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La limpieza es una práctica esencial para cualquier actividad farmacéutica: es imposible fabricar medicamentos en condiciones sucias, incluso si la suciedad no es evidente. Definir las diferencias entre un tratamiento de esterilización y de limpieza es impor-tante para conocer en profundidad los principales problemas y peculiaridades al definir una estrategia de limpieza.

Esterilizar significa destruir o inacti-var microorganismos: conocemos el ob-jetivo y lo podemos definir en términos de un número (UCF/unidad) y resistencia (D, z). La definición de producto/artículo estéril (PNSU - Probabilidad de Unidad No Estéril o SAL - Nivel de Asegura-miento de Esterilidad) es probabilística pero está universalmente aceptada. La cinética de los procesos ordinarios de esterilización está bien comprendida y como resultado también lo está la determinación de la dosis letal a admi-nistrar. Por otro lado, para un proceso de limpieza, el “enemigo” no está definido y en cualquier caso puede variar caso por caso: residuos de productos previamen-

Maria Luisa Bernuzzi

Maria Luisa BernuzziR&D, Fedegari Autoclavi SpA, SS 235 km 8, Albuzzano, PV 27010, Italia MBR@fedegari.com www.fedegari.com

Muchos aspectos requieren considerarse al establecer de un procedimiento de lim-pieza. Este es sin duda un problema multidisciplinario que involucra varias áreas de la empresa: desde “Regulaciones” hasta Ingeniería, desde laboratorio de Control de Calidad hasta el departamento de Producción. Las contribuciones de todas estas áreas juntas pueden conducir a un proceso de limpieza robusto y reproducible.

Factores clave en la elección y desarrollode una estrategia de limpieza

te procesados, diluyentes, disolventes, diversos productos químicos, lubrican-tes, suciedad genérica, m.o., etc. No hay una definición absoluta de limpieza. La cinética del procedimiento de limpieza es desconocida. Por lo tanto, también la definición de “dosis de limpieza” a proporcionar es indeterminada. En estas condiciones, incluso los organismos reguladores se debaten.

Esencialmente, permiten a los fa-bricantes una considerable flexibilidad en el establecimiento de sus propias especificaciones de limpieza. La FDA, por ejemplo, no define métodos que

describan cómo se debe validar un pro-ceso de limpieza. Los inspectores de la FDA tienen que evaluar el fundamento utilizado para establecer los límites de limpieza, asegurándose de que su base es científicamente justificable y se funda en el conocimiento adecuado de los materiales involucrados.

El Informe Técnico Nº 29 de la PDA sugiere un espectro de limpieza, que incluye criterios de desarrollo del pro-grama de limpieza, características del equipo, características de la formula-ción/producto y características de la producción/proceso (ver Tabla 1).

PUBLINOTA

Espectro de limpieza - Informe técnico Nº 29 de la PDA

Limpieza automatizada Limpieza manualLimpieza en el lugar Limpieza fuera del lugarEquipo exclusivamente dedicado Equipo no exclusivamente dedicadoSuperficies de contacto indirecto con el producto Superficies en contacto con el productoSitio de bajo riesgo Sitio de alto riesgoEquipamiento menor Equipamiento importanteFármacos de bajo riesgo Fármacos de alto riesgoAltamente caracterizado Deficientemente caracterizadoFormulaciones líquidas Formulaciones sólidasProducto fácil de limpiar Producto difícil de limpiarMateriales con una superficie lisa, no porosa Materiales porososInstalación de producto único Instalación de productos múltiplesProducción sin campañas Producción en campañas

TABL

A 1

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Todos los factores mencionados anteriormente influyen directamente en la capacidad de limpieza del proceso considerado; su importancia y criticidad sin embargo, pueden tener un impacto diferente dependiendo del estudio de caso. Este espectro de limpieza puede ser útil para evaluar los factores más difíciles que afectan el proceso y puede permitir al fabricante establecer una escala de prioridades, que describa el fundamento de la limpieza.

Por lo tanto, hay muchos aspectos a considerar al abordar la cuestión de la limpieza. En primer lugar, uno tiene que considerar dónde llevar a cabo la actividad de limpieza: en el lugar (CIP) o fuera de lugar (COP).

Principales aspectos que distinguen/condicionanun proceso de limpiezaLugar de limpieza: CIP en compa-

ración con COP: El CIP se realiza en el equipo en su ubicación y configuración habituales. El proceso puede ser manual o automatizado y se utiliza para gran-des componentes y equipos: reactores de fermentación, secadores de lecho fluidizado, etc.

