Детерминированные и стохастические эффекты

радиации и основы радиационной эпидемиологии

ВИДЫ ЭФФЕКТОВВИДЫ ЭФФЕКТОВ

ГИБЕЛЬ КЛЕТОКГИБЕЛЬ КЛЕТОК КЛЕТОЧНАЯТРАНСФОРМАЦИЯ

КЛЕТОЧНАЯТРАНСФОРМАЦИЯ

ГИБЕЛЬ ИТРАНСФОРМАЦИЯ

ГИБЕЛЬ ИТРАНСФОРМАЦИЯ

ДетерминированныеДетерминированные

СоматическиеКлинически выявляемы у облученных лиц

ДетерминированныеДетерминированные

СоматическиеКлинически выявляемы у облученных лиц

Стохастические Стохастические Соматические и наследственныеЭпидемиологически выявляемы в больших популяциях

Стохастические Стохастические Соматические и наследственныеЭпидемиологически выявляемы в больших популяциях

ВнутриутробныеВнутриутробные

Соматические и наследственные Выражены у плода,новорожденных и потомков

ВнутриутробныеВнутриутробные

Соматические и наследственные Выражены у плода,новорожденных и потомков

Радиационно-индуцированные эффекты для здоровья

Биологические эффекты Детерминированные

• Например: катаракта, повреждения кожи,бесплодие, выпадение волос, др.

Стохастические• Рак, генетические

эффекты.

Детерминированные эффекты (Пороговые/ нестохастические)• Наличие дозового порога

(ниже определенного уровня дозы эффекты не наблюдаются)

• Тяжесть эффекта возрастает с увеличением дозы

• Задействовано большое количество клеток

Повреждение от промышленного источника

Детерминированные эффекты

Катаракта 2-10 Гр

Постоянная стерильность

• мужчины 3,5 - 6 Гр

• женщины 2,5 - 6 Гр

Временное бесплодие

• мужчины 0,15 Гр

• женщины 0,6 Грдоза

ТяжестьТяжестьэффектаэффекта

порог

Пороги доз детерминированных эффектов

Стохастические эффекты

Стохастические эффекты (беспороговые)• Нет дозового порога

• Вероятность возникновения эффекта возрастает с дозой

• Как правило, все начинается с одной клетки

• Примеры: злокачественные опухоли (раки), генетические эффекты

вв

Однонитевой разрыв

Повреждение основания

Выпадение

Простой двунитевый

разрыв

Комплексное повреждение

Детерминированные

Повреждение ДНК

Репарация повреждения

Гибель клетки(некроз или

апоптоз)

Трансформация клетки

Последствия облучения клетки

Репарация поврежденной ДНК

РАДИОБИОЛОГИ СЧИТАЮТ, ЧТО РЕПАРАЦИОННАЯ СИСТЕМА НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЭФФЕКТИВНОЙ НА 100%.

Результат гибели клеток

Острое облучение (Зв)

Вероятность гибели клетки

5

100%

МетастазыЗлокачественная трансформация

ИНИЦИАЦИЯ РАКА РАЗВИТИЕОПУХОЛИ

ПРОГРЕССИРОВАНИЕЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО

ПРОЦЕССА

Облучение клетки

Деление (митоз или

мейоз)

Гибель клетки: некроз или

апоптоз

Мутация

Нормальная тканьНормальная ткань

ИНИЦИАЦИЯИНИЦИАЦИЯ

Инициирующее событие

создает мутацию в

одной из клеток

базального слоя

ДИСПЛАЗИЯДИСПЛАЗИЯ

Происходит больше

мутаций.

Инициирующая клетка

приобретает

пролиферативные

способности. Быстро

делящиеся клетки

начинают

накапливаться в

эпителии.

ДОБРОКАЧЕСТВЕНАЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕНАЯ

ОПУХОЛЬОПУХОЛЬ

Большее количество

изменений в

пролиферативной

клеточной линии

приводит к развитию

опухоли.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ

ОПУХОЛЬОПУХОЛЬ

Опухоль прорывается

через базальную

пластинку.

Клетки имеют

неправильную форму, а

клеточная линия

бессмертна. Они

обладают повышенной

мобильностью и

инвазивностью.

