gehen die ophthal-mologischen Symptome den neuro-logischen um einige Jahre voraus, so dass dem Augenarzt die wichtige Auf-gabe der Erstdiagnose zukommt.

    Neuronale Zeroidlipofuszinosen

    Die neuronalen Zeroidlipofuszinosen (neuronal ceroid lipofuscinoses, NCL) stellen die hufigste Gruppe neurodege-nerativer Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters dar. Es handelt sich um eine heterogene Krankheitsgruppe, die durch ihre namensgebende, intrazellulre Ak-kumulation von Zeroidlipofuszin und ge-meinsame klinische Symptome charakte-risiert ist [7, 9, 10]. Die Inzidenz aller Un-terformen zusammen wird mit 1,3:100.000 [4] bis 3,3:100.000 [9] Neugeborenen an-gegeben, entsprechend 9 bis 23 Neuer-krankungen in Deutschland pro Jahr. Mit unterschiedlichem Manifestationsal-ter und Ausprgungsgrad der klinischen Zeichen kommt es bei der Erkrankung zu retinaler Degeneration, Krampfanfl-len, kognitivem und motorischem Abbau und letztendlich zum Tod der Patienten. Obwohl die Aufklrung der genetischen Defekte und molekularen Pathogenese

    in letzter Zeit groe Fortschritte gemacht hat, ist die Erkrankung bisher noch keiner Therapie zugnglich.

    Schon 1826 beschrieb der deutsch-norwegische Arzt Otto Christian Sten-gel die Anhufung von charakteristischen Krankheitszeichen bei 4 norwegischen Geschwistern. Er beobachtete den kon-tinuierlichen Verlust des Sehvermgens, Epilepsie, Strungen des motorischen Systems und den fortschreitenden Ver-lust aller kognitiven Fhigkeiten und be-schrieb damit erstmals das typisch kli-nische Bild der Erkrankung. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts zeigten dann Frede-rick Batten (London, 1903), Heinrich Vogt (Gttingen, 1905) und Walther Spielmey-er (Freiburg i.Br, 1908) unabhngig von-

    einander, dass diesem klinischen Erschei-nungsbild eine neuronale Speicherkrank-heit zugrunde liegt. Um die beschriebenen Krankheitsbilder von anderen Speicher-krankheiten wie den Gangliosidosen ab-zugrenzen, wurde der Begriff neuronale Zeroidlipofuszinosen von Zeman u. Dy-ken geprgt [21]. Im englischen Sprach-raum ist alternativ die Bezeichnung Bat-ten disease gelufig.

    Die Klassifikation der NCL erfolgt kli-nisch anhand des Erstmanifestationsal-ters. Es werden 4 klassische Hauptformen unterschieden: die infantile, sptinfantile, juvenile und adulte Form der NCL [15]. Darber hinaus existieren in der Litera-tur zahlreiche Eponyme zur Bezeichnung von NCL-Formen, die jedoch je nach

    Abb. 17FundusbildeinesPatientenmitju-venilerNCL(CLN3).Als

    differenzialdiagnos-tischwegweisende

    VernderungzeigtsicheineSchiescheiben-makulopathie.Weiter-hinfallendievereng-tenGefeauf.DasERGwarzudiesem

    Zeitpunktbereitsnichtmehrnachweisbar.

    (Mitfreundl.Geneh-migungvonProf.Dr.K.

    Rther,Berlin)

    606 | DerOphthalmologe72010

  • Sprachraum und Autor uneinheitlich ge-braucht werden (so finden sich beispiels-weise fr die juvenile NCL Benennungen nach Batten, Spielmeyer, Vogt, Mayou, Sjgren, Stock und Stengel). Mit dem Fortschritt der Genanalyse und der Iden-tifikation der verantwortlichen Gene wur-de die Einteilung erweitert (.Tab.1). Es sind mittlerweile 10 genetisch eigenstn-dige Formen (CLN1 bis CLN9 und CTSD/CLN10) bekannt, innerhalb derer wieder-um mehr als 160 bekannte Mutationen zum klassischen Phnotyp fhren, was die Heterogenitt des Krankheitsbilds verdeutlicht [12]. Bis auf wenige Ausnah-men bei der adulten Form der NCL-Er-krankung (CLN4) handelt es sich um eine ausschlielich autosomal-rezessiv vererb-te Erkrankung. Das Risiko fr betroffene Familien, ein weiteres erkranktes Kind zu bekommen, betrgt somit 25%.