La COP se realiza en piezas de máqui-na generalmente más pequeñas, que se llevan a un área o sala dedicada. Por lo general, estas son partes de dispositivos pequeños, que pueden ser fácilmente desmontadas y son difíciles de limpiar. El transporte implica una atención especial para identificar el artículo y sus componentes (de hecho, a menudo implica operaciones de desmontaje) y las precauciones para evitar la contami-nación cruzada durante el transporte, el secado final y el almacenamiento des-pués de la limpieza. La COP de objetos fácilmente transportables se realiza a menudo con máquinas totalmente au-tomáticas. Cuando la cuestión es tratar diversos objetos que no son claramente similares, se requiere una clasificación cuidadosa en familias para obtener re-sultados uniformes. Si se siguen todas las precauciones, el procedimiento pue-de ser altamente efectivo y repetible.

Limpieza automática en compara-ción con limpieza manual: La limpieza manual se considera bastante común, pero a menudo se informan desafíos con respecto a la ineficiencia, la incon-

sistencia y las dificultades para trazar y documentar el proceso. El riesgo de contaminación cruzada aumenta si la limpieza se realiza con equipo manual o semiautomático debido al margen de error del operador que es responsable de la actividad.

Los sistemas automáticos normal-mente no implican intervención huma-na, excepto para seleccionar un ciclo y prender y/o apagar el equipo al final de la actividad.

Para la validación de la limpieza, al igual que con la validación de otros procesos, al final del proceso se deben proporcionar datos científicos que muestren que el sistema funciona como se espera con un resultado que cumpla de manera consistente con los requisitos predeterminados. El uso de la automatización proporciona confiabili-dad de datos, uniformidad del proceso y robustez para el control y monitoreo de ciclos y parámetros. En consecuencia, la estandarización y la reproducibilidad de los procedimientos podrían facilitar la validación del proceso.

Otro punto a considerar, centrándose especialmente en la validación es la efi-cacia general del proceso. ¿Tiene que ser fregado a mano para lograr una limpieza efectiva? Para las cargas más difíciles, se sugiere el uso de bastidores de lavado innovadores dedicados con boquillas de pulverización. Estos dispositivos, diseñados para lavadoras automáticas, están diseñados para cubrir todas las superficies de carga y personalizados para las peculiaridades de limpieza, lo que simplifica así la validación incluso para los peores casos.

Además, un sistema de limpieza au-tomática puede ofrecer varias ventajas con respecto a la reducción del tiempo total del proceso, la optimización de los flujos de materiales, la trazabilidad

identificación de un peligro • posibili-dad de detectar un peligro • exposición al peligro identificado.

Los lugares donde un residuo puede crear un alto nivel de contaminación se consideran sitios de alto riesgo. Normal-mente, una aguja utilizada en sistemas de llenado. Los sitios críticos donde la acumulación de contaminantes es ma-yor o la limpieza es más difícil (debido a la limitada accesibilidad de la región o debido al tipo de material) requieren atención especial, recibiendo “niveles aceptables” especialmente dedicados de límites de residuos (ver Figura 1).

En el ejemplo anterior, las partes se usaron en la producción de cápsulas contaminadas con una gelatina fuerte-mente coloreada muy difícil de eliminar especialmente en las partes internas y las uniones. El problema se resolvió con el uso combinado de vapor y aire com-primido durante el proceso de limpieza. Fedegari ha desarrollado un enfoque de limpieza específico y personalizado basado en el efecto burbujeante dentro de la fuente (centrado en la acción mecánica). Se utilizaron dos barras con boquillas fijas en el fondo de la cámara para la inyección de agua desionizada, vapor y aire comprimido.

Producción estéril en comparación con producción no estéril: Como se discutió anteriormente, la actividad de limpieza puede realizarse como un paso preliminar. Si se utiliza un sistema/pieza de equipo/herramienta para fabricar medicamentos estériles, la esterilización debe programarse después de la limpie-za. En este caso, alcanzar una reducción de la carga biológica ya durante las eta-pas de limpieza es “preparatorio” para la subsiguiente reducción a una Nivel de aseguramiento de la esterilidad de 10-6.

Al mismo tiempo, al eliminar la su-ciedad, el microorganismo se ve privado

Parte de un sistema de encapsulación: criticidad considerable debida al ensamblaje de las piezas en un solo cuerpo, que no se puede desmontar para el tratamiento.

