Embed Size (px)
Citation preview
Особенности проведения
клинических испытаний
медицинских изделий обзор опыта США и Европейского Союза
Степанов Алексей Андреевич менеджер по регистрации и контролю качества
Sorin Group*
Конференция ФармМедОбращение
20 октября 2015
Москва
*Материалы доклада не являются позицией компании Sorin Group, а подготовлены докладчиком самостоятельно с использованием официально опубликованных данных.
Знаете ли Вы, что…
Первое в истории документально подтвержденное
клиническое исследование провел шотландский
морской врач Джеймс Линд в 1747 году на борту
корабля «Солсбери».
Он разделил моряков больных цингой на группы,
которые получали разные продукты, напитки или
специи…
Через 6 дней моряки, получавшие лимоны,
выздоровели и могли ухаживать за остальными.
Есть ли различия? Клинические испытания лекарств и медицинских изделий
Статины -вчера Статины -сегодня Статины - завтра
Кардиостимулятор - вчера Кардиостимулятор - сегодня Кардиостимулятор - завтра
I фаза II фаза III фаза IV Фаза
20-50 Цель: определить
допустимые дозировки и
основные нежелательные
эффекты.
>100
Цель: подтвердить режим
дозирования и информацию
и нежелательных реакциях.
>1000
Цель: определить
особенности взаимодействия
лекарственных средств и
уточнить информацию о
нежелательных реакциях.
Цель: получить данные
о безопасности в
долгосрочной
перспективе.
Пилотное (Pilot )
исследование
Осевое (Pivotal)
исследование
Постмаркетинговые
исследования
10-30 -Цель: выявить предварительную
информацию о безопасности и
эффективности.
-Не достаточно для разрешения.
-Разработка контрольных точек,
одготовка необходимыхтренингов.
150-500 -Цель: доказать безопасность и
эффективность и определить
нежелательные реакции.
-Сбор данных о безопасности в
долгосрочной перспективе.
-Остаточные риски.
-Мониторинг безопасности.
-Новые способы клинического
использования.
-Использование off-label.
-Фармакоэкономические исследования.
В цифрах: Клинические исследования медицинских изделий
•Примерная стоимость КИ медицинского изделия в рамках
получения разрешения FDA оценивается [10]
от 1 до 10 млн. долларов США.
•Стоимость участия одного пациента в КИ составляет [5]
от 2,000 до 100,000 долларов США.
•Обзор [15] данных о безопасности и эффективности для 78
процедур PMA для МИ высокого класса риска, используемых в
кардиологии показал, что 65% разрешений на использование от
FDA базировались на одном КИ, включавшем
в среднем 300 пациентов.
• После получения разрешения IDE компаниям производителям
требовался [9] в среднем 21 месяц для проведения
осевого КИ в рамках получения разрешения FDA.
8,6% 17,448
200,151
www.ClinicalTrials.gov на 08 октября 2015
Все КИ
КИ медицинских изделий
Когда необходимы КИ?
Адекватность клинических данных… должна
базироваться: ( Директива 93/42 прил. X)
1.1.1 либо на сопоставлении соответствующей
научной литературы, доступной в настоящее
время для предполагаемого применения МИ…
1.1.2 либо на результатах всех проведенных
клинических исследований…
1.1.3.либо на результатах клинической оценки
комбинированных данных приведенных в
п.1.1.1. и 1.1.2.
1.1a Для имплантируемых медицинских изделий и
медицинских изделий III класса должны быть
проведены клинические испытания, если
должным образом не доказана возможность
полагаться на существующие клинические
данные…
I
класс
КИ PMA
510 (к) II
класс
III
класс
1-9 мес .
IDE
9-36 мес . 12-36 мес .
510 exempt.
Получение разрешения для МИ от FDA (упрощенная схема)
Цель: Оценить безопасность и соответствие МИ
целям (performance) и группе населения, для которого
оно предназначено (EN ISO 14155-1).
т.е. … действовать в соответствии с назначением,
установленным производителем.