МЕТАСТАЗЫМЕТАСТАЗЫ

Раковые клетки

прорывают стенку

лимфатического сосуда

или кровеносного

капилляра. Они могут

мигрировать по всему

телу и порождать новые

опухоли.

Упрощенная общая схема мультистадийного онкогенеза

Повреждение хромосомной ДНК нормальной клетки-мишени

Прогрессирование злокачественного процесса и распространение опухоли

Неэффективная репарация ДНК

Появление специфической мутации, инициирующей неоплазию

Промоция роста предрака

Превращение в злокачественный фенотип

10-6

10-12

10-9

10-15

10-3

1 секунда

1 час

1 день

1 год

100 лет

1 мс

100

109

106

103

Попадание энергетическогопучка на мишеньВозбуждение/ионизацияИонизация других атомов

Образование радикалов

ФИЗИЧЕСКИЕВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

БИОЛОГИЧЕСКИЕРЕАКЦИИ

МЕДИЦИНСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Диффузия, химические реакции

Начальное повреждение ДНК

Разрыв ДНК / повреждение оснований

РепарацияФиксация повреждений

Гибель клеток

Развитие/завершение

ТератогенезРакНаследственныедефекты

Пролиферация поврежденных клеток

Мутации / трансформации /аберрации

ВР

ЕМ

Я (

с)

Распределение по времени событий, приводящих к радиационным эффектам.

Радиочувствительность {РЧ}

РЧ = вероятность эффекта повреждения клетки, ткани или органа на единицу дозы.

Bergonie и Tribondeau (1906): “Законы радиочувствительности”: РЧ будет выше, если клетка:• является высоко митотической;

• является недифференцированной;

• имеет высокую кариокинетическую направленность.

Системные эффекты Эффекты могут быть морфологическими и/или функциональными Факторы:

• Какой орган

• Величина дозы Эффекты

• Немедленные (обычно обратимы): < 6 месяцев например.: воспаление, кровотечение.

• Отсроченные (обычно необратимы): > 6 месяцевнапример: атрофия, склероз, фиброз

Классификация доз

• < 1 Гр: МАЛАЯ ДОЗА

• 1-10 Гр: СРЕДНЯЯ ДОЗА

• > 10 Гр: ВЫСОКАЯ ДОЗА Регенерация означает замещение оригинальной тканью, в то время как

репарация означает замещение соединительной тканью.

Кожные эффекты Исходя из законов радиочувствительности (РЧ),

наиболее РЧ клетки – это клетки из базального базального слоя эпидермисаслоя эпидермиса..

Эффекты:

• Эритема: от 1 до 24 часов после облучения дозой 3- 5 Гр

• Алопеция (*): 5 Гр – эффект обратим; 20 Гр - необратим.

• Пигментация: Обратима, появляется через 8 дней после облучения.

• Сухая или влажная десквамация: гипоплазия эпидермиса (доза 20 Гр).

• Отсроченные эффекты: телеангиэктазия (**), фиброз. Клетки базального слоя, высоко

митотические,некоторые из них (с меланином) отвечают за

пигментацию.

Из “Atlas de Histologia...”. J. Boya

(*):алопеция: потеря или отсутствие волос(**): эктазия: отек части тела

Повреждение кожи от длительного

флюороскопического облучения

Кожные реакции

ПовреждениеПороговая

доза на кожу (Зв)

Время проявления,

недели

Ранняя кратковременная эритема 2 <<1

Временная эпиляция 3 3

Полная эритема 6 1,5

Постоянная эпиляция 7 3

Сухая десквамация 10 4

Инвазивные фиброзы 10

Атрофия кожи 11 >14

Телеангиэктазия 12 >52

Влажная десквамация 15 4

Поздняя эритема 15 6-10

Некрозы кожи 18 >10

Вторичное изъязвление 20 >6

Повреждения кожи

Повреждения кожи

Эффекты для глаза

Хрусталик глаза высоко РЧ. Коагуляция белков

происходит при дозе облучения более 2 Гр.

Наблюдается 2 основных эффекта:

Из “Atlas de Histologia...”. J. Boya

Хрусталик глаза является высоко РЧ, более того, он окружен высоко РЧ кубовидными клетками.