FIGU

RA 1

y la documenta-ción, el aumento del rendimiento y la reducción del consumo total de energía y los costes operativos.

Sitios críticos en comparación con sitios no crí-ticos: El riesgo es una función de: •

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tanto de un medio de crecimiento como de una “protección” frente al agente biocida. Los residuos de material orgáni-co a menudo pueden provocar el fracaso de un tratamiento de inactivación de la carga microbiana.

Dirigiéndose a una necesidad cada vez mayor de flexibilidad y rentabi-lidad en la fabricación farmacéutica, Fedegari, por ejemplo, ha desarrollado un lavador-esterilizador. Es capaz de operar en diferentes modos para opti-mizar procesos donde tanto la limpieza como la esterilización son necesarias. Esta máquina proporciona caracte-rísticas y desempeños típicos de un esterilizador de vapor en una lavadora de chorro, utilizando vapor para mejorar el desempeño del lavado /desengrasado y vacío para el secado. Así, representa una máquina más amigable con el medio ambiente con menor consumo de ener-gía que las alternativas tradicionales.

Consideraciones sobre el equipo: sistemas de producción exclusiva-mente dedicados y no exclusivamente dedicados: Los sistemas de producción exclusivamente dedicados reducen drásticamente tanto la contaminación cruzada como los problemas de limpie-za, pero implican grandes inversiones. Se utilizan para el tratamiento de un solo producto o, en raras ocasiones, para una gama de productos. Los sis-temas exclusivamente dedicados son necesarios para: • Productos que son difíciles de eliminar: similares a alqui-trán, caucho, etc. • Elementos que son difíciles de limpiar: filtros, estructuras con lúmenes pequeños • Productos de alto riesgo/alta actividad.

Los procedimientos de limpieza deben minimizar los límites residuales de los fármacos de alto riesgo/alta actividad que podrían contaminar los lotes de producción.

Cuando se utiliza el mismo equipo para formulaciones de productos di-ferentes, evitar el riesgo de arrastre se convierte en una prioridad. En tales casos, deben adoptarse sistemas para prevenir las contaminaciones cruzadas y mantenerse rigurosamente. Además, para el sistema de producción no ex-clusivamente dedicado, el diseño de los bastidores de lavado (por ejemplo, unidad de limpieza de piezas) debe modificarse de acuerdo con la carga.

Prevención del malfunciona-miento mediante una estrategia de limpieza adecuada: El CFR (Código de Reglamentación Federal) 21 parte 211.67, “Buenas prácticas de fabricación actuales de productos farmacéuticos acabados”, sobre el tema de Limpieza y mantenimiento de equipos, establece que el equipo y los utensilios deberán ser limpiados, mantenidos y, según sea apropiado para la naturaleza del medicamento, desinfectados y/o este-rilizados a intervalos apropiados para prevenir malfuncionamientos o con-taminación que alteren la seguridad, identidad, resistencia, calidad o pureza del fármaco más allá de los requisitos oficiales u otros requisitos establecidos.

En primer lugar, el proceso de lim-pieza podría asegurar la seguridad y la calidad de los medicamentos fabricados. Sin embargo, una estrategia de limpieza debe tener en cuenta el desarrollo del proceso más adecuado para evitar daños y contaminación a las partes tratadas y al equipo de limpieza.

En consecuencia, la temperatura, la presión, los flujos y la agresividad del agente químico aplicados durante el proceso deben adaptarse y validarse según el tipo de carga y producción.

Por ejemplo, Fedegari ha desarrollado recientemente una serie de lavadoras industriales que utilizan la experiencia con vapor para reducir la necesidad de detergentes y agentes químicos, pero manteniendo la eficacia de la limpieza. El departamento de I+D estudia una estrategia de limpieza adecuada para cada caso a fin de asegurar un equi-librio correcto entre los parámetros del proceso (por ejemplo, la presión, la temperatura) y la limpieza deseada.

Aspectos de la proliferación mi-crobiana: Los artículos sometidos a limpieza deben almacenarse en seco, a fin de evitar el riesgo de crecimien-to microbiano. La alta humedad, las grietas, las hendiduras y las superficies altamente corrugadas que podrían no estar perfectamente secas al final de la fase de secado son las principales amenazas que representan medios de cultivo ideales para la proliferación de microorganismos.

