Acido clavulanicoAcido clavulanicodalle origini ad oggidalle origini ad oggi

Dr. Dino SgarabottoMalattie Infettive e Tropicali

Azienda Ospedaliera di Padova

Fleming e la penicillinaFleming e la penicillina

La scoperta della penicillinaLa scoperta della penicillina• Nel 1929 a Londra Alexander Fleming scopre le proprietà della

penicillina prodotta dal Penicillum notatum• Ma è a Howard Florey e Ernest Boris Chain a Oxford che dal 1939 al

1940 si deve la purificazione della penicillina utilizzata per la prima volta nell’uomo nel 1941.

• Florey a Chain migrarono negli USA per trovare un’azienda farmaceutica (Lilly) disposta col sostegno del governo e dell’esercito disposta a ricercare la maniera di produrla su vasta scala

• Nel 1942 Fleming guarisce utilizzando la penicillina un suo amico affetto da meningite . Dopo venne convocata una conferenza aperta alle industrie farmaceutiche Glaxo, Wellcome, Boots e Baker per produrre penicillina in fretta ed in abbondanza.

• Nel 1943 la regina lo nomina Sir Alexander Fleming e nell’ottobre 1945 riceve il premio Nobel insieme a Florey e Chain

Mortalità per malattie infettive e Mortalità per malattie infettive e parassitarie nel mondo industrializzatoparassitarie nel mondo industrializzato

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 20100

20

40

60

80

100

120

140

160

?cefpiroma

ceftriaxoneaciclovir

imipenemaztreonam

cefalotina

eritromicina

ampicillina

streptomicina

benzilpenicillina

clorochinasulfanilamide

Malattie infettive e parassitarie del mondo industrializzato

mor

talit

à/10

0.00

0 ab

itanti

anno

 

Le 10 più importanti cause di morte negli Stati Le 10 più importanti cause di morte negli Stati Uniti nel 1900 e 1997Uniti nel 1900 e 1997

Streptomyces clavuligerusStreptomyces clavuligerus

• Nel 1971 Higgens CE e Kastner RE lo isolarono da un campione di un terreno del Sud America

• Lo chiamarono così per la forma delle ife sporigene a forma clava

• Descrissero oltre 20 metaboliti prodotti da questo Streptomyces fra cui Cefamicina, Penicillina ed Acido Clavulanico

Acido clavulanicoAcido clavulanico• Nel 1974-6 Reading Charles e Cole Mark della

Beecham Pharmaceuticals studiarono la caratteristica dell’acido clavulanico come una beta-lattamina in grado inibire le beta-lattamasi batteriche

• Descrissero il processo chimico di isolamento dell’acido clavulanico dal sovranatante delle colture di Stretomyces clavuligerus. Ottennero il brevetto (US Patent): 1981 1985

Dal 1848 al 1989Dal 1848 al 1989

• Negli anni 60 avevano sviluppato meticillina, ampicillina e cloxacillina

• Nel 1972 l’amoxicillina• Nel 1973 il dentifriscio Aquafresh• Nel 1981 l’Augmentin (amoxicillina/acido

clavulanico): GENERICO da Dicembre 2002• Nel 1982 il dopobarba Acqua Velva

Dal 2000Dal 2000

Dal 1989 al 2000Dal 1989 al 2000

Oggi Sandoz Industrial Products è uno dei maggiori produttori al mondo di antibiotici e altri principi attivi (dalla semplice molecola agli intermedi, dal principio attivo farmaceutico al prodotto in forma finita). Le attività produttive di Sandoz Industrial Products sono concentrate nell’insediamento di Rovereto, in provincia di Trento.Lo stabilimento produce clavulanato di potassio (principio attivo utilizzato in combinazione con amoxicillina per potenziarne l’azione).

