Ca2

+

Glu Gly

FARMACOsostanza che modifica un processo fisiopatologico per produrre un effetto terapeutico

attraverso la interazione con un bersaglio biologico

5-10.000 250 5 1Molecole:

TEMPO DI SVILUPPO DI UN FARMACO

1965 1975 1985 1995

0

2

4

6

8

10

12

14

Anni

PERIODO2000

il target

il composto

- un chimico- una settimana- una molecola

Chimica combinatoriale

- un chimico- un computer- un robot- una settimana - 10.000 molecole

Scoperta di nuovi composti - NCE

Modello Tradizionale

STUDI DI FASE 1

•POPOLAZIONE DI SOGGETTI STUDIATA

– Soggetti sani, adulti, di sesso maschile

– Occasionalmente, donne sane in eta’ post-menopausale oppure sterili

PAZIENTI O VOLONTARI?

REGOLA GENERALE

VOLONTARIO SANO PAZIENTE

STUDI DI FASE 1 STUDI DI FASE 2, 3, 4

ECCEZIONI ALL’USO DEI VOLONTARI SANI NELLA FASE 1

1) tossicita’ del nuovo farmaco• chemioterapici

antiblastici• terapie anti-HIV 2) Pazienti pediatrici

Fase 1 : obiettivi

• coinvolgimento di circa 40 - 50 volontari sani

• valutare la tollerabilita’ del nuovo composto

– reazioni di tipo A• frequenti• prevedibili• solitamente non gravi

• valutare la farmacocinetica

– assorbimento– distribuzione– metabolismo – eliminazione

Fase 1 : obiettivi

•Valutare la farmacocinetica•tipologia di studi

– studi a dose singola – studi a dose singola ascendente– studi a dosi multiple

•parametri valutati– biodisponibilita’

• AUC (concentrazioni nel sangue vs tempo), Cmax, Tmax

– tempo per raggiungere lo steady-state– distribuzione– metabolismo ed escrezione

• via epatica, via renale

Fasi dei trial clinici - Fase I• I trial di fase I sono quelli condotti su nuovi farmaci quando la loro

sicurezza e la loro potenziale efficacia sono state già documentate negli animali.I trial di fase I focalizzano sulla sicurezza del farmaco per accertare che non provochi effetti avversi seri nell’uomo e per studiare come il farmaco viene metabolizzato dal corpo umano.I trial di fase I sono, per lo più, condotti con volontari sani. Questi trial non sono, in genere, randomizzati e nemmeno controllati. Infatti, sono costituiti da una serie di casi in cui ai partecipanti vengono date dosi via via crescenti del farmaco, senza un gruppo di controllo, mentre vengono monitorati con cura dagli investigatori.Oltre ai tipici limiti della serie di casi, il problema di questi trial è che ai primi pazienti della serie vengono date dosi basse, con probabile inefficacia del farmaco, e agli ultimi vengono date dosi elevate che possono risultare tossiche.

SVILUPPO COMPLETO

SVILUPPO CLINICO DEI FARMACI

Il processo attraverso il quale vengono selezionati, tra i composti sperimentali, uno o piu’ che possono diventare un farmaco

mediante la dimostrazione della efficacia, tollerabilita’ e possibilmente del VALORE del composto sperimentale in rapporto alle indicazioni proposte.

Procede attraverso 3 fasi fino alla autorizzazione alla immissione in commercio e successivamente prosegue con la fase 4.

EFFICACIA, TOLLERABILITA’,VALORE

•efficacia: capacita’ di raggiungere l’ obiettivo terapeutico proposto

•tollerabilita’: capacita’ di non provocare effetti non desiderati

•valore: capacita’ di aumentare la aspettativa di vita, di migliorare la qualita’ della vita, di modificare la storia naturale della malattia, di ridurre il consumo di risorse sanitarie

SVILUPPO CLINICO: Obiettivi

•Valutare e documentare l’ efficacia, la tollerabilita’ ed il valore del farmaco nel trattare, prevenire o diagnosticare una malattia

– registrazione

– rimborso

•Bilanciare i benefici verso i rischi

•Confrontare il nuovo farmaco con il “gold standard”

VALORE: cosa è e come lo si misura?

