2016 dhqg ks. công đức cac dcpx va may phat đvpx pet 72016 new

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc 1

CÁC DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ VÀ MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ SỬ DỤNG TRONG GHI HÌNH POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY

NGUYỄN CÔNG ĐỨC

Đơn vị PET-CT và Cyclotron, Bệnh viện Chợ rẫy, 201 B Nguyễn Chí Thanh, Quận 5, Thành phố Hồ Chí Minh.

Email: [email protected]

I. GIỚI THIỆU

Ngày nay có hơn 3.000 hạt nhân được biết và trong số đó xấp xỉ 2.700 là hạt nhân phóng xạ, số còn lại là hạt nhân bền. Hầu hết các hạt nhân phóng xạ sử dụng trong Y học hạt nhân là những đồng vị phóng xạ nhân tạo. Chúng được sản xuất đầu tiên là từ các máy gia tốc và lò phản ứng hạt nhân.

Với sự phát triển các thiết bị ghi hình hiện đại PET/CT, nhiều thông tin chi tiết về quá trình chuyển hóa và giải phẫu của cơ thể được thu nhận trong cùng một lần ghi hình. Để các máy PET/CT này hoạt động, cơ sở cần phải được cung cấp các dược chất phóng xạ hoặc trang bị máy cyclotron, là máy gia tốc vòng tạo ra các đồng vị phóng xạ phát positron có thời gian sống ngắn như Fluor-18 (18F, T1/2=109,7 min), Nitrogen-13 (13N, T1/2=9,96 min), Carbon-11 (11C, T1/2=20,39 min) và Oxygen-15 (15O, T1/2=2,03 min).

Đối với những hạt nhân phóng xạ có thời gian sống quá ngắn chỉ có thể sử dụng tại chính nơi có máy gia tốc hay lò phản ứng, chúng không thể được cung cấp cho những nơi xa vì phân rã nhanh. Vì thế, đối với những cơ sở xa, còn có nguồn hạt nhân phóng xạ thứ cấp, đó là những hạt nhân phóng xạ có thời gian sống ngắn được tách chiết từ những máy phát đồng vị phóng xạ, trong đó những đồng vị mẹ có thời gian sống dài được nạp vào hệ thống máy phát phóng xạ và phân rã thành những đồng vị phóng xạ con như các máy phát đồng vị phóng xạ 82Sr/82Rb, 68Ge/68Ga.

II. CÁC HẠT NHÂN PHÓNG XẠ SẢN XUẤT TỪ MÁY GIA TỐC.

II.1. Các hạt nhân phóng xạ có thời gian sống ngắn.

Ngày nay, việc phát triển các hạt nhân phóng xạ với thời gian sống ngắn và sử dụng chúng trong lâm sàng được quan tâm đáng kể là nhờ có các hệ thống ghi hình positron emission tomography (PET). Các hạt nhân phóng xạ then chốt là 11C, 13N, 15O và 18F phân rã bằng việc phát xạ positron, tạo ra bức xạ photon 511 keV do hủy cặp.


Bảng 1: Các hạt nhân phóng xạ sử dụng để tổng hợp các dược chất phóng xạ dùng ghi hình PET.

Hạt nhân phóng xạ

Thời gian bán phân

rã (T1/2)

Phát điện tử Phát photon

Phản ứng hạt nhân

Hoạt độ phóng xạ

riêng tối đa (TBq/µmol)

Kiểu phân

rã

Năng lượng cực đại,

(MeV)

Năng lượng trung bình

(MeV)

Xác suất (%)

Kiểu phân

rã

Năng lượng (MeV)

Xác suất (%)

Carbon-11 (11C)

20,39 min

β+ 0,9601 0,3856 99,76 0,511 199,5

14N(p,)11C 11B(p,n)11C 10B(d,n)11C

341 TBq/µmol

(9220 Ci/µmol)

Nitrogen-13 (13N)

9,96 min

β+ 1,1985 0,4918 99,80 0,511 199,6 16O(p,)13N

12C(d,n)13N

700 TBq/µmol

(18900 Ci/µmol)

Oxygen-15 (15O)

2,03 min

β+ 1,7319 0,7352 99,9 0,511 199,8

14N(d,n)15O 15N(p,n)15O 16O(p,d)15O

3394 TBq/µmol

(91730 Ci/µmol)

Fluor-18 (18F)

109,7 min

β+ 0,6335 0,2498 96,7 0,511 193,5

18O(p,n)18F 16O(3He,p)18F 20Ne(d,)18F

63,4 TBq/µmol

(1710 Ci/µmol)