ЭффектОстрое

облучение(Зв)

Хроническое облучение

(Зв/год)

Диагностируемое помутнение

0,5-2,0 >0,1

Нарушение зрения (катаракта)

5,0 >0,15

Повреждения глаза

Облучения всего тела: взрослые

Острая лучевая болезньОстрая лучевая болезнь Синдром хронического облучения

Вре

мя

выж

ива

ния

Доза

Этапы:

1. Продромальный (начало болезни)

2. Латентный

3. Проявление

Летальная доза 50 / 30

КОСТНЫЙ МОЗГ

ЖКТ

ЦНС

1-10 Гр

10 - 50 Гр

> 50 Гр

•Клинические проявления частичного облучения тела человека

•Механизм: нейровегетативное расстройство

•Подобно чувству тошноты

•Довольно часто в случае фракционированной радиотерапии

Летальная доза 50 / 30

“Доза, которая может привести к гибели половины облученных особей в течение 30 суток после облучения”.

Летальная доза 50/30 для людей при облучении всего тела составляет 2-3 Гр.

Эффекты внутриутробного облучения (1)

С увеличением времени после зачатия радиочувствительность уменьшается

Не легко установить зависимость причина – эффект из-за наличия большого числа тератогенных агентов, эффекты являются неспецифическими и характерны не только для радиационного облучения.

Эффекты внутриутробного облучения (2)

Различают 3 вида эффектов: смерть эмбриона, плода или новорожденного, врожденные пороки развития и серьезные отдаленные эффекты (рак и наследственные эффекты).

Время

%

Преимплантация Органогенез Плод

Смертность

Врожденные пороки развития

Эффекты облучения в зависимости от гестационного периода

Гестационный Гестационный возраствозраст ПериодПериод

Радиогенные Радиогенные эффектыэффекты

0-9 дней Преимплантация Все или ничего

10 дней -

6 недельОрганогенез

Врожденные аномалии,

задержка роста

6 недель -

40 недельПлодный период

Задержка роста, микроцефалия, умственная отсталость

Эффекты внутриутробного облучения (3)

Летальные эффекты могут быть вызваны относительно малыми дозами облучения (такие как 0,1 Гр) до или сразу после имплантации эмбриона в стенку матку. Они также могут быть обусловлены высокими дозами облучения в течении всех стадий внутриутробного развития.

Время

%

Преимплантация Органогенез Плод

Смертность

0,1 Гр

Эффекты внутриутробного облучения (3) Задержка умственного развития: МКРЗ установила, что задержка умственного развития

может быть вызвана радиационным облучением (Уровень IQ < 100).

Происходит во время наиболее радиочувствительного периода : 8-25 недели беременности.

Риск внутриутробного облучения, относящийся к задержке умственного развития:

8-15 недели 15-25 недели

Тяжелая задержка умственного развития с фактором риска 0,4/Зв0,4/Зв

Тяжелая задержка умственного развития с фактором риска 0,1/Зв0,1/Зв

Отдаленные эффекты облучения

КлассификацияКлассификация::

СОМАТИЧЕСКИЕ: воздействуют на здоровье облученного индивидуума. Это в основном различные виды раков (наиболее часто встречается лейкемия с латентным периодом 2-5 лет, но также рак толстой кишки, легких, желудка …)

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ: воздействуют на здоровье потомков облученного индивидуума. Это мутации, которые приводят к различным порокам развития.

Эпидемиология IВиды Виды

эпидемиологических эпидемиологических исследований облученной исследований облученной

популяциипопуляции

АНАЛИТИЧЕСКИЕДоза облучения измеряется на индивидуальном уровне

«ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ»Доза облучения

реконструируется на уровне группы

Метод «случай-контроль»

Групповые исследования

Эпидемиология II

Облученные популяции: • люди, облученные в результате взрывов атомных

бомб;

• люди, облученные в результате ядерных и радиационных аварий;

• пациенты, облученные в медицинских целях;

• люди, облученные природным излучением

• люди, работающие в атомной промышленности.

Эпидемиология III

Источник наиболее достоверных данных:

облучение высокими дозами /высокие мощности дозы с низкой линейной передачей энергии (ЛПЭ), включая облучение некоторыми радионуклидами {например: йод-131},

внутреннее облучение легких, костей, печени излучением с высокой ЛПЭ.