Durante el desarrollo de una es-trategia de limpieza, la empresa far-macéutica debe establecer el tiempo

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entre la limpieza y la reutilización de los artículos (TIEMPO DE RETENCIÓN DE LIMPIEZA) y entre el final del uso del equipo y el inicio de la limpieza (TIEM-PO DE RETENCIÓN EN SUCIO). Este procedimiento se aplica para optimizar el resultado de la limpieza y reducir el riesgo de proliferación microbiológica.

Establecimiento del procedimiento de limpiezaLa limpieza debe eliminar diferentes

tipos de suciedad, que incluya residuos de productos previamente procesados (principios activos, excipientes, disol-ventes, etc.), detergentes, desinfectan-tes usados como adyuvantes de proceso y contaminación microbiológica en general.

Además de “suciedad sólida” y “suciedad líquida”, también hay casos intermedios, tales como emulsiones, dispersiones, suspensiones, geles, cre-mas, ungüentos, etc.

En resumen, un procedimiento de limpieza debe tener en cuenta: • el(los) tipo(s) de suciedad a eliminar • el equipo /artículos a limpiar (cantidad de objetos a tratar, uniformidad, tipo, forma, tama-ño, geometría, convoluciones, material de construcción, soldaduras, fragilidad) • gestión de los residuos del proceso • el resultado esperado.

El tipo de suciedad influye en la elección del agente de limpieza. Sin embargo, el agente no sólo debe ser efectivo en la eliminación de residuos, sino también compatible con los mate-riales, fácilmente eliminable, no tóxico, no volátil, no inflamable y posiblemente de baja formación de espuma. La eli-minación de la suciedad puede estar

condicionada por la naturaleza del prin-cipio activo, por los excipientes y/o por productos de degradación. La elección del agente de limpieza debe basarse en una justificación científica.

Hay varios tipos de agente de limpie-za (que se pueden combinar o utilizar individualmente): • agua de diversa pureza (cuanto menor es la conduc-tividad del agua, menor es el riego de ver halos que aparecen sobre el objeto tratado debido a depósitos de sal), frío o caliente • disolventes orgánicos • detergentes ácidos o básicos • agentes complejantes orgánicos / inorgánicos • dispersantes, tensioactivos, agentes humectantes • desinfectantes de diver-sos tipos • vapor de agua presurizado o agua sobrecalentada.

La “química” del producto como guía para la elección del proceso/detergente: Hoy en día, las “políticas ecológicas” de las empresas están llevando a la búsqueda de sistemas de limpieza que tienen un uso reducido de agentes químicos y, en consecuencia, un menor impacto ambiental. Mientras que los productos solubles en agua pueden requerir el uso solo de agua como “detergente”, otros productos lipofílicos representan un gran desafío si se desea reducir o eliminar el uso de agentes químicos. Por ejemplo, los cor-ticosteroides, que forman una película de “agarre” sobre la superficie de acero sobre la que están depositados, pueden

ser una dificultad (véase la Figura 2). Los agentes químicos son la solución

clásica en este caso específico; Vapor, que ablanda esta película, seguido por tratamiento con agua a aproximada-mente 100°C, es una alternativa válida. El uso de agua sobrecalentada, en el caso específico, también elimina la suciedad depositada.

Sin embargo, debe destacarse que el buen resultado de un proceso de limpieza a menudo depende de la per-sonalización del equipo de limpieza. Por ejemplo, si los chorros de agua no están adecuadamente dirigidos para golpear las superficies sucias, el resultado po-dría no ser óptimo.

A veces el uso o no de altas tempera-turas en las diversas etapas del proceso puede dificultar el logro del objetivo en vez de contribuir a alcanzarlo. Conocer la estructura química del producto a eliminar nos ayudará a evitar errores. Algunos ejemplos (ver Tabla 2). Por lo tanto, en el caso de los azúcares y las proteínas se da preferencia a los pro-cesos de limpieza que no utilizan altas temperaturas.

Equipo importante / Menor / Piezas: Esta definición puede no ser clara ya que no está relacionada con una dificultad de limpieza. Los equipos o herramientas “menores” pueden constituir un alto riesgo si se considera la necesidad de asegurar una limpieza efectiva para cada artículo.