II.1.1. Fluor-18

Fluor-18 có thời gian bán rã vật lý là 109,7 phút, về cơ bản có 2 loại bia được sử dụng trong máy gia tốc để sản xuất hai dạng hóa học khác nhau của 18F. Bia dạng khí để sản xuất 18F dưới dạng khí fluor ái điện tử ([18F]F2), bia dạng lỏng để sản xuất 18F dưới dạng ion florua ái nhân (18F–) và được sản xuất bởi phản ứng 18O(p,n)18F với bia chiếu xạ là nước làm giàu oxygen-18 H2

18O. 18F được thu lại dưới dạng ion 18F– từ nước bằng cách cho hỗn hợp đi qua một cột chứa nhựa amoni bậc bốn QMA, và nước H2

18O có thể được tái sử dụng. Fluor-18 được sử dụng chủ yếu để tổng hợp 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) dùng chủ yếu trong ghi hình cho nhiều dạng của khối u, và hiện tại Na18F cũng được sử dụng rộng rãi cho ghi hình xương.

II.1.2. Carbon-11

Carbon-11 có thời gian bán rã vật lý là 20,39 phút và có thể được sản xuất bởi các phản ứng hạt nhân 14N(p,α)11C, 10B(d,n)11C và 11B(p,n)11C. Phản ứng hạt nhân tiêu biểu 14N(p,α)11C được thực hiện bằng cách bắn phá hạt nhân lên hỗn hợp của 14N2 + 1-2,5 % O2 để tạo ra 11CO2 và lên hỗn hợp 14N2 + 5 % H2 để tạo 11CH4.

11CO, 11CO2 và 11CH4 thông thường là những tiền chất cho việc điều chế các hợp chất hữu ích về mặt lâm sàng khác nhau, chẳng hạn như [11C]Palmitate cho hình ảnh tưới máu cơ tim bằng PET, [11C]Acetate ghi hình sự chuyển hóa oxi hóa trong tim, [11C]Methionine trong vận chuyển amino acid, khối u.


II.1.3. Nitrogen-13

Nitrogen-13 có thời gian bán rã vật lý là 9,96 phút và thường được sử dụng dưới dạng 13NH3, được sản xuất bởi phản ứng hạt nhân 16O(p,α)13N hoặc 13C(p,n)13N.

Trong sản xuất [13N]Ammonia, phản ứng 16O(p,α)13N được thực hiện trên bia nước + 5 mmol ethanol (0,28 mL ethanol USP trong 1 L nước cất tiêm truyền) được chiếu xạ với proton 12 MeV. 13NH3 dưới dạng ion 13NH4

+ được sử dụng chủ yếu cho ghi hình tưới máu cơ tim trên máy PET. 13NH3 cũng được sử dụng để đánh dấu glutamine và asparagine để đánh giá khả năng sống còn của mô.

II.1.4. Oxygen-15

Oxygen-15 có thời gian bán rã vật lý là 2,03 phút và được sản xuất bởi phản ứng 14N(d,n)15O bằng việc chiếu xạ deuteron lên khí nitơ hoặc bởi phản ứng 15N(p,n)15O bằng cách bắn phá proton lên bia làm giàu 15N. 15O2 sau đó được đi qua than hoạt tính được nung ở 600oC để chuyển đổi nó thành C15O và C15O2, sau đó được sử dụng cho đánh dấu các hemoglobin và các khảo sát lâm sàng ở phổi và tim.

Nước oxygen-15 H215O được chuẩn bị bằng cách pha trộn bia N2 với khí H2 và sau khi

chiếu xạ xong, hỗn hợp sẽ được đi qua chất xúc tác palladium ở 175oC. Hơi nước oxygen-15 được bắt giữ trong dung dịch nước muối sinh lý, lọc vô trùng qua màng lọc millipore 0,22µm và thường được sử dụng cho các nghiên cứu tưới máu não và tưới máu cơ tim.

II.2. Phân rã positron của các hạt nhân phóng xạ

Sự phân rã positron (β+) xảy ra trong các hạt nhân phóng xạ thiếu các neutron, một positron được phát ra đồng thời với một neutrino electron (e). Cơ sở của sự phân rã positron (β+) là sự chuyển đổi một proton thành một neutron.

enp

Phân rã positron của các hạt nhân phóng xạ này được mô tả như sau:

e

e

e

e

OF

NO

CN

BC

101889

189

81577

158

71366

137

61155

116

III. CÁC DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ SỬ DỤNG TRONG GHI HÌNH PET.

Chúng tôi trình bày khái quát quá trình tổng hợp một số dược chất phóng xạ được sử dụng rộng rãi hiện nay trong ghi hình PET.


Bảng 2: Các chất đánh dấu và dược chất phóng xạ sử dụng cho PET.

Chất đánh dấu Tên hóa học Ứng dụng

Các chất đánh dấu với [15O]

[15O]H2O nước [15O] Lưu lượng máu.