    Juvenile NCL

    Die hufigste Form der NCL ist die ju-venile neuronale Zeroidlipofuszino-se (JNCL, auch CLN3-, Batten- oder Spielmeyer-Vogt-Erkrankung). Die Inzi-denz der JNCL variiert weltweit mit einem deutlich gehuften Auftreten in Nordeu-ropa. In Deutschland wird eine Inzidenz von 0,7:100.000 Lebendgeborenen (ent-sprechend 5 Neuerkrankungen pro Jahr) angenommen [4], whrend in Island bis zu 7,0:100.000 Lebendgeborene erkrankt sind [19].

    Das klinische Erscheinungsbild der JNCL ist uerst variabel [20]. Zwar weisen mehr als 90% der Patienten eine 1,02- kb-Deletion des CLN3-Gens auf dem kleinen Arm des Chromosoms 16 auf, die zum typisch klinischen Phnotyp fhrt [1, 13], jedoch existieren auch andere Mu-tationen des CLN3-Gens, welche teilwei-se zu atypischen, verlngerten Verlu-fen der Erkrankung fhren knnen. Die in Skandinavien existierende NCL-Form CLN8, die auch als nordische Epilepsie be-zeichnet wird, hnelt in Klinik und Mani-festationsalter sehr der JNCL. Im Gegen-satz zur JNCL kommt es jedoch bei der CLN8 zu einem geringer ausgeprgten Vi-susverlust.

    Die von JNCL betroffenen Kinder fal-len nach einer normalen frhkindlichen Entwicklung meist im Alter von 6 bis

    Zusammenfassung Abstract

    Ophthalmologe2010107:606611 DOI10.1007/s00347-009-2106-ySpringer-Verlag2010

    T.U.KrohneP.HerrmannJ.KopitzK.RtherF.G.HolzJuvenile neuronale Zeroidlipofuszinose. Ophthalmologische Diagnostik und Differenzialdiagnose

    ZusammenfassungDieneuronalenZeroidlipofuszinosen(neu-ronalceroidlipofuscinoses,NCL)sindeineheterogeneGruppemeistautosomal-rezessivvererbter,neurodegenerativerErkrankungen,derengemeinsamesMerkmaldieintralysoso-maleAkkumulationvonZeroidlipofuszinist.MitunterschiedlichemManifestationsalterkommteszukognitivemundmotorischemAbbau,Epilepsie,diffuserNetzhautdegene-rationundschlielichzumTod.Diejuveni-leNCL(JNCL,CLN3,Spielmeyer-Vogt-Krank-heit),dieinderRegelimfrhenSchulaltermanifestwird,hatdieBesonderheit,dassdieophthalmologischenSymptomedenneu-rologischenumeinigeJahrevorausgehen,sodasshierdemAugenarztdieAufgabederErstdiagnosezukommt.WichtigeklinischeZeichenfreineJNCLsinddieSchieschei-benmakulopathie,dasbereitsbeiErstvorstel-

    lungstarkreduzierteGanzfeld-ERGunddieungewhnlichrascheProgredienzderSeh-verschlechterung.BeientsprechendemVer-dachtkanndieDiagnoseanhandeinesBlut-ausstrichsgestelltundmittelsmolekular-genetischemNachweisderMutationgesi-chertwerden.AuchwennsichkausaleThe-rapiemglichkeitenmomentanerstimEnt-wicklungsstadiumbefinden,isteinefrhzei-tigeDiagnosestellungdurchdenAugenarztfrdiemedizinischeundpdagogischeBe-treuungdesbetroffenenKindesunddiean-gemesseneBeratungderElternvongrterBedeutung.

