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Juan-Manuel Anaya, MD, PhDCentro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes
Universidad del RosarioBogotá, Colombia
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por Qué son Importantes?
De la hipótesis a la búsqueda del paradigma
El CREA es un Centro de Medicina TraslacionalDel laboratorio al Paciente y del Paciente al Laboratorio
Generación y divulgación de conocimiento Publicaciones científicas, libros, simposios y congresos
Formación de recurso humano. Pregrado y posgrado Ejecución de Proyectos. Internacionalización
Equipo Médico (Especialistas)
Enfermería
Coordinación de Datos
Coordinación de Análisis
Laboratorio Inmunología
Biología Molecular
Investigadores Básicos
Comité de Ética
Dirección yAdministración
Atención de Pacientes
Asistentes de Investigación
Coordinación Clínica
Publicaciones & Divulgación
Anaya JM & Shoenfeld Y. IMAJ 2005;7:740
AR EAIT
LES SS UV
AR
AR
Autoinmunidad
¿Qué son las enfermedades autoinmunes y cuál es su impacto?
¿Cuáles son las causas? ¿Qué es la Tautología
Autoinmune y cuál es su importancia?
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?
Definición Frecuentes Incurables Costosas Comorbilidad Agrupamiento Tratables
Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune
• La autoreactividad es fisiológica• La enfermedad autoinmune es el proceso
patológico (daño tisular) producido por la pérdida de la tolerancia (autoreactividad patológica)
• Enfermedad causada por la activación de linfocitos T o B, ó ambos.
Electroforesis de Proteínas
Campuzano Maya G. Medicina&Laboratorio 2006;12:47-70.
Daño Tisular en Enfermedad Autoinmune
• Mecanismo celular mediante lisis de la célula blanco por necrosis mediada por perforinas o por apoptosis inducida por Granzima B.
• Mecanismo humoral a través de complejos inmunes, citolisis o fagocitosis de la célula blanco y mediante interferencia de la fisiología celular
SSp-1 SSp-2 CTR
El Síndrome de Sjögren es una Enfermedad Autoinmune
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?
Auto agresión por parte del sistema inmune FRECUENTES. Afectan al 5% de la población
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?
INCURABLES
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?
Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes. Incurables
COSTOSAS
Artritis Reumatoide
US$ 6.000 Paciente/Año
Esclerosis Múltiple
US$ 9.000-17.000 Paciente/Año
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?
Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes. Afectan cerca del 5% de la población Incurables
Costosas. COMORBILIDAD
Enfermedad cardiovascular Infecciones Enfermedades digestivas Osteoporosis Depresión
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?
Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes Incurables Costosas. Comorbilidad AGRUPAMIENTO
Poliautoinmunidad y autoinmunidad familiar.
Agrupamiento de las Enfermedades Autoinmunes
Poliautoinmunidad Autoinmundad Familiar
Anaya JM et al Clin Dev Immunol. 2006 Anaya JM et al. Expert Rev Clin Immunol 2007
Castiblanco J and Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007Rojas-Villarraga A, el al. Autoimmun Rev 2010
Anaya JM. Arthritis Res Ther 2010Anaya JM, Rojas-Villarraga A. La Tautología Autoinmune. 2012
¿Qué son las Enfermedades Autoinmunes y Por qué son Importantes?
Auto agresión por parte del sistema inmune Frecuentes Incurables Costosas Comorbilidad Agrupamiento Tratables
Autoinmunidad
¿Qué son las enfermedades autoinmunes y cuál es su impacto?
¿Cuáles son las causas? ¿Qué es la Tautología
Autoinmune y cuál es su importancia?
¿A quién le da una enfermedad autoinmune?
FenotipoGenotipo
… Medio Ambiente = E (t)
Fenotipo
222EGP sss +=
Fenotipo (P) = Genotipo (G) + Medioambiente (E)
Fisiopatología de las Enfermedades Autoinmunes
Anaya JM. Autoimmun Rev 2014;13:423-6.