[15O]CO carbon monoxide [15O] Thể tích máu.

[15O]O2 oxygen [15O] Sự tiêu thụ oxygen.

Các chất đánh dấu với [11C]

[11C]Acetate Acetate [11C] Sự chuyển hóa oxi hóa trong tim.[11C]Choline [N-methyl-11C](2-hydroxyethyl)

trimethylammoniumSự chuyển hóa Choline, Khối u.

[11C]Methionine Vận chuyển Amino acid, Khối u.

[11C]Metomidate O-[methyl-11C]-(R)-1-(1-phenethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid methyl ester

Hoạt tính 11-hydroxylase trong mô vỏ thượng thận.

[11C]Palmitate Sự chuyển hóa acid béo trong tim.

[11C]Raclopride Các cơ quan cảm nhận Striatal dopamine D2 trong não.

[11C]PIB Chẩn đoán bệnh Alzheimer và sự hiện diện của mảng beta-amyloid.

Các chất đánh dấu với [18F]

[18F]FBPA 4-dihydroxyboryl-2-[18F]fluoro-L-phenylalanine

Vận chuyển Amino acid, chất mang boron cho BNCT.

[18F]FDG 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG)

Sự chuyển hóa Glucose.

[18F]FDOPA 4,5-dihydroxy-2-[18F]fluoro-L-phenylalanine

Thần kinh nội tiết, U não.

[18F]Fluoride Sodium [18F]fluoride Ghi hình xương.

[18F]FTHA 14(R,S)-[18F]fluoro-6-thia-heptadecanoic acid

Chuyển hóa axit béo.

[18F]FLT 3'-Deoxy-3'-18F-fluorothymidine ([18F]FLT)

Sự phát triển của tế bào ung thư.

[18F]FET O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine ([18F]FET)

Chẩn đoán ung thư.

[18F]FES 16-[18F]fluoro-17β-Estradiol (16-[18F]FES)

Ghi hình ung thư vú.

Các chất đánh dấu với [13N]

[13N]H3 Ammonia ([13N]H3) Lưu lượng máu. 13N2 Nitrogen (13N2) Lưu lượng máu.


Máy gia tốc Cyclone® 18/9 IBA, Bỉ. (Proton 18 MeV/deuteron 9 MeV).

Máy gia tốc Cyclone® 30 (30 MeV) IBA, Bỉ.

Máy gia tốc Kotron 13. KIRAMS, Korea. (13 MeV).

Máy gia tốc PETtrace. GE Healthcare. (Proton 16,5 MeV/deuteron 8,4 MeV).

Máy gia tốc MINItrace, GE Healthcare. USA. (9,6 MeV)

Máy gia tốc Eclipse HP, Siemens. USA. (11 MeV)

Hình 1: Các loại máy gia tốc sản xuất các đồng vị phóng xạ phát positron.

Hệ tổng hợp tự động FASTlab. (GE Healthcare).

Hệ tổng hợp tự động [18F]FDOPA. SynChrom F2 (Raytest- Germany).

Hệ tổng hợp tự động Explora FDG4 (Siemens, USA).

Hệ tổng hợp tự động [18F]FDG (IBA, Bỉ).

Hình 2: Các hệ tổng hợp hóa học tự động để tổng hợp các dược chất phóng xạ.


III.1. Các dược chất phóng xạ đánh dấu với Fluor-18.

III.1.1. Tổng hợp 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG). 18F-Fludeoxyglucose: 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) là một chất tương tự như

đường glucose và là một dược phẩm phóng xạ quan trọng được đánh dấu với một nguồn phát positron. Tiền chất là mannose triflate (1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethanesulfonyl- beta -D-mannopyranose).

Quá trình tổng hợp như sau: [18F–]Fluoride được sản xuất bằng cách chiếu xạ nước làm giàu Oxygen-18, H2

18O với độ giàu của Oxygen-18 là 97%, trong thân bia bằng tantalum qua phản ứng hạt nhân 18O(p,n)18F, dùng proton 11 MeV từ máy gia tốc Eclipse HP với cường độ dòng tại bia là 60 µA và thể tích của bia nước làm giàu là 2,4 mL. Bia nước sau khi chiếu xạ được chuyển vào cột trao đổi anion dạng carbonate (Sep-Pak® Light Accell Plus QMA cartridge), tại đây ion [18F–]Fluoride được giữ trên cột và sau đó được tách bởi dung dịch potassium carbonate 0,5 M và được chuyển vào bình phản ứng của hệ tổng hợp Explora FDG4. Quá trình tổng hợp diễn ra khoảng 45-50 phút.

Quá trình tổng hợp [18F]FDG được tóm tắt theo sơ đồ ở hình 3.