Cupón sucio con Diprostene - Ajuste fino de un proceso de limpieza de piezas de máquina en el departamento de I+D de Fedegari

FIGU

RA 2

Rueda de acero de la cual debe eliminarse carbapenem

FIGU

RA 3

Espectro de limpieza - Informe técnico Nº 29 de la PDA

TABL

A 2 Suciedad Solubilidad Eliminación Cambios debidos al calor

Azúcares Soluble en agua Simple Caramelización, más difícil de limpiarProteínas Insoluble en agua Dificultoso Desnaturalización, más difícil de limpiar Soluble en álcali Escasamente soluble en ácidos

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Normalmente, la limpieza de un equipo “principal” es individual y está sujeta a un SOP (Procedimiento Operativo Estándar) específico, mientras que las herramientas menores pueden agruparse, especialmente si la operación de limpieza se realiza con máquinas automáticas.

Superficies: El tipo de superficie y el acabado pueden afectar la capacidad de limpiar el material. Dependiendo del nivel de rugosidad (Ra), la superficie representará un “escon-dite” mejor o peor para los contaminantes, que incluyen los biológicos. Por ejemplo, una superficie de acero electro-pulida tiene un grado claramente más bajo de rugosidad que el acero en “bruto”, lo que da lugar a un proceso de limpieza más fácil.

Los arañazos y grietas del material son difíciles de limpiar. Materiales particularmente porosos, tales como filtros, que son muy delicados, requieren precauciones particulares.

Diseño y rendimiento del equipo: La complejidad de las máquinas/piezas de la máquina, de las herramientas desti-nadas a la limpieza, de la forma convolucionada de algunas estructuras, de la presencia de profundidades, puede dificultar la consecución del objetivo de limpieza previsto.

Típicamente, la validación de limpieza se refiere a las su-perficies en contacto con el producto, pero es difícil excluir las migraciones de contaminante hacia regiones que teóricamen-te no implican contacto, especialmente si están segregadas y donde pueden ocurrir acumulaciones (por ejemplo, juntas y sus asientos).

Esto conduce a la necesidad de un aparato de limpieza que está dedicado al artículo y puede asegurar que el medio de limpieza alcance cada superficie a tratar. Su personali-zación es a menudo la piedra angular de un buen resultado de limpieza. Por lo tanto, no sólo el proceso, sino también el equipo dedicado, se desarrollan en torno del artículo a limpiar.

Las presiones de funcionamiento, los fluidos de proceso, el tipo y la inclinación adecuada de las boquillas de las que sale el medio de limpieza, receptáculos adecuados para las piezas a limpiar (en el caso, por ejemplo, de una unidad de limpieza de piezas) son algunos de los elementos calve de la definición de una máquina limpiadora y del proceso consiguiente.

Un caso interesante para ilustrar el uso de un accesorio personalizado diseñado para mejorar los resultados de lim-pieza puede verse a continuación (Figura 3). Esta rueda de acero, con canales internos complejos y agujeros a lavar, es un ejemplo de carga dificultosa en la que el resultado del proceso está inevitablemente ligado a un estudio preciso del aparato de limpieza.

Dada la complejidad estructural de la carga, se desarrolló una “araña de distribución” (Figura 4) con pequeños orificios a lo largo de los brazos de acero para permitir la inyección del medio limpiador en los canales. El dispositivo también se utiliza para alimentar el aire a través de la parte de la máquina en la etapa siguiente de secado. Esta solución exclusivamente dedicada resultó ser esencial para limpiar eficazmente las partes internas de la rueda.

Desechos del proceso: Hoy, el aspecto ambiental de cada proceso es un punto fundamental en su disposición. De esta manera, una práctica de limpieza también debe considerar los residuos del proceso. Si el producto a eliminar es dañino, los residuos producidos por cada paso de limpieza tienen

En gris, sistema de inyección del medio de limpieza dentro de los canales de la rueda de acero. El sistema también es útil para transportar aire comprimido durante fases de secado de carga.

FIGU

RA 4

que transportarse en un tanque dedicado para realizar su inactivación en una fase posterior.

Si, en cambio, no hay problemas a este respecto, los re-siduos libres pueden convertirse en un medio para evaluar la eficacia de limpieza: una pequeña cantidad extraída y analizada con sistemas de monitoreo en línea puede dar una idea del nivel de eliminación del principio activo y/o del detergente utilizado n

Referencias– CFR - Code of Federal Regulations Title 21, Volume 4 Part 211 - Current good manu-

facturing practice for finished pharmaceutical; revised as of April 1, 2014 -11– Technical Report no. 29 - Points to Consider for Cleaning Validation - revised 2012– Technical Report no. 49 - Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation - 2010– Brugali G. “Biofilm e protocollo di detergenza e disinfezione delle superfici ed at-

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