Concordancia y Agregación
20-400.22-52-524-57LES
200.13-50-525EM
150.460-1330-50T1D
Familiares No-gemelos
Gemelos Dicigotos
Gemelos Monocigotos
s
Prevalencia en la
población general (%)
Concordancia (%)
Enfermedad
Evidencia Genética de las Enfermedades Autoinmunes
Wandstrat A, Wakeland E. Nature Immunol 2001;2:802-9.
5-100.5-12-43-412-15AR
¿Qué es la Tautología Autoinmune?
En retórica, tautología (del griego ταυτολογία, “decir lo mismo”) es una afirmación obvia.
En lógica, una tautología es una fórmula que resulta verdadera en cualquier interpretación. En autoinmunidad, tautología indica que las enfermedades autoinmunes (EAI) son similares unas a otras.
Vpq = EAI1~EAI2~EAI3
1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos (subfenotipos)3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Factores genéticos comunes9. Influencia de la ancestría en el curso clínico10. Tratamiento similar
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes
La Tautología Autoinmune
1. Preponderancia Femenina
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes
La Tautología Autoinmune
Quintero OL, et al. J Autoimmun 2012;38:J109-19
Subfenotipos compartidos entre las enfermedades autoinmunes
• Clínicos– Artritis no erosiva– Fotosensibilidad– Fenómeno de Raynaud– Alopecia– Depresión– Enfermedad cardiovascular
• Laboratorio– Anticuerpos antinucleares– Factor reumatoide– Anticuerpos anti-Ro
Poliautoinmunidad Autoinmunidad Familiar
Anaya et al Clin Dev Immunol. 2006Anaya et al. Expert Rev Clin Immunol 2007
Castiblanco J and Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007Rojas-Villarraga et al. Autoimmun Rev 2010
Anaya JM. Arthritis Res Ther 2010Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis 2012
Anaya et al. Autoimmune Dis 2012Cárdenas-Roldan et al. BMC Medicine 2013
Semin Arthritis Rheum 2012;41:589-98.
After a mean of 7.9 years of disease, 57.9% of 161 patients still satisfied MCTD classification; 17.3% evolved into SSc, 9.1% into SLE, 2.5% into RA, 11.5% was
reclassified as affected by undifferentiated connective tissue disease, and 1.7% as suffering from overlap syndrome.
Las enfermedades autoinmunes son un espectro, que va desde las formas incompletas o frustras, pasando por formas poco severas y de lenta evolución,
hasta las formas rápidamente progresivas y fatales.
Fisiopatología de las Enfermedades Autoinmunes
Anaya JM. Autoimmun Rev. 2012;11:781-4
Poliautoinmunidad en 1.083 pacientes con cuatro enfermedades autoinmunes
Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis. 2012
LES AR EM ESC
N % N % N % N %
N 335 30.9 304 28.1 154 14.2 290 26,8
Poliautoinmunidad 136 40.6 98 32.2 21 13.6 118 40.7
EAIT 60 17.9 64 21.1 14 9.1 67 23.1
SS 47 14.0 36 11.8 4 2.6 43 14.8
VIT 2 1.3
SAP 48 14.3 8 2.6
CBP 15 5.2
MAS 39 11.6 16 5.3 3 2 28 9.7
Síndrome de Sjogren 33% - 52%Amador-Patarroyo MJ, et al. J Autoimmun. 2012;39:199-205.Lockshin MD, et al. Lupus Sci Med. 2015;2:e000084.
Enfermedad Celíaca 33%Demirezer Bolat A, et al. Digestion. 2015;92:185-91.
Cirrosis Biliar Primaria 32%Gershwin ME, et al. Hepatology 2005;42:1194-202.
Vitiligo 27%Amerio P, et al. Eur J Dermatol. 2010;20:354-8.
Enf. Autoinmune Tiroidea. 14%Boelaert K, et al. Am J Med 2010;123:183.e1-9.
Miastenia Gravis. 13%Mao ZF, et al. Int J Neurosci 2011;121:121-9.
Eclerosis Multiple. 8%Deretzi G, et al. Acta Neurol Scand 2015;131:225-30. Marrie RA, et al. Mult Scler. 2015;21:282-93.