Hình 3: Tổng hợp [18F]FDG bằng phản ứng thay thế ái nhân.

III.1.2. Tổng hợp 2-[18F]fluoroestradiol ([18F]FES):

2-[18F]fluoroestradiol có ái lực cao với thụ thể estrogen và nó cũng liên kết với hormone giới tính gắn kết globuline.

Tổng hợp [18F]FES đã được báo cáo năm 1984 bởi Kiesewetter và cộng sự. [18F]FES được tổng hợp bằng cách thay thế ái nhân 3,16β-bis (trifluoromethene-sulfonyloxy)-estrone dùng [18F]fluoride tetrabutylammonium, tiếp theo là thủy phân và khử xeton.

Sau này Tewson phát triển quy trình mới, trong đó sự thay thế ái nhân của [19F]fluoride trực tiếp dẫn đến [18F]FES. Sử dụng 3-O-methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE) làm tiền chất (Tewson TJ. 1983).

Tổng hợp [18F]FES (Hình 4) dựa vào tiền chất MMSE có thể đưa đến hiệu suất hoá phóng xạ từ 30 đến 45% với hoạt độ phóng xạ riêng khoảng 37 GBq/µmol (1,0 Ci/µmol), thời gian tổng hợp 60 đến 120 phút. Một hệ tổng hợp tự động được phát triển bởi Romer với cùng phương pháp tổng hợp [18F]FES có thể cung cấp hiệu suất hoá phóng xạ 50% trong 50 phút (Romer et al. 1999).


Hình 4: Tổng hợp 16α-[18F]Fluoroestradiol ([18F]FES). Tiền chất là 3-O-Methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE).

III.1.3. Tổng hợp 6-[18F]Fluoro-L-DOPA (18F-FDOPA):

Năm 1973, Firnau và đồng nghiệp đã báo cáo việc tổng hợp 5-[18F]Fluoro-DOPA (Firnau et Al. 1973). Tuy nhiên, sự chuyển hoá hợp chất đánh dấu này được gia tăng do nguyên tử fluor giống với các nhóm hydroxyl của FDOPA. Do đó, 6-[18F]Fluoro-L-DOPA được phát triển và lần đầu tiên việc ghi hình PET cho não dùng [18F]FDOPA được thực hiện trong năm 1984 để hình dung các tế bào thần kinh dopamineric trong hạch nền. Một số phương pháp đã được phát triển để tổng hợp [18F]FDOPA. Phản ứng radiofluorine hóa ái điện tử bằng cách khử thiếc hóa destannylation tiền chất FDOPA. Tiền chất để tổng hợp 6-[18F]Fluoro-L-DOPA là 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl-3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester) hoặc 6-Fluoro-L-DOPA hydrochloride.

Fluorine hóa tiền chất trong dung môi Freon có thể được thực hiện bằng khí [18F]F2 trực tiếp hoặc thuốc thử acetylhypofluorite, [18F]CH3COOF. Nhóm trimethylstannyl (Sn(CH3)3) được thay thế bởi nguyên tử 18F. Nhóm alkyl (tertiary butyl và ethyl) trong tiền chất bảo vệ các nhóm hydroxyl và cacboxyl trong khi fluorine hóa.

Cuối cùng, sau khi loại bỏ axit (khử bảo vệ) của các nhóm bảo vệ bằng hydro bromua (HBr), FDOPA có thể được tạo ra.

Tinh chế bằng sắc ký lỏng cao áp (HPLC) là cần thiết để đạt được độ tinh khiết hoá phóng xạ và hóa học cao. Hiệu suất tổng hợp sau khi hiệu chỉnh phân rã phóng xạ đạt 20-30% và hoạt độ phóng xạ riêng khoảng 37 GBq/µmol (1,0 Ci/µmol) ở thời điểm kết thúc tổng hợp (EOS).

Phương pháp ái nhân bằng cách sử dụng ion [18F–] fluoride đang được phát triển và có thể có khả năng cung cấp một hiệu suất cao hơn và một hoạt độ phóng xạ riêng cao hơn.

Hình 5: Tổng hợp 6-[18F]Fluoro-L-DOPA. Tiền chất (1): 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl-3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester). Sản phẩm trung gian đã fluor hóa (2) sẽ được thủy phân để tạo thành 6-[18F]Fluoro-L-DOPA (3).