Цель: Наиболее объективная оценка безопасности и
эффективности (effectiveness) МИ.
т.е. … обеспечить клинически значимый результат
(см 21 CFR 860.7)
Исследование [14] разработано для оценки
состава и количества эмболического
материала после процедуры ангиопластики
венозного шунта.
22 пациента, неконтролируемое исследование
Исследование [12] разработано для оценки
возможности снижения осложнений,
связанных с дистальной эмболией при
ангиопластике венозного шунта.
800 пациентов, мультицентровое,
рандомизированное исследование
Цели КИ: Разные регуляторные подходы
Разрешение на проведение клинических
исследований
•Клинические испытания могут быть начаты
через 60 дней после уведомления (при
отсутствии возражений) регуляторного
агентства страны (MHRA, AFSSAPS, DIMDI…)
и получения разрешения от этического
комитета (REC, CPP…).
• Клинические испытания МИ могут быть
начаты после разрешения FDA и этического
комитета IRB (Institutional Review Board) через
процедуру IDE (Investigational Device
Exemption) в зависимости от предполагаемого
уровня риска.
Среднее время получения
разрешения IDE по данным опроса
компаний производителей МИ [9] 14 мес.
Пример: Требования Федерального законодательства США
(21 CFR 812) к содержанию файла для получения
разрешения FDA на КИ для медицинского изделия высокого
риска:
1.Название и адрес спонсора.
2.Полный план исследования и информация о ранее
проведенных исследованиях.
3.Описание производства, упаковки, хранения и установки МИ
4.Список исследователей, образец договора с исследователем.
5.Удостоверение, в том, что все исследователи подписали
соглашения со спонсором
6.Информация об этическом комитете, вовлеченном в КИ.
7. Название и адрес всех организаций, в которых возможно
проведение отдельных фаз КИ.
8.Объяснение спонсора в случае продажи МИ.
9.Оценка влияния на окружающую среду.
10. Копия всей сопровождающей документации на МИ.
11. Копии всех форм информированного согласия и
информационных материалов, использованных для их
получения.
12. Любая другая информация по запросу FDA.
Фото: Todd Brinton [5]
Требование к маркировке для медицинских изделий применяемых в рамках КИ в США
Пример: Требование Федерального законодательства
США (21 CFR 812.14) к ведению документации КИ для
медицинского изделия высокого риска: 1.Сохранение всей корреспонденция между спонсором,
исследователем, монитором, IRB и FDA
2. Сохранение документации о поставленных исследователю
изделиях, включая количество, даты, номера партий
3. Детальная информация о МИ, возвращенных спонсору.
4.Подписанный договор с исследователем, включая пункт о
раскрытии финансовой информации
5.Сохранение и репортирование всей информация по
нежелательным явлениям в процессе КИ
6.Любая другая информация по запросу FDA.
Требование к исследованию МИ на примере
Федерального законодательства США:
•Информированное согласие (21 CFR 50).
•Одобрение этической комиссией IRB (21 CFR 56).
• Раскрытие финансовой информации (21 CFR 54).
•Обязательный мониторинг (21 CFR 812).
•Репортирование информации о нежелательных
событиях (21 CFR 812).
•Документация и отчетность (21 CR 812).
• Электронные данные (21 CFR 11).
• Запрет на медицинское применение, продажу и
рекламу (21.CFR 812.43).
•Обязательная маркировка (21 CFR 812.5).
•Возможные ограничения на экспорт (21 CFR 812).
Надлежащая Клиническая Практика (GCP)
- требование к
архивированию
документации для
КИ с
имплантируемыми
МИ в Европе.
15 лет
Выбор конечных точек исследования
• Безопасность и эффективность МИ оценивалась в клиническом исследовании с 233 пациентами с ИМТ* 35 и более.
• Потеря веса и нежелательные явления у экспериментальной группы из 157 пациентов, получавших активную терапию сравнивалась с контрольной группой из 76 пациентов с деактивированным генератором.