    SchlsselwrterNeuronaleZeroidlipofuszinoseJNCLCLN3Spielmeyer-Vogt-KrankheitSchiescheiben-makulopathie

    Juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis. Ophthalmologic findings and differential diagnosis

    AbstractNeuronalceroidlipofuscinoses(NCL)areaheterogeneousgroupofneurodegenerativediseaseswithmostlyautosomalrecessivein-heritancewhosecommonfeatureisthein-tralysosomalaccumulationofceroidlipofus-cin.Withvaryingmanifestationagesthedis-easesresultincognitiveandmotordeterio-ration,epilepsy,diffuseretinaldegeneration,andeventuallydeath.Juvenileceroidlipofus-cinosis(JNCL,CLN3,Battendisease)hasthedistinctivefeaturethattheophthalmologicsymptomsprecedetheneurologicsymptomsbyseveralyears,andthustheophthalmolo-gistplaysacentralroleinearlydiagnosis.Im-portantclinicalsignsofJNCLincludebullseyemaculopathy,severelyreducedGanzfeld

    ERGalreadyatinitialpresentation,andun-usuallyrapidprogressionofthefunction-aldecline.IfJNCLisclinicallysuspectedthediagnosiscanbemadebymeansofastan-dardbloodsmearandconfirmedbygenet-icdetectionofthemutation.Althoughcausaltherapeuticoptionsarecurrentlyonlyinthedevelopmentalstage,earlydiagnosisbytheophthalmologistisofutmostimportancetoallowformedicalandeducationalsupportoftheaffectedchildandforadequatecounsel-ingoftheparents.

    KeywordsNeuronalceroidlipofuscinosisJNCLCLN3BattendiseaseBullseyemaculopathy

    607DerOphthalmologe72010 |

  • 7 Jahren durch eine fortschreitende Visus-minderung und das Absinken der schu-lischen Leistungen auf. Zu diesem Zeit-punkt ist der Augenarzt meist primrer Anlaufpunkt der betroffenen Familien. Ihm obliegt es, die Anzeichen der Krank-heit zu erkennen und die richtigen Schritte einzuleiten, um eine schnelle und frhzei-tige Diagnosestellung zu ermglichen.

    Neben zentralen Funktionsausfllen fhrt die fortschreitende Retinopathie zu einer konzentrischen Gesichtsfeldeinen-gung beider Augen mit Erblindung der Kinder im Alter von etwa 9 Jahren [9]. Im weiteren Verlauf treten bei den JNCL-Pa-tienten demenzielle Vernderungen, epi-leptische Anflle und parkinsonoide Be-wegungsstrungen auf [5]. Erschwerend kommen hufig psychotische Phno-

    mene mit Halluzinationen hinzu, die sich nur schwer medikaments kontrollieren lassen [2].

    Trotz dieser gravierenden Symptome reicht die Lebenserwartung der Patienten hufig bis in die 3. oder 4. Lebensdekade [9]. Wie bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen schwcht die Immobilisa-tion und lange Pflegebedrftigkeit die Pa-tienten. Schluckstrungen, die nicht sel-ten Aspirationspneumonien nach sich zie-hen, fhren dann oft im letzten Stadium der Erkrankung zum Tod der Patienten.

    OphthalmologischeBefunde

    Die juvenile NCL weist gegenber den anderen NCL-Formen die Besonderheit auf, dass hier in der Regel die visuellen Beschwerden den neurologischen Ver-nderungen um 2 bis 4 Jahre vorange-hen. Die Beschwerden und ophthalmolo-gischen Befunde entsprechen denen einer Zapfen-Stbchen-Dystrophie. Die betrof-fenen Kinder werden typischerweise im frhen Schulalter (6 bis 7 Jahre) wegen zu