III.1.4. Tổng hợp 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT:

Sự tổng hợp [18F]FLT lần đầu tiên được báo cáo năm 1991, nhưng hiệu suất hoá phóng xạ thấp, điều này ngăn cản việc ứng dụng lâm sàng hợp chất này. Sau đó, Grierson và Shields báo cáo những cải tiến trong quá trình tổng hợp FLT (Grierson and Shields 2000). Kể từ đó, một số các tiền chất và các qui trình đánh dấu khác nhau đã được đánh giá để nâng cao hiệu suất đánh dấu và độ sạch hoá phóng xạ. Qui trình tổng hợp hóa phóng xạ [18F]FLT đáng tin cậy nhất bao gồm một qui trình 3 bước đơn giản dựa trên một tiền chất nosylate bảo vệ là 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl- 3’-O-nosyl-thymidine. Phản ứng fluor hóa liên quan đến việc thay thế nhóm 3-O-nosyl với [18F]florua và sản phẩm trung gian đánh dấu 18F, mà sau khi thủy phân tạo ra [18F]FLT (Hình 6). Hiệu suất hoá phóng xạ cuối cùng của FLT thay đổi (10-40%) và phụ thuộc vào khối lượng của tiền chất và kryptofix sử dụng. Lượng tiền chất tăng có thể mang lại hiệu suất đánh dấu cao hơn, nhưng cũng có thể làm tăng các tạp chất hóa học trong sản phẩm. Có thể thấy là kryptofix đóng một vai trò rất quan trọng và bằng cách điều chỉnh cẩn thận tỷ lệ phân tử tiền chất/kryptofix sẽ có thể thu được hiệu suất đánh dấu cao hơn cùng với các bẩn hóa học là tối thiểu. Tinh chế bằng HPLC để giảm các tạp chất hóa học. Gần đây, Oh và cộng sự (Oh et al. 2004) báo cáo một phương pháp mới, hoàn toàn tự động để tổng hợp FLT với hiệu suất hoá phóng xạ đạt 50 %, bằng cách cải tiến hệ tổng hợp FDG và quá trình chỉ sử dụng các dung dịch một lần dành riêng cho tổng hợp FLT trên hệ thống cải tiến này.

Hình 6: Tổng hợp 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT. Tiền chất: 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl-3’-O-nosyl-thymidine. Sản phẩm trung gian được thủy phân acid để tạo thành [18F]FLT.

III.1.5. Tổng hợp [18F]FMISO:

Năm 1986, Jerabeck và đồng nghiệp (Jerabeck et al. 1986) lần đầu tiên báo cáo tổng hợp fluoronitroimidazoles. Sau đó, năm 1989 Grierson và đồng nghiệp đề xuất qui trình tổng hợp FMISO 2 bước với hiệu suất cao (40 % ở thời điểm kết thúc bắn phá hạt nhân-EOB) và độ tinh khiết cao với hoạt độ phóng xạ riêng khoảng 37 TBq/mmol. Bước đầu tiên liên quan đến việc tổng hợp tác nhân fluoroalkyl hóa [18F]epifluorohydrin, mà sau đó phản ứng với 2-nitroimidazole để tạo ra FMISO. Dùng HPLC tinh chế để có được độ tinh khiết hoá phóng xạ cao. Những cải tiến tiếp tục được báo cáo với việc làm tăng hiệu suất đánh dấu. (Patt et al. 1999; Kamarainen et al. 2004). Phương pháp thực tế nhất là dựa trên việc thay thế ái nhân của nhóm tách rời tolysate bởi [18F]florua lên tiền chất được bảo vệ tetrahydropyranyl 1-(2’-nitro-1'-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-toluenesulfonylpropanediol (NITTP), tiếp theo là quá trình thủy phân các nhóm bảo vệ (Hình 7). Một hệ tổng hợp tự động [18F]FMISO bằng phương pháp này khi sử dụng HPLC hoặc Sep-Pak dùng để tinh chế các radiotracer cũng đã được báo cáo. Thời gian tổng hợp là 50 phút. Hiệu suất hoá


phóng xạ thu được khi sử dụng NITTP là 40%, với độ sạch hoá phóng xạ là 97% và hoạt độ phóng xạ riêng khoảng 34 TBq/mmol.

Hình 7: Tổng hợp [18F]Fluoromisonidazole (FMISO) (3): Phản ứng fluor hóa tiền chất NITTP (1), sản phẩm trung gian (2) được thủy phân để cho ra sản phẩm thuốc cuối cùng.

III.2. Các dược chất phóng xạ đánh dấu với carbon-11

III.2.1. Tổng hợp 11C-Sodium Acetate: 11C-Sodium acetate được điều chế bằng phản ứng của thuốc thử Grignard, methyl

magnesium bromide trong diethyl ether. Sau khi phản ứng, sản phẩm được thủy phân với nước hoặc dung dịch axit, tiếp theo là được tinh chế thêm nữa bằng cách sử dụng phương pháp chiết xuất dung môi hoặc trao đổi ion. Dung dịch được lọc qua màng lọc 0,22 µm. 11C-acetate đã được tìm thấy là bền ở pH từ 4,5 - 8,5 trong vòng 2 giờ ở nhiệt độ phòng. Hiệu suất tổng thể là khoảng 75 %. Nó được sử dụng để đo mức tiêu thụ oxy (sự trao đổi chất oxy hóa) trong tim, bởi vì enzym tổng hợp acetyl CoA chuyển 11C-acetate thành acetyl coenzyme A sau khi hấp thụ ở cơ tim, sau đó được chuyển hóa thành [11C]CO2 trong chu trình acid tricarboxylic.