Poliautoinmunidad
La Poliautoinmunidad es Frecuente!
El agrupamiento de las enfermedades autoinmunes no es al azar
Anaya et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2012;43:256-64.
Poliautoinmunidad y Severidad
Algunos informes de mayor severidad
• Severidad compromiso erosivo en pacientes con AR y LES en presencia de anti-CCP
• Incidencia elevada de malignidad hematológica en AR-SS• Niveles bajos de remisión en Miastenia Gravis y EAT• Inicio severo en diabetes Tipo 1 y E. Celiaca• Alta actividad de LES y vasculitis• Mayor severidad del LES y SAF
Christensen et al. Acta Neurol Scand 1995;91:192-5.Valerio et al. Diabetologia 2002;45:1719-22.
Ramos-Casals et al. Medicine (Baltimore). 2006;85:95-104.Chan et al. J Rheumatol. 2008 Jan;35:77-83.
Kauppi et al. Cancer Causes Control 1997;8:201-4.Franco JS, et al. PLoS One. 2014;9:e110242.
Poliautoinmunidad y Severidad
Algunos informes de presentación menos severa
• Expresión clínica leve en EAT y MG• EAI asociadas en SSc definen un subgrupo de menor
severidad• SS o EAT no influyen en la aparición de nefritis lúpica.
Marinó et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:438-43Avouac et al. J Rheumatol 2010;37:608-14
Rojas-Villarraga et al. Lupus 2010 19: 150Franco et al. EULAR 2014
El estudio de la poliautoinmunidad, como un fenotipo extremo, es la mejor aproximación para el estudio inmunogenético de la
autoinmunidad y de los mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes (la tautología autoinmune).
Genes PoliautoinmunesHLA-DRB1, HLA-DQB1, CD226, PTPN22, STAT4, GPR103, TNFAIP3, LRP1/STAT6
Enfermedad Autoinmune Familiar vs. Autoinmunidad Familiar Agregación y Coagregación Autoinmune
¿Cómo se agregan las enfermedades autoinmunes?
1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la
edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune
Amaya-Amaya et al. LACA 2013
Fisiopatología de las enfermedades autoinmunes
Mecanismos comunes Fenotipo en función del
órgano blanco
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune
Luu VP et al. Autoimmunity 2014;47:1-12.Vadasz Z et al FEBS Lett. 2013;587:2074-8.
Yang M, Cell Mol Immunol 2013;10:122-32.Berthelot JM, et al. Joint Bone Spine 2013;80:18-22.
La función reguladora está disminuída en las enfermedades autoinmunes
Singh RP, et al Autoimmun Rev. 2014
La participación de células Th17 es común
El interferón Tipo 1 es un mediador común en autoinmunidad
Ivashkiv LB, Donlin LT. Nat Rev Immunol 2014;14:36-49.Wahren-Herlenius M, Dörner T. Lancet 2013;382:819-31.
1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares
Ecología Autoinmune - Exposoma
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune
Factores Medioambientales
Elemento (s) identificable (s) en el entorno físico, cultural, demográfico, económico, político, normativo o tecnológico que afecta la supervivencia, las operaciones y el crecimiento de un individuo o población:
Agentes físico-químicos. Infecciones. Estilo de vida. Dieta, ejercicio, estrés. Factores sociales. Estrato socioeconómico, familia,
amigos, servicios de salud, empleo. Factores psicológicos. Autoestima, autoconcepto,
relaciones con la familia y amistades, estrés, creencias culturales.
Anaya JM, et al. Front Immunol. 2016;7:139.
Ecología AutoinmuneFactores Medioambientales Compartidos
www.nature.com/clinicalpractice/rheum
7. Agentes medioambientales similares
IgG anti-EBV en pacientes Colombianos
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune
Anaya et al. Autoimmunity. From bench to bedside. 2013
Cirrosis Biliar Primaria
Lupus Eritematoso
Sistémico
Enf. Autoinmunes Tiroideas
Artritis Reumatoide
El Tabaquismo es un Factor Común de Riesgo de Autoinmunidad
Esclerosis Múltiple Brix TH, et al. Arch Intern Med. 2000;160:661-6.