Acido clavulanicoAcido clavulanicoAnello beta lattamico

Formula di struttura della Penicillina GFormula di struttura della Penicillina G

Anello beta lattamicoPunto di idrolisi dalle beta-lattamasi(resistenza batterica)

Gli antibiotici beta-lattamici inibiscono la sintesi del peptidoglicano, e bloccano la sintesi della parete batterica.

Sono antibiotici battericidi. Hanno pochi effetti sui batteri a riposo, sono letali per i batteri in fase di moltiplicazione, poichè le pareti batteriche non ben sintetizzate non permettono la vita dei batteri in condizioni ipotoniche.

CH

C

SC

CHN

CH

O

NHC

O

RCH3

CH3COOH

N

S

O R2

COO-

NHCR1

O

ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICIANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI

Anello tiazolidinicoAnello tiazolidinicoAnello beta-lattamicoAnello beta-lattamicoSede d’azione della Sede d’azione della penicillinasipenicillinasiSede d’azione Sede d’azione dell’amidasidell’amidasi

B AB1

2

2

1

A

CEFALOSPORINECEFALOSPORINE

PENICILLINEPENICILLINE

Attività antibattericaAttività antibatterica

Variazioni farmacocineticheVariazioni farmacocinetiche

1

7

Antibiotici betalattamici e Antibiotici betalattamici e betalattamasi batterichebetalattamasi batteriche

• Gli antibiotici betalattamici fra cui spiccano la penicillina e le cefalosporine hanno una struttura chimica comune che ricorda quella di un anello a 4 atomi

• Le betalattamasi batteriche sono in grado di rompere questa struttura ad anello rendendo l’antibiotico inattivo e incapace di distruggere i batteri

Le betalattamasi batteriche e gli Le betalattamasi batteriche e gli inibitori inibitori suicidisuicidi delle betalattamasi delle betalattamasi• Le beta-lattamasi sono enzimi prodotti da alcuni

batteri che idrolizzando l’anello beta-lattamico dell’antibiotico inattivandone le proprietà antibatteriche

• Gli inibitori suicidi delle betalattamasi sono delle molecole sprovviste di attività antibiotica che si legano alle betalattamasi batteriche inattivandole

• L’acido clavulanico è il capostipite degli inibitori suicidi delle betalattamasi

N

S

O COOH

CH3

CH3

O O

N

S

O

CH3

O O

COONa

CH2 N NN

TAZOBACTAM(triazosulbactam)

SULBACTAM(solfone dell’acido penicillanico)

N

O

O

CH

CH2OH

COOH

ACIDO CLAVULANICO

Inibitori delle betalattamasiInibitori delle betalattamasi

• L’acido clavulanico si lega in maniera definitiva alle betalattamasi batteriche annullando il sistema di difesa dei microrganismi ma senza alterarne la patogenicità e la capacità di replicazione

• Ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina NON SONO attivi in presenza di betalattamasi batteriche

• Gli inibitori delle betalattamasi come l’acido clavulanico reintegrano l’efficacia di questi antibiotici quando usate in associazione

Inibitori “suicidi”delle betalattamasiInibitori “suicidi”delle betalattamasi

L’associazione amoxicillina e acido clavu-lanico (Augmentin) consiste nell’unione di una penicillina con un inibitore delle be-talattamasi. L’acido clavulanico L’acido clavulanico da solo non ha un’attività antibatterica significativa ma, inattivando le betalattamasi, non per-mette la degradazione degli antibiotici che normalmente sono un substrato di questo enzima. L’associazione dovrebbe essere riservata al trattamento di infezioni probabilmente o certamente causate da ceppi resistenti all’amoxicillina produttori di betalattamasi.

Associazione Associazione amoxicillina e acido clavulanicoamoxicillina e acido clavulanico

Unasyn® (ampicillina/sulbactam) evAugmentin® (amoxicillina/acido clavulanico

orale (compresse e sciroppo) e evTazocin® (piperacillina/tazobactam) evTimentin® (ticarcillina/acido clavulanico) ev

*βL/iβL = β-lattamico/inibitore delle β-lattamasi

Combinazioni Combinazioni ββL/iL/iββL* L*

Combinazioni Combinazioni ββL/iL/iββLL• Tutte efficaci contro gli Enterococci sensibili all’ampicillina• Tutti hanno un’eccellente attività contro gli anaerobi:– Bacteroides fragilis, Prevotella spp.