III.2.2. Tổng hợp L-[S-methyl-11C]methionine:

Acid amino L-Methionine, đánh dấu với 11C ở vị trí methyl, đã được sử dụng cho ghi hình não đối với các khối u ở não. Việc sản xuất liên quan đến việc alkyl hóa lên lưu huỳnh ái nhân bởi phản ứng của [11C] methyl iodide với S-benzyl-L-homocysteine trong sự hiện diện của amoniac lỏng và natri, thể hiện ở sơ đồ hình 8 (Långström và Lundqvist 1976). Sử dụng HPLC pha ngược để tách hỗn hợp phản ứng, sử dụng đệm phosphate để chiết sản phẩm cuối cùng L-[S-methyl-11C] methionine.

Sự hấp thụ L-[S-methyl-11C]methionine phản ánh một số quá trình bao gồm việc vận chuyển, tổng hợp protein và chuyển methyl.

Hình 8: Sơ đồ tổng hợp L-[S-methyl-11C]methionine (2). Tiền chất S-benzyl-L-homocysteine (1).


III.2.3. Tổng hợp [O-methyl-11C]Raclopride:

Raclopride là thuốc đối kháng thụ thể dopamine D2 và là một trong những công cụ thăm dò hình ảnh neuroreceptor sử dụng rộng rãi nhất. Raclopride được đánh dấu với 11C bởi O-methyl hóa sử dụng [11C] methyl iodide, sơ đồ tổng hợp trong hình 9. Các tiền chất đối hình lưu huỳnh tinh khiết ((S)-O-Desmethylraclopride) trong DMSO phản ứng với [11C]CH3I trong sự hiện diện của sodium hydroxide. Sản phẩm thuốc tinh khiết [11C]Raclopride, thu được sau khi sử dụng HPLC pha ngược để tách hỗn hợp phản ứng và bằng cách sử dụng cột C-18, acid phosphoric 10 mM, và acetonitrile (70:30 v/v) như là dung môi tách. Phần có chứa [11C] raclopride sau đó được bốc hơi để loại bỏ acetonitrile, tái lập lại công thức trong nước muối sinh lý, và khử trùng bằng màng lọc vô trùng.

Hình 9: Tổng hợp [11C] Raclopride.

III.3. Các dược chất phóng xạ đánh dấu với nitrogen-13.

Sản xuất 13NH3

Nitrogen-13 được điều chế trong máy gia tốc thông qua các phản ứng hạt nhân 16O(p,α)13N hoặc 13C(p,n)13N. 13NH3 hình thành được thu nhận bởi một hệ thống khí tuần hoàn và được bẫy trong một dung dịch nước có tính axit. Sau khi dung dịch này được đưa lên môi trường kiềm, 13NH3 được chưng cất vào trong một dung dịch nước muối sinh lý có tính axit nhẹ và sau đó được cho qua một phin lọc millipore. Việc sản xuất 13NH3 được thực hiện trong điều kiện vô trùng, không chứa chất gây sốt. Độ tinh khiết hoá phóng xạ, được xác định bằng sắc ký khí - lỏng, thường là 97 % 13NH3, 0,3 % CHPNH2, và 2 % không xác định.

Dung dịch được cho qua màng lọc 0,22 µm và giữ pH khoảng 4,5 - 7,5. Cục Quản lý Dược và Thực phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt sử dụng 13NH3 để đo tưới máu cơ tim và não.

IV. CÁC MÁY PHÁT ĐỒNG VỊ PHÓNG XẠ.

IV.1. Máy phát đồng vị phóng xạ 82Sr/82Rb.

Cardiogen-82® là máy phát đồng vị phóng xạ Strontium-82/Rubidium-82 (82Sr/82Rb), chứa Strontium-82 (82Sr) đã được sản xuất từ máy gia tốc bằng cách bắn phá proton lên hạt nhân molybdenum Mo(p,spall)82Sr hoặc bởi phản ứng 85Rb(p,4n)82Sr và được hấp thụ trên cột oxid thiếc trong một hệ thống che chắn bằng chì.

Đồng vị phóng xạ Rubidium-82 (82Rb, T1/2=75 s) được sản xuất bởi sự phân rã của đồng vị phóng xạ Strontium-82 (82Sr, T1/2=25 d).

