高雄長庚兒童神經科

洪碧蓮醫師

Outline

歷史沿革

臨床表徵

致病機轉

治療方法

人體試驗

研究空間

歷史沿革

首先在1966 Dr Andrea Rett 描述出來, 1978日

本發表第一個案例報告,

1983 Hagberg 團隊發表了35個病例報告終於讓此

並獲得國際的注意

往後20年間學者們投注心力在研究基因的缺陷

臨床表徵

為X 性聯遺傳疾病, 病患多為女性, 少有活產男性

四個標竿臨床表徵

刻板手部動作:不斷搓手、扭手、洗手、彈手

喪失語言功能

智力障礙

癲癇

又分典型與非典型雷特氏症候群, 其臨床表徵稍異

典型雷特氏症候群-診斷要件臨床表現 年紀 註記

正常新生兒期 零到六個月 正常期可維持大於六個月

頭圍生長遲緩期 三個月到四歲 出生頭圍正常, 此時期頭圍生長逐漸遲緩

手部功能缺失 九個月至兩歲半 社交障礙、語言發展遲緩、智力障礙

手部刻板動作 一到三歲 洗手、扭手、彈手、拍手

步態異常 二到四歲 軀幹無法維持平衡

其他常見的臨床症狀

癲癇

自主神經失調:手腳潮紅

不規則的呼吸型態:過度換氣、憋氣、呼吸暫停

注意力不集中

肌張力低

磨牙

睡眠障礙

吞嚥困難

腸胃道問題:便秘、胃食道逆流

睡眠中發出笑聲

吞嚥困難

“眼”有所指

脊柱側彎

雷特氏症候群清醒期腦波變化

呼吸暫停

雷特氏症候群睡眠期腦波變化

腦中區延伸到顳葉腦區的多向性放電波

不常見的臨床症狀

心律不整

尖叫

“脯風” (bloating)

本體感覺異常

對痛不敏感

臨床進展

早發期 退化期 穩定期運動功能喪失期

3-6 個月 1-4歲 可長可短

發展遲緩頭圍生長遲滯自閉傾向

失去語言功能失去手部功能性技能出現手部刻板動作智能退化呼吸異常

恢復溝通技巧保留行走能力

喪失行走能力嚴重失能

非典型雷特氏症候群 分為五個變異型

Formet frust 變異型

早發癲癇變異型

幼兒晚期退化型

語言保留變異型

先天性雷特氏症

Formet frust 變異型

最常見, 約占非典型雷特氏症的80%

十歲後才出現雷特氏症候群的症狀

早發癲癇變異型

出生一週至五個月開始抽搐

與CDKL5、Nextrin G1基因產生變異有關

幼兒晚期退化型

頭圍生長正常

退化速度緩慢, 幼兒晚期才喪失語言與運動功能

語言保留變異型

語言功能保留

患兒頭圍正常, 身軀肥胖

先天性雷特氏症

沒有典型雷特氏症候群3-6個月那段正常發展期

和FOXG1變異有關

非典型雷特氏症候群

致病基因

MECP2 gene mutation (90%), Xq28

CDKL5 gene

Netrin G1 gene

FOXG1

X 染色體隨機去活化

病人症狀各異

MECP2 基因所製造的產物

(MeCP2 E1)

(MeCP2 E2)

(High mortality)

MECP2基因調控BDNF

(腦源滋養因子)

BDNF基因(腦源滋養因子基因)

BDNF

BDNFREST

BDNF是MECP2的標的基因

BDNF的重要性

神經元成熟

神經元分化

神經元樹突生長與分枝

突觸塑型

雷特氏症患者因MECP2基因缺陷導致受其調控的BDNF基

因表現量失調

大腦運動區與運動前區的BDNF表現量過少

雷特氏症候群治療的三大方向

1. 恢復BDNF的訊息傳遞路徑

2. 食療及正回饋(function

communicating training)治療

3. 恢復MeCP2基因的功能

一、恢復BDNF的訊息傳遞路徑--試驗中的新藥

人體試驗

IGF-1, Mecasermin (Increlex) (ClinicalTrials.gov identifier:NCT01253317),美卡舍明

動物實驗

BDNF (腦源滋養因子)

BDNF mimics

AMPAkine

Small molecule TrkB agonists

LM22A-4

7.8-DHF

Reading through compounds

Front. Neuroanat., 10 2014

AMPKine

Mecarsermin

雷特氏症候群治療的明日之星

Full Length IGF-1(美卡舍明) 可通過血腦屏障

IGF和IGF-1接受器結合後所啟動的訊息傳遞途徑和BDNF相同

每日腹腔施打IGF-1可改善實驗鼠的運動功能、呼吸型態、心臟功能，同時可以增加腦重

IGF-1同時可以增加大腦皮質神經元的樹突密度和突觸個數, 藉以增加神經元的可塑性

美國波士頓兒童醫院於2014年3月完成第一期open label人體試驗, 證實IGF-1皮下注射於雷特氏症病人安全無虞, 無重大副作用, 並可改善病人的行為異常(如焦慮)和異常呼吸型態(如呼吸暫停)

二、食療

人體研究

葉酸 (Folic acid, Hagebeuk et al, 2011), 無效

肉鹼 (L-Carnitine, Ellaway et al, 2001), 有效改善病人睡眠

動物實驗

膽鹼(choline, Ricceri et al, 2011), 可以改善MeCp2-380老鼠的行為與神經異常

酯化肉鹼 (Acyl-L-Carnitine, schaevitz et al, 2012), 幼鼠從出生始每日腹腔施打100mg/Kg酯化肉鹼可有效改善雷特氏症鼠的運動功能及認知功能

三、MeCP2基因功能的恢復

Topotecan可以阻止安裘曼氏症的錯誤基因的表現

MeCP2基因調控安裘曼氏症基因

Huang et al,2012

高雄長庚醫院的目標

提升社會大眾與醫療從業人員對雷特氏症候

群的認識, 藉以提高診斷率

建立雷特氏症候群的研究，並希冀與國際研

究接軌

整合各專科醫療成立雷特氏症候群的聯合門

診, 以提供病友的全人照顧

雷特氏症候群聯合門診看診時間

每月一次, 定為每月最後一週的週三下午1:30

預估看診人數

每診限8人, 僅限四位看診醫師約診, 每位病人約二到

三個月回診一次

看診場地

兒童醫療大樓一樓兒童外科門診, 由四個組成專科看診

組成人員

兒童神經科洪碧蓮醫師, 復建科辛宜容醫師, 兒童心智科王亮人醫師, 骨科蕭家傑醫師

各專科醫療協助

兒童神經科

負責神經系統評估及癲癇控制

復健科

職能、物理、語言功能之復健

兒童心智科

發展評估、社交能力重建及心智衡鑑

骨科

骨骼相關病變之處理

雷特氏症候群聯合門診組成專科

雷特氏症候群聯合門診特色

醫師薪資來源

完全遵照健保制度

本診的獨特性

為台灣中部以降唯一的雷特氏症候群聯合門診, 不僅

嘉惠病友, 也為罕見疾病的整合醫療作出最好的示範

愛心募款帳號 : 0291290-0944048 郵局代碼 : 700

官網 http://rett.org.tw