• Исследование подтвердило, что после 12 месяцев в экспериментальной группе потеря веса на 8,5% превысила этот показатель в контрольной группе.
• У 52,5% пациентов в экспериментальной группе потеря веса составила по меньшей мере 20% от избыточного значения, а у 38,3% пациентов этот показатель составил по меньшей мере 25%.
• Клиническое исследование не достигло первичной точки, которая была изначально согласована как превосходство в 10% по показателю потери веса по сравнению с контрольной группой.
• Дополнительные согласования значительно увеличили срок получения одобрения к применению.
27% респондентов отмечают значительные
задержки получения разрешения IDE в
связи с несогласием с FDA по
конечным точкам исследования [9].
14.01.2015
FDA одобряет первое МИ для лечения
ожирения [8]
*Индекс Массы Тела
Рисунок: www.accessdata.fda.gov
План…Дизайн…Контроль • EN ISO 14155-2 : План клинических испытаний должен включать в себя…описание вида
планируемых испытаний: сравнительные, с использованием двойного слепого метода, в параллельных группах, с контрольной группой или без нее (с обоснованием выбора)…
•Активный контроль
70 пациентов с аортальным стенозом
были случайным образом
распределены для сравнения транс-
катетерной или «классической»
имплантации митрального клапана [3].
•Плацебо контроль
180 пациентов с остеоартритом коленного
сустава были случайным образом
распределены для артроскопической
обработки , промывания или плацебо
хирургии. Пациентам в группе плацебо
производили разрезы кожи и имитацию
хирургической обработки, без введения
артроскопа [1].
•Sham (неактивное МИ)
Потеря веса и нежелательные
явления у экспериментальной
группы из 157 пациентов,
получавших активную терапию
сравнивалась с контрольной
группой из 76 пациентов с
деактивированным генератором
[8]
Ко
нтр
ол
ьн
ые
груп
пы
С
леп
ой
мет
од
•Двойной слепой метод:
Исследовалось влияние музыкальных тонов определенного
ритма на частоту дыхания и АД у 48 пациентов с артериальной
гипертензией при сахарном диабете. Предполагалось, что в в
экспериментальной группе изделие настроено с параметрами
ожидаемыми оказать терапевтическое воздействие, а в
контрольной группе – без него. Ни пациенты, ни врачи не
знали о параметрах применяемого изделия. Дальнейший
анализ результатов КИ не выявил значимого лечебного
эффекта [7].
•Слепой метод:
Сравнение частоты осложнений после
имплантации разных моделей сосудистых
стентов у 1638 пациентов. Модель стента
известна врачу и неизвестна пациенту. [2]
В 74% исследований были отмечены
положительные результаты хирургических
операций плацебо [16]
При обзоре КИ имплантируемых МИ для
кардиохирургии 14% из них имели
слепой дизайн [15]
Пост-маркетинговые исследования МИ
• Обязательные пост-маркетинговые клинические испытания (post approval studies, PAS) могут быть условием одобрения МИ FDA :
28.09.2011 – FDA одобряет устройство для диафрагмальной стимуляции для лечения бокового амиотрофического склероза при условии проведения пост-маркетингового КИ с набором не менее 60 пациентов и их оценкой на наличие нежелательных явлений каждые 3 месяца в течение 3 лет.
• Наиболее частый [4] результат пост-маркетинговых КИ (53%) - требование FDA изменить информацию в сопровождающей МИ документации.
с 2005 по 2011
FDA требует провести
223 пост-маркетиновых КИ
для 158 МИ [4]
*
Среднее количество
пациентов: 350 [4]
*
В 2008 г. впервые в истории
количество отчетов о
нежелательных явлениях в
FDA для МИ превысило этот
показатель для ЛС.