AIFA: Gruppo di Lavoro sull’innovatività dei farmaci

• Valore correlato al grado di Innovazione del nuovo farmaco

Un nuovo trattamento è innovativo quando

offre al paziente benefici maggiori rispetto

alle opzioni precedentemente disponibili

EFFICACIA TOLLERABILITA’

CONVENIENZA PER IL PAZIENTE

VALORE: cosa è e come lo si misura?

AIFA: Gruppo di Lavoro sull’innovatività dei farmaci

• Valore correlato al grado di Innovazione del nuovo farmaco

A.importante

B.moderata

C.modesta

Grado di Innovazione Terapeutica

Modello per graduare l’innovatività terapeutica

di un nuovo farmaco

Tre parametri principali

• Gravità della malattia

• Disponibilità di trattamenti pre-esistenti

• Entità dell’effetto terapeutico

impiego dello strumento AIFA

•classificazione dei farmaci

– ai fini della assegnazione alla fascia di rimborsabilità

– ai fini della contrattazione del prezzo

•valorizzazione dei farmaci che rappresentano

reali innovazioni terapeutiche

Sviluppo del farmaco

• Dossier per la richiesta della AIC - Autorizzazione alla Immissione in Commercio

RCPRiassunto Caratteristiche del Prodotto - RCP

Foglio Istruzioni - FI

Fase II : obiettivi

• trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorati

• dimostrare l’efficacia e la tollerabilita’

• identificare la posologia ottimale

- Dose, via di somministrazione, formulazione

• circa 200 - 1000 pazienti

• centri ospedalieri specializzati o accademici

Fasi dei trial clinici - Fase II

•Dopo aver accertato la sicurezza del farmaco, si procede al trial di fase II.In questa fase, il nuovo farmaco viene dato ad un piccolo gruppo di pazienti (circa una ventina). Lo scopo è quello di stabilire la efficacia a differenti dosi e frequenze di applicazione. I•I trial di fase II forniscono indicazioni ulteriori sulla sicurezza del farmaco. Spesso questi trial non sono randomizzati, in particolare quando gli effetti di un nuovo farmaco possono essere misurati oggettivamente.•Se il farmaco è giudicato inefficace o eccessivamente tossico, nessun trial ulteriore viene condotto.

Fasi dei trial clinici - Fase III

Se il farmaco ha mostrato efficacia ed è risultato tollerabile dai pazienti, si passa al trial di fase III.Quando gli effetti del nuovo farmaco sono valutati con rilievi soggettivi (quali, ad esempio, il livello dei dolore), allora gli investigatori possono ricorrere alla randomizzazione per paragonare l’effetto del farmaco con un placebo, per accertare che gli effetti, rilevati in piccoli gruppi di pazienti, siano dovuti al farmaco e non ad altri fattori.

Pertanto, la maggior parte dei trial di fase III saranno studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) mirati a paragonare l’efficacia del nuovo farmaco con quello già disponibile.

Fasi dei trial clinici - Fase IV

• Un ulteriore gruppo è quello dei trial di fase IV, chiamati anche “trial post marketing” poiché vengono condotti dopo che il farmaco ha ricevuto il permesso di essere commercializzato. Questi studi sono mirati a rilevare effetti avversi in gruppi molto numerosi di pazienti e raramente includono paragoni tra trattamenti.

Numeroo molecole

sintetizzate

6

3.6 2.4

1.21

Screening

Preclinica

Fase I

Fase II

Fase III

AICAutorizzazione all’Immissione in Commercio

~10.000

RISCHI DEL PROCESSO

Scrip Magazine Nov95

motivi di interruzione dei progetti

• Tossicologia 40% • Farmacocinetica 10%• Profilo clinico 25%• Fattori commerciali 25%

COSTI DI SVILUPPO DI UN FARMACO

0

100

200

300

400

500

600

1950 1960 1970 1980 1990 1995

ANNI

Mil. $

2000

fase 2 e 3

800