Belbasis L, et al. Lancet Neurol. 2015;14:263-73.Juran BD, et al. Semin Liver Dis. 2014;34:265-72.
Costenbader KH, Karlson EW. Lupus 2006;15:737-45.Di Giuseppe D, et al. Arthritis Res Ther. 2013;15:R56.
Anaya JM, et al. Front Immunol. 2016;7:139.
1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Factores genéticos comunes9. Influencia de la ancestría en el curso clínico10. Tratamiento similar
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune
Artritis Reumatoide
Lupus Eritematoso Sistémico
Síndrome de Sjögren
Correa PA, et al. J Rheumatol 2005 Anaya JM, et al. Genes Immun 2005
Anaya JM et al. Clin Dev Immunol 2006 Mamtani M et al. Ann Rheum Dis 2007
Castiblanco J, Anaya JM. Hum Immunol 2008 Palomino-Morales RJ et al. Genes Immun 2008 Delgado-Vega AM et al. 2009 Anaya JM, et al. J Autoimm 2009
Anaya JM, et al. Autoimmun Rev 2011
HLA-DRB1*0404
TNF-308A
IL1B +3953T#
TAP2*0201
PTPN22 +1858T
NOS3 i4b
HLA-DRB1*0301-DQB1*0201
NFKBIL1 +738T#
CCR5 HHE and HHG*2
BAK1 GCA HaplotypeCCL3L1 CNV
STAT4 rs7574865TTIRAP (MAL) 108L#
ITGAM rs1143679 ACD226 rs763361 T
Genes y Autoinmunidad Muchos son comunes y algunos son específicos para una determinada enfermedad
DR4 OR: 3.9 (2.89-5.27)DRB1*0405 OR:7.2 (3.36-15.27)
DQ2 OR:1.93 (1.09-3.41) DQB1*0201 OR:2.32
(1.12-4.8)
DRB1*0301 OR:3.63 (1.25-10.47)
Alelos HLA comunes a diversas enfermedades autoinmunes en América Latina
Cruz-Tapias et al. Autoimmune Dis. 2012
Artritis ReumatoideColombianosRamírez et al. Clin Exp Rheumatol 2012MexicanosTorres-Carrillo et al. Immunol Lett 2012
Lupus Eritematoso SistémicoColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628.Ramírez et al. Clin Exp Rheumatol 2012ArgentinosOrrú et al. Hum Mol Genet 2009;18:569.
PTPN22 (1858 T) es un Alelo Pleiotrópico Autoinmune en Latino-Americanos
Síndrome de SjögrenColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628.
Diabetes Tipo 1ColombianosAnaya et al. Genes Immun. 2005;6:628-31.BrasilerosChagastelles et al .Tissue Antigens 2010;76:144.Rassi et al. Ann N Y Acad Sci. 2008;1150:282.
VitiligoMexicanosGarcía-Melendez et al. Exp Ther Med 2014
Network and protein-interaction analyses demonstrated converging roles for the signaling pathways of type 1, 2 and 17 helper T cells (TH1, TH2 and TH17), JAK-STAT, interferon and interleukin in multiple autoimmune diseases.
Li YR, et al. Nat Med. 2015;21:1018-27.
1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos3. Poliautoinmunidad4. Coagregación – Autoinmunidad familiar 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Fisiopatología similar 7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Factores genéticos comunes10. Tratamiento similar
Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesLa Tautología Autoinmune
La heterogeneidad de las enfermedades autoinmunes se basa en los resultados epidemiológicos, patológicos y de diagnóstico, pero en realidad, sus mecanismos inmunopatogénicos son similares
La Tautología AutoinmuneConclusiones
La identificación de los mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes mejorará nuestra comprensión de estas enfermedades, facilitará una nueva taxonomía; permitirá predecirlas, prevenirlas y descubrir nuevos blancos terapéuticos.
La Tautología AutoinmuneConclusiones