• Unasyn® and Augmentin® non sono attive contro lo Pseudomonas

• L’aggiunta di iβL aggiunge attività contro:– Bacteroides (anaerobi), batteri Gram negativi

produttori di β-lattamasi (Escherichia coli, Klebsiella, Serratia) e cocchi Gram positivi (Enterococci, MSSA)

AugmentinAugmentin®® (amoxicillina/acido clavulanico)(amoxicillina/acido clavulanico)

• Copertura contro i cocchi Gram + simile ad Unasyn®

• Talvolta più attivo dell’ Unasyn® contro patogeni Gram – conme Escherichia coli and Klebsiella spp.

• Unico con l’opzione della via orale per cui si può passare da ev in ospedale alla via orale ambulatoriale

• Tolleranza gastrointestinale scarsa• Indicazioni: diverticolite, cellulite

UnasynUnasyn®® (ampicillina/sulbactam)(ampicillina/sulbactam)

• Buono per Gram +– MSSA/Strep spp./Enterococcus spp.

• Indicazioni: ulcere del piede diabetico, cellulite, polmonite di comunità, diverticolite di media intensità

• Copertura variable contro i batteri Gram - – Resistenza diffusa per l’Escherichia coli– Potenzialmente attivo contro Acinetobacter (se

l’isolato è sensibile)

• Copertura più ampia rispetto all’Unasyn®

• Simile al Timentin® può essere leggermente più attivo contro alcuni ceppi batterici (E. coli)

• Buona attività contro Pseudomonas– L’aggiunta del tazobactam alla piperacillina NON aggiunge

ulteriore attività contro lo Pseudomonas– Per infezioni confermate da Pseudomonas, aumentare la

dose a 4.5g EV ogni 6h (funzione renale permettendo) per massimizzare per proprietà farmacodinamiche contro lo Pseudomonas

TazocinTazocin®® (piperacillina/tazobactam)(piperacillina/tazobactam)

• Usi clinici: gravi infezioni intra-addominali, infezioni nosocomiali, come polmoniti e polmoniti da ventilatore

• Dovrebbe essere riservato per pazienti con fattori di rischio per germi resistenti o nosocomiali:– Lungodegenti non autosufficienti di case di

riposo, pregressa uso di altri antibiotici, pazienti immunocompromessi

TazocinTazocin® ®

(piperacillin/tazobactam)(piperacillin/tazobactam)

TimentinTimentin®® (ticarcillina/acido clavulanico)(ticarcillina/acido clavulanico)

• Come nella precedente diapositiva, con spettro d’azione molto simile al Tazocin

• Può essere usato come antibiotico alternativo nelle infezioni da Stenoptrophomonas maltophilia

• Nei test microbiologici ed in particolare per l’E-Test associato cefotaxime ceftazidime per la conferma della resistenza tipo ESBL• come associazione amoxicillina/acido

clavulanico Synulox, • Clavaseptin, Kesium, • Clavobay 50, 250, 500 mg

Altri impieghi Altri impieghi dell’acido clavulanico dell’acido clavulanico

Nuove indicazioni per l’acido Nuove indicazioni per l’acido clavulanico in monoterapia?clavulanico in monoterapia?

• Col nome di Zoraxel alla dose di 5-10-15 mg compresse della Rexahn Pharmaceuticals cioè Acido clavulanico a basso dosaggio: completati gli studi di fase 2 per la depressione e la disfunzione erettile

• Forse è per questo che si sta così bene dopo una cura con Augmentin? Ed è l’antibiotico più frequentemente prescritto dal medico di famiglia???

Grazie per l’attenzione