Hoạt độ phóng xạ của dung dịch tiêm 82RbCl vô trùng, không chứa chất gây sốt thu được trong mỗi lần tách chiết bằng dung dịch NaCl 0,9% sẽ phụ thuộc vào hoạt độ phóng xạ của đồng vị mẹ 82Sr nạp vào trong máy phát.

Dung dịch tiêm 82RbCl có thể được chiết sau mỗi 10-15 phút với hiệu suất chiết đạt tối đa.


Hiệu suất chiết cao ở tốc độ dòng chảy cao, khi chiết với tốc độ 50 mL / phút, dung dịch chiết của máy phát đồng vị phóng xạ chứa không quá 0,74 MBq 82Sr và không quá 7,4 MBq 85Sr trên 37 MBq dung dịch tiêm 82RbCl và không quá 1 microgram thiếc trên mỗi mL dung dịch chiết.

Máy phát đồng vị phóng xạ có thời gian sử dụng 8 tuần.

Dung dịch tiêm rubidium clorua (82RbCl) là một tác nhân ghi hình tưới máu cơ tim trên máy PET rất hữu hiệu trong việc phân biệt cơ tim bình thường và bất thường ở những bệnh nhân nghi ngờ bị nhồi máu cơ tim.

Hình 10: Máy phát đồng vị phóng xạ 82Sr/82Rb

IV.2. Máy phát đồng vị phóng xạ 68Ge/68Ga.

IV.2.1. Sản xuất đồng vị phóng xạ Germanium-68 (68Ge).

Đồng vị phóng xạ Germanium-68 (68Ge, T1/2=270,95 d) được sản xuất từ máy gia tốc với năng lượng proton từ 12 MeV tới 30 MeV, thông qua các phản ứng:

69Ga(p,2n)68Ge natZn(a,x)68Ge natGa(p,x)68Ge

IV.2.2. Đồng vị phóng xạ 68Ga.

Trong tự nhiên, Gallium có 2 đồng vị bền là 69Ga (độ phổ biến là 60,11%) và 71Ga (độ phổ biến là 39,89%). 69Ga được chiếu xạ trên máy gia tốc để sản xuất đồng vị 68Ge, đồng vị này được dùng để sản xuất máy phát đồng vị phóng xạ 68Ge/68Ga.

Trong máy phát đồng vị phóng xạ 68Ge/68Ga, 68Ge sẽ phân rã thành đồng vị phóng xạ con Gallium-68 (68Ga, T1/2=67,71 min), tiếp theo 68Ga sẽ phân rã thành đồng vị bền 68Zn. 68Ga là đồng vị phát positron với năng lượng cực đại là 1,899 MeV xác suất 87,7% và bức xạ photon 511 keV do hủy cặp, xác suất 177,8 %.

Sử dụng 68Ga trong việc đánh giá tính toàn vẹn hàng rào máu não cũng như việc định vị các khối u trong ghi hình PET.

Hình 11: Sơ đồ phân rã của 68Ga.


Bảng 3: Các đồng vị của Gallium, thời gian bán rã vật lý và bức xạ tương ứng.

Các đồng vị của Gallium Thời gian bán rã

Phân rã bức xạ

1 Gallium-66 9,49 h β+ 2 Gallium-67 3,26 d γ 3 Gallium-68 67,71 min β+ 4 Gallium-69 Bền 5 Gallium-71 Bền 6 Gallium-72 14,1 h β—

IV.2.3. Máy phát đồng vị phóng xạ 68Ge/68Ga.

Máy phát đồng vị phóng xạ 68Ge/68Ga là một hệ thống dùng để chiết đồng vị phóng xạ 68Ga, phát positron (β+) từ hạt nhân mẹ 68Ge. 68Ge được hấp thụ trên cột thủy tinh có chứa chất hấp thụ. Cột máy phát được đặt trong hệ thống che chắn bằng tungsten. Sử dụng dung dịch chiết HCl để tách 68Ga ra khỏi đồng vị mẹ 68Ge. Với thời gian bán rã vật lý của 68Ge là 271 d, máy phát đồng vị có thể được sử dụng trong thời gian 9 tháng.

Máy phát đồng vị 68Ge/68Ga Cyclotron Co Ltd, Obninsk, Nga.

Máy phát đồng vị 68Ge/68Ga IGG100 Eckert & Ziegler Eurotope GmbH

Máy phát đồng vị 68Ge/68Ga - Australian Nuclear Science and Technology

Organisation (ANSTO)

IDB Holland BV – iThemba Netherlands

Hình 12: Một số máy phát đồng vị phóng xạ 68Ge/68Ga.