Эпидемиология IV Недостаточная информация Недостаточная информация ((не так много, меньше, чем не так много, меньше, чем

необходимонеобходимо) ) оо:: Последствиях облучения малыми дозами с низкими мощностями

дозы

• Чтобы обнаружить увеличение от 20% спонтанной заболеваемости раком до 25% (соответствующее облучению ~ 1 Зв) > 1300 человек должно быть изучено;

Последствиях внешнего облучения с высокой ЛПЭ

• (нейтроны) и некоторые радионуклиды; Наличии и влиянии возмущающих факторов

• особенно, если сравниваются различные популяции.

Эпидемиология V Изменение влияния фоновой

заболеваемости раком• Радиационно-индуцируемый рак возрастает на

фиксированный уровень или в соответствии с аддитивной или мультипликативной моделям риска рака?

Например, в каком случае риск выше? • Европейских женщины имеют более высокий

фоновый уровень заболеваемости раком молочной железы, чем японские женщины?

• Курильщики, облученные радоном в домах или в шахтах по сравнению с некурящими людьми?

Пределы обнаружения эффектов в радиационной эпидемиологии

Число людей в изучаемой и контрольной группах

510

-0,1010

1

110

10

210

100

410

10000

310

1000

610 710 810 910 1010 1110

Чернобыльские дозы

ОБЛАСТЬ ВЫЯВЛЯЕМОСТИ

ОБЛАСТЬ НЕВЫЯВЛЯЕМОСТИ

Теоретический предел выявляемости вследствие статистических причин (90% доверительный интервал)

Эф

фе

кти

вн

ая

До

за, м

Зв

Облученные популяцииПопуляцииПопуляции ЧисленностьЧисленностьПережившие А-бомбардировки в Японии 8686 000 000А-испытания: Семипалатинск/Алтай 330 0000 000 Маршалловы острова 2 2 880000Ядерные аварии: Чернобыль-ликвидаторы > 200 000> 200 000

Чернобыль население(>185 кБк /м2 137Cs) 1 500 0001 500 000Челябинск-население 70 00070 000

Медицинские процедуры: низкая ЛПЭ лечение йодом ~ 70 000~ 70 000

флюороскопия грудной клетки 6464 000 000 лечение гемангиомы у детей 14 00014 000

высокая ЛПЭ ангиография (торотраст) 44 220000 лечение Ra-224 2 2 880000

Пренатальное облучение (фетальная радиография, атомные бомбардировки) 6 0006 000Профессиональное облучение: рабочие атомной индустрии 115115 000 000 шахтеры урановых рудников 2121 000 000 рисующие радием 22 550000 радиологи 10 00010 000Природное облучение (Китай, EC, США) несколько несколько 100 000 100 000

Изучаемые популяции (I)

Лейкемия: выжившие после атомных бомбардировок, радиотерапия в целях лечения анкилозирующего спондилита и рака шейки матки, радиологи, работники предприятия «Маяк», проживающие вдоль р.Теча, внутриутробная радиодиагностика (Оксфордские исследования)

Рак легких: выжившие после атомных бомбардировок, урановые и другие шахтеры в Канаде, США, Германии, Швеции и др.

Изучаемые популяции(II) Рак молочной железы: выжившие после атомных

бомбардировок, рентгеноскопия больных туберкулезом, радиотерапия при мастите

Рак щитовидной железы: радиотерапия увеличенного тимуса, стригущий лишай, кожная гемангиома, радиоактивные выпадения на Маршалловых островах, дети, проживавшие недалеко от ЧАЭС во время аварии

Рак печени: Ангиография с использованием торотраста

Остеосаркома: 224Ra (226Ra) лечение, работники, наносящие 226Ra на циферблаты часов.

Выводы Эффекты, вызванные ИИ, могут быть

детерминированными и стохастическими, по времени проявления - немедленными и отложенными, соматическими или генетическими;

Некоторые ткани обладают высокой радиочувствительностью

Каждая ткань характеризуется собственным фактором риска

Для целей радиационной защиты введено понятие эффективная доза облучения, которая включает взвешивающие коэффициенты отдельных органов и тканей в зависимости от их радиочувствительности.