*
150
пост-маркетинговых КИ, (III
класс риска), проводилось во
Франции на июль 2014 [11]
• Документация клинической оценки должна активно обновляться
данными, полученными в результате пост-маркетинговых
исследований ( Директива 93/42 прил. X)
• Исследования, проводимые после получения CE маркировки
предназначены для ответа на специфичные вопросы о безопасности
… (остаточные риски) при применении МИ по разрешенному
назначению (см. MedDev 2.12-2)
• Клинические исследования медицинских изделий – дорогостоящая и длительная процедура, которая должна проводится с соблюдением научных принципов, законов и строгих этических стандартов.
• КИ играют важную роль в доказательстве безопасности и эффективности медицинского изделия не только в процессе его допуска к медицинскому применению, но и во время его разрешенного обращения.
• Из-за многообразия, присущего медицинским изделиям, клинические исследования существенно отличаются по форме и дизайну.
• Отличие в регулировании КИ в разных странах, может быть весомым фактором для определения стратегии вывода на рынок МИ для глобальных производителей.
Клинические исследования медицинских
изделий за 30 секунд:
1. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. J. Bruce Moseley, M.D., Kimberly O'Malley, Ph.D., Nancy J. Petersen,
Ph.D., Terri J. Menke, Ph.D., Baruch A. Brody, Ph.D., David H. Kuykendall, Ph.D., John C. Hollingsworth, Dr.P.H., Carol M. Ashton, M.D.,
M.P.H., and Nelda P. Wray, M.D., M.P.H.N Engl J Med 2002; 347:81-88July 11, 2002
2. A novel platinum chromium everolimus-eluting stent for the treatment of coronary artery disease. Department of Cardiovascular Diseases,
University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium.
3. A prospective, randomised trial of transapical transcatheter aortic valve implantation vs. surgical aortic valve replacement in operable elderly
patients with aortic stenosis: the STACCATO trial. Department of Cardiothoracic Surgery, Aarhus University Hospital, Skejby, Denmark.
4. Assessing the safety and effectiveness of devices after US Food and Drug Administration approval: FDA-mandated postapproval studies.
JAMA Intern Med. 2014 Nov;174(11):1773-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.4194
5. Biodesign: The Process of Innovating Medical Technologies, Stefanos Zenios, Josh Makower, Paul Yock. Cambridge University Press, 2010
6. Clinical Evaluation of Medical Devices: Principles and Case Studies Karen M. Becker (Editor), John J. Whyte
7. Device-guided breathing as treatment for hypertension in type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, sham-controlled trial.
Landman GW, Drion I, van Hateren KJ, van Dijk PR, Logtenberg SJ, Lambert J, Groenier KH, Bilo HJ, Kleefstra N. JAMA Intern Med. 2013
Jul 22;173(14):1346-50
8. FDA approves first-of-kind device to treat obesity. FDA News Release. Пресс-релиз FDA
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm430223.htm
9. FDA Impact on U.S. Medical Technology Innovation: A Survey of Over 200 Medical Technology Companies. Eucomed, 2010
10. How Will Conducting A Medical Device Clinical Trial Outside The U.S. Impact Your FDA Approval? Janice Hogan
11. Post-approval Studies in France, Challenges Facing Medical Devices. Thérapie (Impact Factor: 0.51). 07/2014; 69(4):313-321.
DOI: 10.2515/therapie/2014051
12. Randomized trial of a distal embolic protection device during percutaneous intervention of saphenous vein aorto-coronary bypass
grafts. Baim DS, Wahr D, George B, et al.Circulation. 2002; 105: 1285–1290.
13. Regulatory Requirements for Clinical Studies of Medical Devices and Diagnostics. Daniel A. Kracov and Lisa M. Dwyer
14. Retrieval and analysis of particulate debris following saphenous vein graft intervention. Webb JG, Carere RG, Virmani R, et al. J Am Coll
Cardiol. 1999;34: 468–475.
15. Strength of Study Evidence Examined by the FDA in Premarket Approval of Cardiovascular Devices. S. Dhruva, L. Bero, R. Redberg JAMA,
302 (24) 2679-85.
16. Use of placebo controls in the evaluation of surgery: systematic review.BMJ 2014;348:g3253
Список использованной литературы и источников данных