1. Tay nắm; 2. Phần che chắn bên trên; 3. Phần vỏ che chắn phía trên; 4. Catheter đường vào của dung dịch chiết; 5. Nút bịt; 6. Dây nối thêm; 7. Nút giữ catheter;

8. Nút có lỗ xuyên; 9. Cột của máy phát đồng vị; 10. Phần thân che chắn; 11. Phần che chắn bên dưới; 12. Phần vỏ che chắn phía dưới; 13. Catheter đường ra của sản phẩm chiết;

Hình 13: Cấu trúc điển hình của một máy phát đồng vị 68Ge/68Ga.

Bảng 4: Các đặc trưng kỹ thuật của máy phát đồng vị 68Ge/68Ga:

Máy phát đồng vị phóng xạ 68Ge/68Ga.

Hãng sản xuất

Cyclotron Co Ltd, Obninsk, Cộng hòa Liên

bang Nga

IGG100 Eckert & Ziegler Eurotope GmbH

Australian Nuclear Science and Technology

Organisation (ANSTO)

IDB Holland BV

– iThemba Netherlands

Chất hấp thụ Titanium Oxide Titanium Oxide Gốm Ti-Zr - Bẩn Gemanium 0,01 % 0,001 % Không phát hiện < 0,002 % Các bẩn khác (Pb, Zn, Al, Ni,Cu)

5-150 ppm <2 ppm - -

Nồng độ acid để tách chiết 68Ga

HCl 0,1M HCl 0,1M 0,5 M KOH/NaOH

HCl 0,6M

Hiệu suất chiết: ~75% >75% 65,7 – 72 % 80% Hoạt độ phóng xạ: 370 MBq,

740 MBq, 1110 MBq, 1480 MBq,

1850 MBq và 3700 MBq.

370 MBq, 740 MBq, 1110 MBq, 1480 MBq, 1850 MBq,

(và 3700 MBq theo yêu cầu).

925 MBq 370 MBq, 740 MBq, 1110 MBq,

1480 MBq, và 1850 MBq.


TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1- Firnau G, Nahmias C, Garnett ES., “The preparation of [18F]5-fluoro-DOPA with reactor produced fluorine-18”, Int J Appl Radiat Isot 24:182–184, 1973.

2- Grierson JR, Shields AF., “Radiosynthesis of 3’-Deoxy-3’-[18F]fluorothymidine: [18F]FLT for imaging of cellular proliferation in vivo”, Nucl Med Biol 27:143–156, 2000.

3- Jerabeck PA, Patrick TB, Kilbourn MR, et al., “Synthesis and biodistribution of 18F labeled fluoronitroimidazoles: Potential in vivo markers of hypoxic tissue”, Int J Radiat Appl Instrum 37:599–605, 1986.

4- Kiesewetter DO, Kilbourn MR, Landvatter SW, et al., “Preparation of four fluorine-18 labeled estrogens and their selective uptakes in target tissues of immature rats”, J Nucl Med 25: 1212–1221, 1984.

5- Långström B, Lundqvist H. “The preparation of [11C] methyl iodide and its use in the synthesis of [methyl-11C]-Lmethionine”, Int J Appl Radiat Isot 27:357–363, 1976.

6- Oh SJ, Mosdzianowski C, Chi DY, et al., “Fully automated synthesis system of 3’-deoxy-3’-[18F]fluorothymidine”, Nucl Med Biol 31:803–809, 2004.

7- Patt M, Kuntzsch M, Machulla HJ., “Preparation of [18F] fluoromisonidazole by nucleophilic substitution on THP protected precursor: yield dependence on reaction parameters”, J Radioanal Nucl Chem 240:925–927, 1999.

8- Romer J, Fuchtner F, Steinbach J, et al., “Automated production of 16α-[18F]fluoroestradiol for breast cancer imaging”. Nucl Med Biol 26:473–479, 1999.

9- Tewson T.J., “Synthesis of 16-fluoroestradiol using fluoride ion as a source of fluorine”, J Nucl Med 24: P52, 1983.

10- IAEA-TECHNICAL REPORTS SERIES No. 468 “Cyclotron Produced Radionuclides: Physical Characteristics and Production Methods”. INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY, VIENNA, February 2009.

11- IAEA-TRS465 “Cyclotron Produced Radionuclides: Principles and Practice”. INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY, VIENNA, November 2008.

12- EUROPEAN PHARMACOPOEIA 6.0. “Radiopharmaceutical preparations”. Page 695-701. 2007.

13- The United States Pharmacopeia: USP 31- 2008. The United States Pharmacopeial convention. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852. 2008.

14- Cardiogen-82® Rubidium Rb 82 Generator - Manufactured for Bracco Diagnostics Inc. May 2000.

Health & Medicine

2016 dhqg ks. công đức cac dcpx va may phat đvpx pet 72016 new